ЛС, влияющие на агрегацию тромбоцитов и свертывание крови - 1. Адгезию и агрегацию - 2. Гемокоагуляцию - 3. Фибринолиз - Лекция а б Лектор - Романов Борис Константинович, доктор медицинских наук, профессор кафедры фармакологии фарм.ф-та 2, 3

Это ЛС, которые обеспечивают: 1. Реологические свойства (текучесть) крови в просвете неповрежденных сосудов - в норме, и при повреждении сосудов изнутри (атеросклероз, флебит). 2. Остановку кровотечения (гемостаз) - при травме сосуда и диатезах (васкулит, тромбоцитопения, гемофилия). 3 РЕАЛИЗАЦИИ ГЕМОСТАЗА 1. Механическая (спазм, сдавление, ушивание, реакция интимы и др.) 2. Форменными элементами крови 3. Белками крови ( растворимости)

КЛАССИФИКАЦИЯ (7 слайдов) Класс 1 - ЛС ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ТРОМБОЗОВ I. СРЕДСТВА, СНИЖАЮЩИЕ АДГЕЗИЮ И АГРЕГАЦИЮ (антиагреганты). Эндогенные - гепарин, ПЦ, ПГ D 2, F 2, E 2 1. Ингибиторы синтеза тромбоксана А 2 а. Ингибиторы ЦОГ-1 - Ацетилсалициловая кислота* (в дозе мг/сутки, 1 р/день), Ацетилсалицилат лизина (Ацелизин), Трифлюзал (Дисгрен) б. Ингибиторы ЦОГ-1 и ТрА 2 -синтетазы - Индобуфен, Дазоксибен, Пирмагрел, Ридогрел, Пикотамид 2. Стимуляторы ПЦ- рецепторов - Эпопростенол 3. Препараты ПГ Е – Алпростадил (Алпростан, Вазапростан) 1 2

4. Антагонисты тромбоцитарных рецепторов: а. Блокаторы АДФ-рецепторов– Тиклопидин* (0,25 20 по 1 таб. 2 р.д. во время еды), Клопидогрел (Плавикс) - в 6 раз сильнее, но биодоступность ниже. б. Блокаторы ФАТ-рецепторов - Кетотифен (+H 1 -блокатор), Гинкго (Танакан, + NMDA-блокатор) в. Блокаторы 5-НТ (серотининовых) рецепторов - Кетансерин г. Блокаторы IIb/IIIa гликопротеиновых рецепторов - - Моноклональные антитела - Абциксимаб (Рео Про) - Непептидные: для в/в - Эптифибатид, Тирофибан, Ламифибан; для приема внутрь - Ксемилофибан, Орбофибан, Сибрафибан, Фрадафибан, Лефрадафибан. 5. Ингибиторы фосфодиэстеразы ( уровень аденозина и цАМФ в тромбоцитах) - Дипиридамол (Курантил - см. ИБС ), Ксантинола никотинат, Пентоксифиллин (Агапурин, Трентал - см. ангиопротекторы )

II. ЛС, ВЛИЯЮЩИЕ НА СВЕРТЫВАНИЕ КРОВИ (коагуляцию) Средства, понижающие свертывание крови - антикоагулянты 1. Антикоагулянты прямого типа действия (действующие непосредственно в крови) 1.1 Полианионы, активирующие антитромбин III - инактиваторы Xa, IIa, XIa, XIIa, тромбина, калликреина, плазмина a. Гепарин натрия* -Гепарин (5000 МЕ/мл в/в, п/к), Лиотон (гель) б. Низкомолекулярные гепарