Лекция 5 Лекарственные средства из группы производных имидазолина и шестичленных гетероциклов (никотиновой и изоникотиновой кислот) Доц. Яворская Л.П. - презентация

1 Лекция 5 Лекарственные средства из группы производных имидазолина и шестичленных гетероциклов (никотиновой и изоникотиновой кислот) Доц. Яворская Л.П. Доц. Яворская Л.П.

2 ПЛАН 1. Лекарственные средства из группы производных имидазолина (нафазолина нитрат ( 1. Лекарственные средства из группы производных имидазолина (нафазолина нитрат (нафтизин санорин), ксилометазолин (галазолин), клонидина гидрохлорид (клофелин). 2. Лекарственные средства из группы шестичленных гетероциклов - производные никотиновой кислоты (диэтиламид никотиновой кислоты, кордиамин, никотин).) 3. Лекарственные средства из группы производных изоникотиновой кислоты как противотуберкулезные средства (изониазид, фтивазид, флуренизид).

3 Частично гидрированный имидазол в положениях 4,5 (4,5-дигидроимидазол) называют имидазолин. Он может существовать в нескольких таутомерных формах: Имидазолин –это структурный элемент молекул таких препаратов, как: нафтизин (санорин), ксилометазолин (галазолин), клонидина гидрохлорид (клофелин).

4 Нафазолина нитрат* Naphazolini nitras Нафтизин ГФ СРСР Х Naphthyzinum Санорин Химическое название: 2-( -нафтилметил)- имидазолина нитрат

5 Получение Получают нафтизин с этилендиамина по схеме:

6 Свойства Описание. Белый или белый с желтоватым оттенком кристаллический порошок, без запаха. Температура плавления 167–170 С. Растворимость. Трудно растворим в воде, растворим в 95 % спирте, очень мало растворим в СНСІ3, практ. нерастворим в эфире. Идентификация 1. ГФ Х. Взаимодействие с раствором NaOH и идентификация основания нафтизина Водный р-р препарата помещают в делительную воронку, прибавляют р-р NaOH и извлекают эфиром основание нафтизина, сушат; t°пл. остатка 118–120,5 С. Нафтизин·HNO 3 + NaOH Нафтизин-основание + NaNO 3 + H 2 O

7 2. ГФ Х. Препарат дает характерную реакцию (а) на нитраты а) ГФУ. Реакция на нитраты. Определенное количество субстанции прибавляют к смеси 0,1 мл нитробензола Р, 0,2 мл H 2 SO 4 и через 5 мин охлаждают в ледяной воде. Продолжая охлаждение, медленно при перемешивании прибавляют 5 мл воды Р, 5 мл р-ра конц. NаОН, 5 мл ацетона Р, взбалтывают и отстаивают; верхний слой приобретает темно-фиолетовое окрашивание. б) ГФ Х. Реакция на нитрат-ион с р-ром дифениламина в конц. H 2 SO 4. К нескольким каплям препарата прибавляют несколько капель р-ра дифениламина в конц. H 2 SO 4 ; появляется синее окрашивание.

8 дифениламин дифенилбензидин сульфоимониевая соль дифенилбензидина (синее окрашивание)

9 Испытания на чистоту 1. Прозрачность и цветность раствора. 1 % р-р должен быть прозрачным и бесцветным. 2. Кислотность или щелочность. 0,2 г препарата раствор. в 20 мл свежие прокипяченной и охлажденной воды, прибавляют 2 капли р-ра метилового красного. Окрашивание р-ра должно измениться от прибавления не более 0,1 мл 0,05 М р-ра NaOH или 0,05 М р-ра HCl. 3. Общие примеси хлоридов, сульфатов, тяжелых металлов – в пределах эталонов. 4. Сульфатная зола. Не более 0,1 %. Определение проводят с 0,5 г субстанции. 5. Потеря в массе при высушивании. Около 0,5 г (точна навеска) препарата сушат при 100–105 С до постоянной массы. Потеря в массе не должна превышать 0,5 %.

10 Количественное определение 1. ГФ Х. Ацидиметрия, неводное титрование Точную навеску препарата растворяют в 50 мл безводной СН 3 СООН и титруют 0,1 М р-ром перхлоратной кислоты HClО 4 с выдержкой в конце титрования 30 с в присутствии индикатора кристаллического фиолетового (титруют от фиолетового до синего окрашивания).

11 Параллельно проводят контрольный опыт. Em = М. м. Хранение. Список сильнодействующих веществ. В плотно закупок. контейнере, в банках оранжевого стекла, в защищенен. от света месте.

12 Применение. Симпатомиметическое (сосудосуживающее) средство Проявляет α-адреномиметическое действие: суживает периферические кровеносные сосуды, повышает артериальное давление, расширяет зрачок. При нанесении на слизистые оболочки проявляет противовоспалительное (противоотечное) действие. При ринитах облегчает носовое дыхание, уменьшая прилив крови к венозным синусам. Примен. в виде капель в нос или в глаза при острых ринитах, ларингитах, воспалении гайморовых пазух, алергичных конъюнктивитах и кровотечениях с носа. При ринитах закапывают по 1–2 каплі 0,05–0,1 % р-ра в каждую половину носа 2–3 раза в день. При носовых кровотечениях пример. тампоны, смоченные 0,05 % р-ром, а при конъюнктивитах

13 вводят по 1–2 капле 0,05 % р-ра в конъюнктивальный мешок. Через каждые 5–7 дней примерения делают перерыв на несколько дней. При пример. препарата может чувствоваться слабое жжение в носу и горле.Как и другие сосудосуживающие препараты, нафтизин не рекомендуют примерять при хронических ринитах. Форма выпуска: 0,05 % и 0,1 % р-р по 10 мл. За рубежом выпускают препарат Санорин – эмульсия белого цвета, содержит 0,1 % нафазолина. Она проявляет более длит. сосудосуживающий эффект (около 2 час), чем водный р-р. Выпускается во флаконах по 10 мл. Хранение. При температуре от +10 С до +25 С в темном месте (беречь от замораживания).

14 Ксилометазолин* Xylometazoline* Галазолин Halazolin Химическое название: 2-(4-трет-бутил-2-6- диметилбензол)-имидазолина гидрохлорид. По структуре и действию близок к нафтизину.

15 Хранение. Список сильнодействующих веществ. В плотно закупок. контейнере, в защищенен. от света месте. Применение. Адреномиметическое средство Применяют галазолин при ринитах, ларингитах, синуситах, гайморитах и др. аллергических заболеваниях носа и горла. Закапывают по 1–3 капли 0,1 % р-ра в каждую половину носа 1–3 раза в день Взрослым можно вводить при помощи распылителя (ингалятора). При примерении препарата может чувствоваться слабое жжение в носу и горле. Не примеряют при хроническом насморке. Форма выпуска: 0,1 % раствор (для взрослых) и 0,05 % раствор (для детей) во флаконах по 10 мл.

16 Клонидина гидрохлорид ГФУ Клонидина гидрохлорид ГФУ Clonidini hydrochloridum Clonidini hydrochloridum Клофелин (N) Клофелин (N) Clophelinum Clophelinum Катапресан Катапресан Химическое название: 2-[(2,6-дихлорфенил)амино]-2- имидазолина гидрохлорид. Химическое название: 2-[(2,6-дихлорфенил)амино]-2- имидазолина гидрохлорид.

17 Свойства Описание. Крист. порошок белого или почти белого цвета. Растворимость. ГФУ и др. л-ра. Растворим в воде Р и 96 % спирте Р, практически нерастворим в СНСІ 3 Р и эфире Р. рН водного раствора 4,0–5,0. Идентификация Первая идентификация: В, D. Вторая идентификация: А, С, D. А. УФ-спектроскопия УФ-спектр поглощения раствора субстанции в 0,01 М р-ре HCl должен содержать два максимума при 272 нм и 279 нм и плечо при длине волны около 265 нм. Удельный показатель поглощения в максимумах должен быть около 18 и около 16 соответственно.

18 В. ИК-спектроскопия. ИК-спектр поглощения субстанции должен соответствовать спектру ФСЗ клонидина гидрохлорида. С. Тонкослойная хроматография с использованием тонкого слоя силикагеля Испытуемый р-р – р-р субстанции в СН 3 ОН, раствор сравнения – р-р ФСЗ клонидина гидрохлорида в СН 3 ОН, соответствующая система растворителей. Пластинку сушат на воздухе и обрабатывают р-ром K[BiІ 4 ], а затем сразу – р-ром NaNO 2. На хроматограмме испыт. р-ра должно проявиться основное пятно на уровне основного пятна на хроматограмме р-ра сравнения, которое соответствует ему по размеру и окрашиванию.

19 D. Реакция (а) на хлориды Реакция с р-ром AgNO 3 в присутствии разб. HNO 3 ; образ. белый творожистый осадок, который нерастворим в HNO3, но легко растворим в разб. растворе аммиака*: AgNO 3 + Клонидин HCl = AgCl + Клонидин HNO 3 *Для солей органических оснований испытание растворимости образующегося осадка AgCl проводят после отфильтровывания и промывания осадка водой. AgCl + 2NH 4 OH = [Ag(NH 3 ) 2 ]Cl + 2H 2 O При добавлении HNO 3 снова выпадает белый осадок AgCl: [Ag(NH 3 ) 2 ]Cl + 2HNO 3 AgCl + 2NH 4 NO 3

20 Испытания на чистоту 1. Прозрачность раствора. Раствор S (р-р субстанции в воде, свободной от СО 2, Р) должен быть прозрачным. 2. Цветность раствора. Окрашивание р-ра S не должно быть более интенсивным, чем определенный эталон. 3. рН. От 4,0 до 5,0. Измеряют рН раствора S. 4. Супутствующие примеси полупродуктов синтеза определяют методом тонкослойной хроматографии, используя тонкий слой силикагеля G Р. На хроматограмме испыт. р-ра любое пятно, кроме основного, не должно быть более интенсивным, чем пятно на хроматограмме р-ра сравнения. 5. Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5 %. 1,00 г субстанции сушат при темп. от 100 C до 105 C.

21 6. Сульфатная зола. Не более 0,1 %. Определение проводят с 1,0 г субстанции. 7. N. Остаточные количества органических растворителей. Количественное определение ГФУ. Алкалиметрия спиртового р-ра (по связанной HCl) Навеску субстанции растворяют в 96 % спирте Р и титруют 0,1 М спиртовым р-ром NaOH потенциометрический. Клонидин HCl + NaOH Клонидин + NaCl + Н 2 О (экстрагируют спиртом) E m = M. м.

22 2. Аргентометрия (по связанной HCl) а) Метод Мора. Прямое титрование исследуемого р-ра препарата стенд. р-ром AgNO 3 в нейтральной среде в присутствии индикатора калий хромата K 2 CrО 4. Клонидин HCl + AgNO 3 = Клонидин HNO 3 + AgCl Избыточная капля титранта AgNO 3 взаимодействует с индикатором K 2 CrО 4 с образованием осадка оранжево-красного цвета Ag 2 CrО 4 : 2AgNO 3 + K 2 CrО 4 = Ag 2 CrО 4 + 2KNO 3 Е m = М. м.

23 б) Метод Фольгарда, обратное титрование. Сущность методики состоит в том, что к исследуемому р-ру прибавляют двухкратный избыток стенд. р-ра AgNO 3. Его избыток оттитровывают р-ром NH 4 SCN в присутствии индикатора (NH 4 )Fe(SO 4 ) 2 до красно-розового окрашивания. Клонидин HCl + AgNO 3 Клонидин HNO 3 + AgCl AgNO 3 + NH 4 SCN = AgSCN + NH 4 NO 3 3NH 4 SCN + (NH 4 )Fe(SO 4 ) 2 = Fe(SCN) 3 + 2(NH 4 ) 2 SO 4 Е m = М. м.

24 3. Ацидиметрия, неводное титрование Навеску субстанции растворяют в среде ацетангидрида (СН 3 СО) 2 О и формиатной кислоты НСООН (или ледяной СН 3 СООН) и титруют стенд. р-ром перхлоратной кислоты HClО 4 в присутствии меркурий(ІІ) ацетата Hg(CH 3 COO) 2 (для связывания хлорид-ионов в малодиссоциирующую соль) и индикатора – кристаллического фиолетового (изменение окрашивания с фиолетового до желто-зеленого). При титровании клонидина гидрохлорида, являющегося солью органического основания, происходят такие химические реакции. СН 3 СООН + HClO 4 СН 3 СООН 2 + ClO 4 –

25

26 В общем процесс титрования можноо представить таким суммарным уравнением: E m = М. м

27 Хранение. Порошок клонидина гидрохлорида – список наркотических и ядовитых веществ, лекарственные формы – список сильнодействующих веществ. В плотно закупок. контейнере, в защищенененном от света месте. Применение. Гипотензивное средство Клонидина гидрохлорид влияет на нейрогенную регуляцию сосудистого тонуса. Имеет выраженный седативный и анальгезирующий эффект. Примен. при различных формах гипертонической болезни по 0,075 мг 2–4 раза в день. При гипертонических кризисах и высоком давлении, когда таблетки не дают эффекта, вводят в/м, подкожно или в/в по 0,5–1 мл 0,01 % р-ра (вводят медленно в течение 3–5 мин). Парентеральное введение препарата должно проводиться только в стационарах!

28 Формы выпуска: таблетки по 0,075 мг и 0,15 мг, р-р для иньекций 0,01 % по 1 мл; 0,125 %, 0,25 % и 0,5 % р-ры как глазные капли для лечения глаукомы под названием Изоглаукон (снижает внутриглазное давление). Важная особенность клофелина – способность уменьшать проявления опиумной и алкогольной абстиненции (уменьш. чувство страха, постепенно проходят сердечно-сосудистые и др. нарушения, так как блокируются 2 –адренорецепторы. Препарат эффективный в очень малых дозах, которые подбирают индивидуально. Лечение препаратом необходимо прекращать, постепенно уменьшая дозу (иначе может наступить гипертонический кризис – симптом ликвидации.

29 Во время лечения клофелином запрещается употребление спиртных напитков. Не рекомендуется принимать вместе с антидепрессантами (уменьшение гипотензивного действия) и с большими дозами нейролептиков (усиление седативного эффекта). Внимание! Отпускать все лекарственные формы клофелина только по рецепту врача и примерять строго по медицинскому назначению.

30 Лекарственные средства из группы шестичленных гетероциклов К шестичленным гетероциклам с одним гетероатомом Нитрогена принадлежит пиридин: Полностью гидрированый пиридин называют пиперидин :

31 Строение и химические свойства пиридина В молекуле пиридина атом Нитрогена находится в состоянии sp 2 -гибридизации и надает в ароматический секстет один р-электрон. Неподеленная пара электронів на sp 2 -гибридной орбитали обуславливает свойства пиридина как основания. Атом N с таким электронным строением называют пиридиновым. В результате большей электроотрицательности сравнительно с атомом Карбона пиридиновый атом N понижает электронную плотность на атомах Карбона ароматического ядра. Поэтому пиридин и др. гетероциклические соединения с пиридиновым атомом N являются электроно-дефицитными. Они значительно труднее, нежели бензол, вступают в реакции электрофильного замещения, причем электрофил занимает -положение относительно атома Нитрогена. Он окисляется труднее, но легче гидрируется.

32 Низкая реакционная способность пиридина обусловлена и тим, что в сильно кислых средах, в которых происходит электофильное замещение, пиридин существует в протонной форме в виде катиона пиридиния, что существенно утрудняет электрофильную атаку.

33 Пиридин – это бесцветная жидкость (температура кипения 115 °С ), ядовитая, с характерным запахом, смешивается с водой и органическими растворителями. В небольших количествах пиридин и его гомологи содержатся в каменоугольной смоле. Имеет сильное бактерицидное действие, однако из- за токсичности в медицине не примеряется. Водные растворы пиридина окрашивают лакмус в синий цвет (основные свойства); при действии кислот образуются кристалические соли пиридиния: основание пиридина пиридин соль пиридиния

34 Гомологи пиридина легко окисляются с образованием соответствующих производных пиридинкарбоновых кислот; при этом пиридиновый цикл не разрушается. Например, окисление 3-метилпиридина (β-пиколина) и 4- метилпиридина (γ-пиколина) до соответствующих кислот – никотиновой (пиридин-3-карбоновой или β- пиридинкарбоновой) и изоникотиновой (пиридин-4- карбоновой или -пиридинкарбоновой) – можноо представить такими схемами:

35 Лекарственные средства –производные никотиновой кислоти Никотиновая к-та (пиридин-3-карбоновая к-та, витамин РР) была получена еще в 1867 г., однако ее специфическое витаминное действие было установлено лишь в 1937 г. Это былый крист. порошок, трудно растворим в холодной воде, растворим в горячей воде. Проявляет амфотерные свойства, из-за на наличия атома N в пиридиновом цикле (основные св-ва) и подвижного атома Н в группе –СООН (кислотные св-ва), поэтому растворяется в р-рах к-т и щелочей. Содержится в овощах, фруктах, гречихе, печени, молоке, рыбе, дрожжах как продукт превращения никотинамида. Формы выпуска: порошок, таблетки, р-р для иньекций. Детально будем изучать в группе витаминов.

36 В медицинской практике примеряют не только к-ту никотиновую, но и ряд ее производных: никотинамид, диэтиламид никотиновой кислоты, кордиамин (25 % раствор диэтиламида никотиновой кислоты), никотин, коамид, феррамид и др. Общая формула препаратов производных никотиновой кислоты У этих препаратов преобладают основные свойства, поскольку Гидроген в карбоксильной группе замещен нитрогеносодержащими радикалами.

37 Никотинамид (Nicotinamidum) – амид пиридин-3- карбоновой кислоты Это белый кристаллический порошок, легко растворим в воде, спирте, растворах кислот и щелочей. Лекарственные формы: таблетки, раствор для иньекций. Витамин РР.

38 Диэтиламид никотиновой кислоты ГФ Х Diaethylamidum acidi nicotinici Химическое название: диэтиламид пиридин-3- карбоновой кислоты, диэтиламид никотиновой кислоты или диэтилникотинамид. Nicethamidum*

39 Получение Конденсация никотиновой кислоты (или ее хлорангидрида) с диэтиламином в присутствии водоотнимающих средств (обычно используют фосфор(V) оксохлорид POCl 3 ): Никотиновую кислоту получают с -пиколиновой фракции каменноугольной смолы (окисление -пиколина (3-метилпиридина):

40 или окисления алкалоидов – никотина (побочный продукт производства табака) или анабазина (содержится в анабазисе – дикорастущем растении Средней Азии) с помощью калий перманганата KMnO 4, нитратной к-ты HNO 3, хлорной извести CaOCl 2, хромовой смеси (смесь K 2 Cr 2 O 7 и H 2 SO 4 конц.) и др. Никотин Никотиновая кислота Анабазин

41 Свойства Описание. Бесцветная или слегка желтоватая маслянистая жидкость со слабым своеобразным запахом. Температура застывания 22–24 °С, температура кипения 130 °С, ρ 2 ° = 1,0699–1,0684 г/мл, n 20 = 1,524–1,526. Растворимость. Смешивается во всех соотношениях с водой, 95 % спиртом, эфиром и хлороформом. С водных растворов высаливается щелочами и карбонатами щелочных металлов. 25 % водный р-р диэтиламида никотиновой кислоты называется кордіамін (див. нижче). Идентификация 1. ГФ Х. Щелочной гидролиз препарата При кипячении 2–3 капель препарата с 3 мл р-ра NаOH выделяется диэтиламин (С 2 Н 5 ) 2 N, который выявляют по характерному запаху (запах аммиака NH 3 ).

42 2. ГФ Х. Реакция с раствором купрум сульфату в присутствии аммоний тиоцианата К 5 мл 10 % р-ра препарата прибавляюи 5 мл р-ра CuSO 4 ; появляется синее окрашивание; после добавления 3 мл р-ра NH 4 SCN образуется ярко-зеленый осадок. Синее окрашивание имеет комплекс препарата с купрум сульфатом (типа аммиаката купрума)

43 Ярко-зеленый осадок – это комплекс препарата с купрум тиоцианатом. 3. ГФ Х. Реакция с р-ром 2,4-динитрохлорбензола в этаноле (на пиридиновый цикл, реакция Цинке) 2–3 капли препарата и 0,05 г 2,4-динитрохлорбензола раствор. в 3 мл 95 % спирта и кипятят в течение 1 мин, р-р окрашивается в желтый цвет. После охлаждения и прибавления 1 капли р-ра NаOH появляется фиолетовое окрашивание, которое при дальнейшем добавлении нескольких капель р-ра щелочи постепенно переходит в буро-красное.

44 Это реакция идентификации производных пиридина, имеющих свободные С 2 и С 6 -положения относительно гетероатома Нитрогена. Сущность реакции состоит в том, что при действии 2,4-динитрохлорбензолв в щелочн. среде происходит раскрытие пиридинового цикла с образованием полиметинового производного глутаконового альдегида, которое в результате гидролиза превращается на производное глутаконового альдегида, существующего в двух таутомерных формах.

45 4. Реакция с бромроданом (роданбромидным реактивом) Бром тиоцианат (бромродан) SCNBr получают при взаимодействии брома Br 2 с аммоний тиоцианатом NH 4 SCN по схеме: Br 2 + NH 4 SCN SCNBr + NH 4 Br При взаимодействии производных никотиновой кислоты с роданбромидом образуется соль пиридиниевого основания, затем происходит раскрытие пиридинового цикла и конденсация образующегося глутаконового альдегида с ароматическим амином с образованием шиффовых оснований, окрашенных в желтый, оранжевый або красный цвет.

46

47 5. Реакция с общеалкалоидными осадительными реактивами (характерна для всех нитрогенсодержащих органических оснований) С растворами сулемы HgCl 2, реактивом Драгендорфа K[BiI 4 ], реактивом Бушарда або Вагнера KI 3, реактивом Майера K 2 [HgI 4 ], таннином, растворами фосфорно-молибденовой, силиций- вольфрамовой кислот и др. образуются нерастворимые в воде комплексные соединения. 6. Определение температуры застывания: t °заст. = 20–25 °С. 7. Определение плотности: ρ 2 ° = 1,0699–1, Определение показателя преломлення n 20 = 1,524–1,526.

48 Испытания на чистоту 1. Прозрачность и цветность раствора. Водный р-р препарата должен быть прозрачным; окрашивание р-ра не должно быть более интенсивным, чем окрашивание соответствующего эталона. 2. Щелочность или кислотность. К 2 мл того же р-ра прибавляют 3 мл воды и 3 капли р-ра фенолфталеина. Окрашивание р-ра должно измениться от добавления не более 0,1 мл 0,1 М р-ра HCl или NаOH. 3. Восстанавливающие вещества. К 5 мл того же р-ра прибавляют 0,05 мл 0,02 М р-оа KMnO 4. Окрашивание р-ра должно оставаться розовым не менее 2 минут. 4. Органические примеси. К 1 г препарату добавляют 6 мл воды и 3 мл разб. HCl, р-р нагревают на кипящем водяном нагревателе 1 час. После охлаждения добавляют 5 мл р-ра NаOH и сравнивают окрашивание с эталоном, состоящим из 3 мл 5 % р-ра FeCl 3 в 0,5 М р-ре HCl и 12 мл воды. Окрашивание испыт. р-ра не должно быть более интенсивным, чем окрашивание эталона. 5. Сульфатна зола из 0,5 г препарата не должна превышать 0,1 %.

49 Количественное определение 1. ГФ Х. Модифицированный метод Кьельдаля (после кислотного гидролиза) Около 0,3 г (точная навеска) препарата вносят в колбу с длинным горлом из термоустойчивого стекла, прибавляют 10 мл смеси одинаковых обьемов конц. H 2 SO 4 и воды и кипятят с обратным холодильником в течении 2 часов. Затем содержание колбы охлаждают, разводят водой и колбу присоединяют к прибору для отгонки диэтиламина HN(C 2 H 5 ) 2 (аммиака NH 3 ). Прибавляют 50 мл 20 % р-ра NаOH и собирают 200 мл отгона в приемник, куда заблаговременно наливают 15 мл р-ра борной кислоты Н 3 ВО 3, прибавляют 5 капель смешанного индикатора. Отгон титруют 0,1 М р-ром HCl. Параллельно проводят контрольный опыт.

50 Разница между обьемом титранта HCl в основном и контрольном опыте, умноженная на 0,0014, соответствует массе Нитрогена во взятой навеске. (C 2 H 5 ) 2 NH + H 3 BO 3 = [H 2 N(C 2 H 5 ) 2 ]BO 2 + H 2 O 2(C 2 H 5 ) 2 NH + 4H 3 BO 3 = [H 2 N(C 2 H 5 ) 2 ] 2 B 4 O 7 + 5H 2 O [H 2 N(C 2 H 5 ) 2 ]BO 2 + HCl + H 2 O = [H 2 N(C 2 H 5 ) 2 ]Cl + H 3 BO 3 [H 2 N(C 2 H 5 ) 2 ] 2 B 4 O 7 + 2HCl + 5H 2 O = 2[H 2 N(C 2 H 5 ) 2 ]Cl + 4H 3 BO 3 E m = М. м.

51 Хранение. Список сильнодействующих веществ. В плотно закупок. контейнере, в защищенен. от света месте. Применение. Стимулятор ЦНС, аналептик Примен. в виде кордиамина – 25 % р-ра диэтиламида никотиновой к-ты – при острых и хронических нарушениях кровообращения, при снижении сосудистого тонуса и ослаблении дыхання в инфекционных больных и в период выздоровления, при остром коллапсе и асфиксии, при шоковом состоянии во время хирургических вмешательств и др. Вводят подкожно, в/м или в/в по 1 мл 25 % р-ра 1–2 раза в день. При отравлении барбитуратами, морфином, СО или барбитуратами вводят 2–3 мл р-ра. Принимают внутрь перед едой по 15–40 капель 2–3 раза в день. Не примеряют при склонности к судорожным реакциям.

52 Кордиамин Cordiaminum Раствор диэтиламида никотиновой кислоты 25 % Состав: Диэтиламида никотиновой кислоты – 250 г Воды для иньекций – до 1 л Р-р разливают в ампулы нейтр. стекла по 1 і 2 мл и стерилизуют текущим паром при 100 ºС в течение 30 хв. Свойства. Бесцветная или слегка желтов. жидкость со своеобразным запахом. Смешив. с водой и спиртом во всех соотношениях. Идентификация (см. диэетиламид никотиновой кислоты). Испытания на чистоту 1. Кислотность. К 2 мл препарата прибавляют 2 мл воды и 3 капли р-ра фенолфталеина; р-р должен оставаться бесцветным. Розовое окрашивание должно появиться от добавления не более 0,1 мл 0,1 М р-ра NаOH.

53 2. Цветность. Окрашивание препарата не должно быть более интенсивным, чем окрашивание определенного эталона. Количественное определение 1. ГФ Х. Рефрактометрия На призму рефрактометра наносят несколько капель воды и по шкале находят показатель преломлення. Вытирают призму насухо, наносят на нее несколько капель испытуемого р-ра (кордиамина) и находят показатель преломлення испыт. р - ра (определяют 3–4 раза, набирая каждого раза новую порцию препарата; для расчетов берут среднее из всех значений). Содержание диэетиламида никотиновой кислоты (Х %) вычисляют из формулы: n = n 0 + CF Отсюда

54 де n – показатель преломления раствора препарата; n 0 – показатель преломления воды; F – рефрактометрический фактор (для кордиамина F = 0,002). Пример расчетов концентрации диэтиламида никотиновой кислоты в препарате кордиамине. n о = 1,333; n = 1,383 Можно расчитывать содеожание действующего вещества (г) в 1 мл иньекционного раствора: Содержание С 10 Н 14 N 2 O в 1 мл препарата должно быть 0,240–0,258 г.

55 Хранение. Список сильнодействующих вешеств. В плотно закупок. контейнере, в защищенен. от света месті. В. р. д. внутрь и под кожу 2 мл. В. с. д. внутрь и под кожу 6 мл. В. р. д. под кожу и в вену при отравлениях наркотиками 5 мл. Применение. Стимулятор ЦНС, аналептик Выпускают в ампулах по 1 мл и 2 мл для иньекций, в шприц-тюбиках по 1 мл; во флаконах для прийома внутрь (по 15–40 капель 2–3 раза в день перед едой). Подкожные и внутримыщечные иньекции кордиамина болезнены, поэтому предварительно в место вводят иньекции новокаина (1 мл 0,5–1 % раствора).

56 Никодин ГФ Х Nicodinum Биламид Холамид Химическое название : N-оксиметиламид пиридин- 3-карбоновой кислоты или N-оксиметиламид никотиновой кислоты.

57 Получение Конденсация амида никотиновой к-ты с формальдегидом: Свойства Описание. Белый мелкокристаллический порошок, без запаха. Температура плавл. 147–149 °С. Растворимость. Растворим в воде, трудно растворим в 95 % спирте, практически нерастворим в эфире.

58 Идентификация 1. ГФ Х. Щелочной гидролиз препарата 0,1 г препарату нагревают до кипения с 5 мл р-ра NаOH; выделяется аммиак NН 3, который выявляют по запаху и посинению влажной красной лакмусовой бумаги. 2. ГФ Х. Реакция с р-ром 2,4-динитрохлорбензола в этаноле (на пиридиновый цикл, реакция Цинке) по является оранжево-красное окрашивание (см. диэтиламид никотиновой кислоты).

59 3. Разложение препарата с дальнейшим выявлением формальдегида с динатриевой солью хромотроповой к-ты К 5 мл 2 % р-ра динатриевой соли хромотроповой к-ты прибавляют 5 мл конц. H 2 SO 4 и к разогревшейся смеси прибавляют 1–2 мг препарата; появляется красно-фиолетовое окрашивание (за счет образования ауринового красителя). Схема разложения препарата с образованием формальдегида :

60 Реакция выявления формальдегида НСНО с динатриевой солью хромотроповй кислоты: 4. Опредедление температури плавления. От 147 до 149 °С.

61 Испытания на чистоту 1. Прозрачность и цветность раствора. 4 % раствор препарата должен быть прозрачным и бесцветным. 2. Кислотность. 0,4 г препарата растворяют в 10 мл свежие прокипяченной и охлажденной воды, прибавляют 3 каплі р-ра метилового красного; появляющееся розовое окрашивание должно перейти в желтое от прибавления не более 0,8 мл 0,05 М р-ра NаOH. 3. Общие примеси хлоридов, сульфатов, тяжелых металлов, Арсена – в пределах эталонов. 4. Сульфатная зола из 0,5 г препарата не должна превышать 0,1 %.

62 Количественное определение 1. ГФ Х. Йодометрия, обратное титрование, после щелочного гидролиза Около 0,1 г (точная навеска) препарата раствор. в 20 мл воды в колбе емкостью 500 мл с притертой пробкой, смоченной раствором KI. К р-ру прибавляют 20 мл (избыток) 0,05 М р-ра йода I 2, 7 мл 30 % р-ра NаOH и оставляют в темном месте на 20 мин. Содержание колбы разводят 100 мл воды, прибавляют 50 мл разб. HCl, охлаждают до комнатной температуры и выделившийся йод I 2 титруют 0,1 М р- ром Na 2 S 2 O 3 в присутствии крахмала (прибавляют под конец титрования и титруют до зисчезновения синего окрашивания).

63 I 2 + 2Na 2 S 2 O 3 = 2NaI + Na 2 S 4 O 6 E m = М. м.

64 Хранение. В плотно закупок. контейнере, в защищенен. от света и влаги месте, при темп. не выше 20 °С. Применение. Желчегонное, дезинфицирующее средство Никодин является производным амида никотиновой к-ты и НСНО. Проявляет желчегонное действие и одновременно имеет бактериостатические и бактерицидные св-ва, которые связаны с отщеплением в организме молекулы НСНО, а остаток никотинамида проявляет св-ва витамина РР и действует положительно на функцию печени. Примен. при холецистите, гепатохолециститах, инфекциях мочевых путей, при сочетании заболеваний желчевыводящих путей с гастритами и колитом. Можно принимать одновременно с антибиотиками, спазмолитиками и анальгетиками. Принимают внутрь по 0,5–1,0 г 3–4 раза в день до еды, запивая полстаканом воды. Форма выпуска: таблетки по 0,5 г.

65 Противотуберкулезные лекарственные средства из группы пиридин-4-карбоновой (изоникотиновой) кислоты Изоникотиновая кислота (пиридин-4- карбоновая кислота) лежит в основе химиотерапевтических средств противотуберкулезного действия, синтез которых начался в СССР в 50-х годах ХХ ст.. Среди них: изоніазид, фтивазид, флуренизид и др. Большую работу из создания этих препаратов провели сотрудники ВНИИХФИ (г. Москва) под руководством проф. Р. Щукиной, а флуренизид синтезован и внедрен проф. Петрух Л. И. во Львовском национальном медицинском университете.

66 Химиотерапевтические средства противотуберкулезного действия появились значительно позже, чем сульфаниламиды и др. Это связано с особенностями протекания туберкулеза и его возбудителя. В результате жизнедеятельности туберкулезной палочки и при ее рааспаде в организме человека накопляются вещества, под влиянием которых развиваются характерные для туберкулеза тканевые реакции: образование гигантских клеток, узлов, утолщений. Поэтому для действия на туберкулезный процесс необходимо было создать такие средства, которые бы не только тормозили развитие туберкулезной палочки, но и парализовали токсическое действие продуктов ее распада и стимулировали защитные силы организма.

67 Первыми препаратами в этой области были тиосемикарбазоны (в частности, тибон), однако они трудно переносятся организмом, и это значительно ограничивало их примерение. Со временем высокая физиологическая активность была обнаружена у производных изоникотиновой кислоты. К таким производным принадлежит гидразид изоникотиновой кислоты, однако он в малых дозах мало активный, а у больших – токсичен.

68 Гидразоны изоникотиновой кислоты: Гидразоны – продукти взаємодействия гидразида изоникотиновой кислоты с альдегидами:

69 Они не имеют свободных гидразиновых групп (Н 2 N–NH 2 - гидразин), поэтому менее токсичны, проявляют высокую терапевтическую активность против туберкулезной палочки, хорошо переносятся организмом. Рассмотрим три препарата с этой группы: изоониазид, фтивазид и флуренизид.

70 Изониазид Г Ф Х, Черных Izoniazidum Tubazidum Тубазид Химическое название: гидразид пиридин-4- карбоновой кислоты, гидразид изоникотиновой кислоты, изоникотиногидразид.

71 Получение Получение метилового эстера изоникотиновой кислоты и его конденсация с гидразином Исходным веществом для синтеза является изоникотиновая кислота (получают окислением пиколиновой фракции каменноугольной смолы), с которой получают метиловый эстер (в уч. Черныха – этиловый эстер), а затем его конденсируют с гидразином H 2 N–NH 2 с образованием гидразида. 4-метилпиридин пиридин-4-карбоновая метиловый эстер изониазид ( -пиколин) кислота изоникотиновой к-ты

72 Свойства Описание. Белый кристаллический порошок без запаха, горького вкуса. Темп. плавления 170–174°С. Растворимость. Легко растворим в воде, растворим в 95 % спирте, очень мало растворим в хлороформе, практически нераств. в эфире. рН водного р-ра от 5,5 до 6,5. Химические свойства Изониазид - амфотерное соединение. Основные свойства связаны с наличием в молекуле пиридинового атома N и аминогруппы в остатке гидразина –HN–NH 2 ; кислотные – с наличием амидной группы –СО–NH–. За счет остатка гидразина –HN–NH 2 изониазид проявляет восстановительные свойства. На этих свойствах изониазида основаны реакции его идентификации и количественного определения.

73 Идентификация 1. ГФ Х. Реакция с раствором купрум(ІІ) сульфата 0,1 г препарата растворяют в 5 мл воды и прибавляют 4–5 капель р-ра CuSO 4 ; обр. голубой осадок; при встряхивании р-р окрашивается в голубой цвет. При нагревании р-р и осадок приобретают светло-зеленое, а затем желто-зеленое окрашивание и выделяются пузырьки газа. Происходящие здесь процессы можноо представить такими реакциями. 1. Образование голубого осадка соли Cu 2+ с имидольной формой изониазида с дальнейшим окислением остатка гидразида до свободного азота N 2 и восстановлением Cu 2+ до Cu + (осадок Cu 2 O ).

74 2. Образование комплексной соли Cu 2+ с двумя молекулами изониазида (в имидольной форме) голубого цвета с дальнейшим окислением остатка гидразида до свободного азота N 2 и восстановлением Cu 2+ до Cu + (осадок Cu 2 O)

75

76 ГФ Х. Реакция с 2,4-динитрохлорбензолом в этаноле (на пиридиновый цикл, реакция Цинке). К нескольким кристаллам препарата прибавляют 0,05 г 2,4-динитрохлорбензола, 3 мл 95 % спирта и кипятят 1–1,5 мин. После охлаждения прибавляют 2 капли р-ра NaOH; появляется красно-бурое окрашив., которое переходит в красно-коричневое. Сущность процесса состоит в том, что атом Хлора Cl молекулы 2,4-динитрохлорбензола атакует атом N в пиридиновом цикле, присоединяется остаток динитробензола с образованием соли пиридиния. При прибавлении щелочи происходит раскрытие пиридинового цикла с образованием производного глутаконового альдегида, окрашенного в бурый или красный цвет:

77

78 3. ГФ Х. Реакция серебряного зеркала (восстановительные свойства остатка гидразина) 0,01 г препарату растворяют в 2 мл воды и прибавляют 1 мл аммиачного р- ра AgNO 3 (реактива Толленса); появляется желтоватый осадок, который при нагревании на водяном нагревателе темнеет и на стенках пробирки образуетсясеребряное зеркало.

79 4. ГФ Х, Черных. Определение температуры плавления. От 170 до 174 °С. 5. Черных. ИК-спектроскопия ИК-спектр поглощения субстанции должен соответствовать ИК-спектру ФСО изониазида. 6. Черных. Взаимодействие с раствором ванилина К водному р-ру субстанции прибавляют р-р ванилина. Образующийся желтый осадок после перекристаллизации со спирта и высушивания должен иметь температуру плавления от 226 до 231 °С.

80 7. Піролиз препарата (нефармакопейная реакция) При нагревании изониазида в сухой пробирке с безводным Na 2 CO 3 возникает характерный неприятный запах пиридина. 8. Реакция с п-диметиламинобензальдегидом после щелочного гидролиза (на гидразин, нефармакопейная реакция) Сущность этой реакции состоит в том, что гидразин, образующийся при щелочном гидролизе изониазида, вступает в реакцию с п- диметиламинобензальдегидом с образованием продукта, который в присутствии HCl образует соединение хиноидной структуры желто-оранжевого цвета.

81

82 9. Реакция со щелочным р-ром натрий нитропруссида Na 2 [Fe(CN) 5 NO] (нефармакопейная реакция); возникает интенсивное оранжевое окрашивание, которое переходит у вишневое, а затем – в желтое при подкислении HCl. Испытания на чистоту 1. Прозрачность и цветность раствора. Р-р препарата в свежие прокипяченной и охлажденной воде додлжен быть прозрачным и бесцветным. 2. Щелочность или кислотность. Тот же р-р после прибавл. 5 капель р-ра фенолфталеина должен оставаться бесцветным. Розовое окрашивание должно появиться от добавл. не более 0,1 мл 0,1 М р-ра NаOH. 3. Общие примеси. 4. Сульфатная зола. 5. Потеря в масе при высушивании.

83 Количественное определение 1. ГФ Х. Йодометрия в присутствии натрий гидрогенкарбоната, обратное титрование Точную навеску препарата вносят в коническую колбу емкостью 500 мл с притертой пробкой, растворяют в 100 мл воды, прибавляют 2 г NaHCO 3, 50 мл (избыток) 0,05 моль/л раствора йода I 2 и оставляют на 30 мин при 38–40 °С в темном месте. Потом ставят на 10 мин в ледяной охладитель и прибавляют небольшими порциями 20 мл смеси конц. HCl и воды (1:2) (при охлаждении р-ра). Избыток йода I 2 титруют 0,1 М раствором Na 2 S 2 O 3 в присутствии крахмала (до исчезновения синего окрашивания). Параллельно проводят контрольный опыт.

84 I 2 + 2Na 2 S 2 O 3 = 2NaI + Na 2 S 4 O 6 E m = М. м./4 2. Черных. Броматометрия, прямое титрование Определенный обьем исследуемого раствора титруют 0,0167 М р-ром калий бромата KBrO 3 в присутствии KBr и раствора HCl (индикатор – метиловый красный) (до обесцечивания раствора).

85 KBrО 3 + 5KBr + 3H 2 SO 4 3Br 2 + 3K 2 SO 4 + 3H 2 O E m = М. м./4

86 В эквивалентной точке избыточная капля титранта KBrО 3 будет реагировать с образующимся KBr с выделением брома Br 2, который обесцвечивает индикатор: KBrО 3 + 5KBr + 3H 2 SO 4 3Br 2 + 3K 2 SO 4 + 3H 2 O E m = М. м./4; k(KBrО 3 )= 6 Хранение. Список сильнодействующих веществ. В плотно закупок. контейнере с темного стекла, в защищенен. от света месте при комнатн.темп.; ампулы – не выше +10 С. В. р. д. внутрь 0,6 г. В. с. д. внутрь 0,9 г. Применение. Противотуберкулезное средство Примен. для лечения всех форм туберкулеза у взрослых и детей; наиболее эффективен при свежих процессах, протекающих остро.

87 Назначают в комбинации с другими противотуберкулезными препаратами, другими антибактериальными средствами, сульфаниламидами, антибиотиками. Принимают изониазид внутрь по 5–10 мг на 1 кг массы тела в сутки; вводят в/в и в/кавернозно 10 % р-р по 10–15 мг/кг массы; для ингаляций примеряют 10 % р-р по 5–10 мг/кг в сутки. Не примеряют при эпилепсии, нарушениях функции печени и почек, атеросклерозе, перенесенном полиомиелите. Формы выпуска: таблетки по 0,1; 0,2 или 0,3 г; порошок, 10 % р-р в ампулах по 5 мл, сироп. Фармацевтичний маркетинг: США (20), Испания (13), Италия (7), Германия (6), Россия (6), Украина (3).

88 Фтивазид ДФ Х Phthivazidum Ftivazidum Vanicide Химическое навзвание: 3-метокси-4- оксибензилиденгидразид пиридина-4-карбоновой кислоты гидрат или 3-метокси-4- оксибензилиденгидразид изоникотиновой кислоты гидрат

89 Получение Конденсация изониазида с ванилином (М. Щуркина, 1953 г.) по схеме: Свойства Описание. Светло-желтый или желтый мелкокристаллический порошок со слабым запахом ванилина, без вкуса. Растворимость. Очень мало растворим в воде, мало растворим в 95 % спирте, легко растворим в ледяной СН 3 СООН, неорганических к-тах и щелочах.

90 Идентификация 1. ГФ Х. Кислотный гидролиз препарата и выявление ваниліна 0,05 г препарата нагревают с 10 мл разб. НCl; появляется сильный запах ванилина.

91 ГФ Х. Реакция с 2,4-динитрохлорбензолом в этаноле (на пиридиновый цикл, реакция Цинке). К нескольким кристаллам препарата прибавляют 0,05 г 2,4-динитрохлорбензола, 3 мл 95 % спирта и кипятят 1–1,5 мин. После охлаждения прибавляют 2 капли р-ра NaOH; появляется красно- бурое окрашив., которое переходит в красно- коричневое (механизм – см. изониазид). 3. ГФ Х. Реакция спирт. р-ра препарата со щелочью; наблюд. светло-желтое окрашив. р-ра, которое переходит в оранжево-желтое. При дальнейшем прибавл. разб. HCl р-р приобретает желтое окрашивание, а потом при дальнейшем подкислении окрашив. в оранжево-желтый цвет. Реакция подтверждает амфотерные свойства фтивазида.

92 4. Взаимодействие с фосфорвольфрамовой и фосформолибденовой к-тами (реакция на ванилин) Фосфорвольфрамовая и фосформолибденовая к- ты выделяют осадки комплексных солей. Растворение фосформолибдата фтивазида в щелочах приводит к появлению интенсивного зеленого окрашивания; нагревание его с камфорой и конц. H 2 SO 4 – к появлению фиолетового окрашивания.

93 Испытания на чистоту 1. Гидразид изоникотиновой кислоты (изониазид, специфическая недопустимая примесь) 0,5 г препарату взбалтывают з 30 мл ледяной воды и фильтруют.К фильтрату прибавляют 0,5 мл р-ра HCl і 1 каплю 0,1 М р-ра NaNO 2. Проба, взятая через 3 мин, должна давать синее пятно на йодкрахмальной бумаге. При наличии примеси происходит реакция: При отсутствии этой примеси наблюдется синее пятно на йодкрахмальной бумаге за счет образования йода I 2 : 5NaNO 2 + 2KIО3 + 2HCl I 2 + 2KCl + 5NaNO3 + H 2 O

94 2. Ванилин (специфическая недопустимая примесь) 0,8 г препарата взбалтывают сз 40 мл воды в течение 2 мин и фильтруют осадок, который не растворился. 12,5 мл фильтрата, разбавленного водой до 25 мл, от прибавления 2 капель 0,05 М р-ра NаOН в присутствии фенолфталеина должны окраситься в розовый цвет. 3. Общие примеси – в пределах эталонов. 4. Сульфатна золая с 0,5 г препарата не должна превышать 0,1 %. 5. Потеря в массе при высушивании не должна превышать 7 %.

95 Количественное определение 1. ГФ Х. Ацидиметрия, неводное титрование Точную навеску препарата раствор. в 5 мл ледяной CH 3 COOH, прибавляют 40 мл безводн. хлороформа CHCl 3, 8 капель р-ра кристаллического фиолетового и титруют с микробюретки 0,1 М р-ром HClO 4 до изменения окрашивания от красно- коричневого до серо-зеленого. Параллельно проводят контрольный опыт (перехід окрашивания от фиолетового до синего). E m = М. м.

96 Хранение. Список сильнодействующих веществ. В плотно закупокенном контейнере. В. р. д. внутрь 1,0 г. ; В. с. д. внутрь 2,0 г. Применение. Противотуберкулезное средство Фтивазид можноо рассматривать как производное изониазида. Сравнительно с изониазидом легче перенос. организмом, меньше всасывается с желудочно-кишечного тракта и создается меньшая кон-ция в крови и его можноо назначать при плохой переносимости изониазида. Принимают внутрь по 0,5 г 2–3 раза в день. Не примеряют при стенокардии, болезнях сердца с декомпенсацией, органичкеских заболеваниях ЦНС, заболеваниях почек нетуберкулезного происхождения. Формы выпуска: порошок, таблетки по 0,1; 0,3 и 0,5 г (таблетки светло-желтого или желтого цвета, со слабым запахом ванилина).

97 Флуренизид Львов, нац. мед. ун-т, проф. Л.И. Петрух Химическое название: N-(9-флуоренилиден)-N- изоникотиногидразид.

98 Получение Конденсация 9-флуорен ону с изониазидом по схеме: флуоренон изониаид флуренизид

99 Свойства Описание. Мелкокристаллический порошок с кристаллами игольчатой формы или пластинки желтого или зелено-желтого цвета, без запаху. Растворимость. Растворим в ацетатной кислоте, медленно растворяется в хлороформе, практически нерастворим в воде, мало растворим в спирте. Идентификация 1. Реакция с концентрованной нитратной кислотой (на флуореновое кольцо) К нескольким кристаллам (0,01 г) препарата на часовом стекле дприбавляют несколько капель (0,03 мл) конц. НNO 3 ; появляется оранжево-красное окрашивание, которое исчезает при добавлении 0,04 мл воды.

100 В зависимости от условий, по данным литературы, могут образовываться различные нитропроизводные: 2-нитро- (наиболее легко), 2,7- динитро-, 2,3,7-тринитро-, 2,3,6,6- тетранитропроизводные флуоренов. Эти производные примеряются в качестве сенсибилизаторов электрофотографических слоев. В общем механизм реакции можноо представить таким уравнением:

101 2. Реакция со щелочным раствором купрум(ІІ) сульфата К 0,1 г субстанции в пробирке прибавляют 1,0 мл 96% спирта Р, 0,5 мл воды Р, 0,08 мл р-ра NаOH и 0,15 мл р-ра CuSO 4 ; образуется голубувато-зеленый осадок, который переходит в буро-зеленый и выделяются пузырьки газа. Обьяснение механизма реакции. Енольная форма препарата образует соль с йонами Cu 2+ :

102 Выделение пузырьков газа свидетельствует об окислении гидразогруппы =N-NH- до свободного азота N Реакция с 2,4-динитрохлорбензолом (на пиридиновый цикл, реакция Цинке) – для всех производных пиридина – см. изониазид.

103 4. УФ-спектроскопия спиртового раствора 5. ИК-спектроскопия ИК-спектр испытуемой субстанции, полученный в дисках с KBr, должен соответствовать спектру ФСО флуренизида. Количественное определение 1. Ацидиметрия,неводное титрование Точную навеску препарата раствор. в 5 мл ледяной CH 3 COOH, прибавляют 40 мл безводного CHCl 3, 8 капель р-ра кристаллического фиолетового и титруют с микробюретки 0,1 М р-ром HClO 4 до изменения окрашивания от красно-коричневого до серо-зеленого. E m = М. м.

104 Хранение. В плотно закупокенном контейнере. Применение. Противотуберкульозное, противомикробное, антихламидийное средство Примен. для лечения различных форм туберкулеза у взрослых и детей при комплексной химиотерапии (способствует загоению полостей распада, исчезновению симптомов интоксикации). Хороший эффект наблюд. при свежих формах и рецидивах туберкулеза органов дыхания, при хронич. туберкулезе легких. Имеет низкую токсичность и хорошо перенос. больными. Можно примерять при непереносимости изониазида. Побочного действия не обнаружено. Формы выпуска: таблетки по 0,05 г и 0,15 г (Киевский витаминный завод).

105 Лікарські засоби – похідні акридину Акридин – це конденсована гетероциклічна система, що складається з піридинового і двох бензенових циклів (або хіноліну і бензену): Назва акридин походить від того, що він виявляє пекучу дію на шкіру і слизові оболонки (acridum – гострий). До похідних акридину належать: протималярійний засіб акрихін, протитрихомонадний препарат аміноакрихін, антисептичний засіб етакридину лактат (ріванол).

106 Етакридину лактат Aethacridini lactas Риванол Rivanolum Хімічна назва: 2-етокси-6,9-діаміноакридину лактат

107 Одержання Етакридину лактат був синтезований в 1912 р. У 1933 р. у ВНДХФІ (м. Москва) О.Ю. Магідсон і А. М. Григоровський запропонували оригінальний спосіб синтезу похідних акридину, зокрема і похідного 9- аміноакридину – етакридину з толуолу. Властивості Опис. Жовтий кристалічний порошок без запаха, гіркий на смак. Температура плавления 118–122 °С. Розчинність. Мало розчинний у воді (50 ч.) і спирті (100 ч.), легко розч. у гарячій воде, практично нерозчинний в ефірі. Р-ни мають жовтий колір і флуоресціюють. Водні р-ни нестійкі, особливо на світлі (стають бурими).

108 Ідентифікація 1. ДФ Х. Флуоресценція водного розчину 0,25 г препарата розчиняють в 25 мл води. Одержаний р-н має зелену флуоресценцію, а також нейтральну реакцію на лакмус (див. нижче). 2. ДФ Х. Підлужування розчину препарату з наступним виявленням у фільтраті лактат-іонів До р-ну препарату у воді додають 0,5 мл 1 М р-ну NaOH. Жовтий осад, що виділився, відфільтровують і до фільтрату додають 2 мл 0,05 М р-ну H 2 SO 4, декілька крапель 0,05 М р-ну KMnO 4 і нагрівають; фіолетове забарвлення р-ну зникає. Це можноа виразити такими рівняннями. Дія лугу: жовтий осад етакридин-основи: Етакридин-лактат + NaOH Етакридин + Na- лактат + Н 2 О

109 У фільтраті лактат-іони виявляють за знебарвленням р- ну KMnO 4 в серед. H 2 SO 4 : 3. ДФ Х. Реакція діазотування (за рахунок первинної ароматичної аміногрупи в положенні 6) 5 мл р-ну підкислюють розв. HCl і додають 1 мл р- ну NaNO 2 ; зявляється вишнево-червоне забарвлення (сіль діазонію).

110 Деякі автори вважають, що утворена сіль діазонію вступає знову в реакцію з етакридином з утворенням азобарвника. Однак доказом того, що реакція йде тільки з утвореням солі діазонію, є те, що співвідношення між етакридином лактатом і натрій нітритом 1 : 1 і утворена сіль при нагріванні до температури 80 °С розкладається, що характерне для солей діазонію(мала стійкість).

111 4. ДФ Х. Реакція зрозчином йоду До 5 мл того ж р-ну додають 3 краплі 0,05 М р-ну йоду I 2 ; утворюється синьо-зелений осад, розчинний в 95 % спирті. Випробування на чистоту 1. Прозорість розчину. 2. Вільна кислота. 0,5 г препарату розчин. в 50 мл води, додають 3 краплі р-ну фенолфталеїну і титрують 0,1 М р- ном NaOH. На титрув. має витратитися не більше 0,3 мл. 3. Загальні домішки хлоридів, сульфатів, важких металів

112 Кількісне визначення 1. ДФ Х. Йодохлорометрія, зворотне титрування Точну наважку препарату розчин. у теплій воді, додають 50 мл 0,1 М р-ну йодомонохлориду ICl і залишають на 15–20 хв. Потім обєм р-ну доводять водою до мітки, ретельно перемішують і фільтрують. Перші порції фільтрату відкидають, до 10 мл фільтрату додають 1 г KI і йод I 2, що виділився, титрують 0,1 М р-ном Na 2 S 2 O 3 в присутності крохмалю (додають під кінець титрування і титрують дозникнення синього забарвлення). Паралельно проводять контрольний досдід: в мірну колбу місткістю 200 мл вносять 50 мл 0,1 М розчину йодомонохлориду ICl, доводять водою до мітки і фільтрують. Далі поступають так, як описано вище.

113 ICl + KI = I 2 + KCl I 2 + 2Na 2 S 2 O 3 = 2NaI + Na 2 S 4 O 6 E m = М. м./4 2. Фотоколориметрія Метод грунтується на вимірюванні оптичної густини забарвленої солі діазонію етакридину (див. реакції ідентифікації). 3. Гравіметрія Визначення вмісту препарату за масою осаду етакридин- основи, одержаного при підлужуванні розчину етакридина лактату: Етакридин- лактат + NaOH Етакридин + Na-лактат + Н 2 О жовтий осад

114 Зберігання. Список сильнодіючих речовин. У щільно закупок. контейнері, в прохолодному, захищеному від світла місці. Водні р-ни нестійкі, особливо на світлі (набувають буре забарвлення). В. р. д. всередину 0,05 г. В. д. д. всередину 0,15 г. Застосування. Зовнішній антисептичний засіб (інколи приймають всередину) Виявляє протимікробну дію, головним чином при інфекціях, спричинених коками, особливо стрептококами. Застос. як профілактичний і лікувальний антисептичний засіб у хірургії, урології, гінекології, офтальмології, дерматології та оториноларингології зовнішньо для обробки і лікування свіжих і інфікованих ран у вигляді водних р-нів 0,05 % (1:2000); 0,1 % (1:1000); 0,2 % (1:500); при фурункульозі, карбункулах, абсцесах призначають 0,1–0,2 % р-ни у вигляді примочок, тампонів.

115 У дерматології застосовують 2,5 % присипку, 1 % мазь, 5– 10 % пасти. Малотоксичний, не выкликає подразнення тканин. Промивання порожнин протипоказано при захворюваннях нирок, що супроводжуються альбумінурією. Форми випуску: порошок, таблетки етакридину лактату 0,01 г з кислотою борною 0,09 г; 0,1 % спиртовий розчин; 3 % мазь. Мазь Конькова (Unguentum Konkovi): етакридину 0,3 г + рибячий жир 35 г + мед бджолиний 65 г + вода дистильована 1,5 г. Мазь Конькова з дьогтем: етакридину 0,3 г + рибячий жир 33,5 г + мед бджолиний 62 г + дьогтю березового 3 г + вода дистильована до 100 г. Застосовують зовнішньо при ранах, що вяло заживають, пієлодермії.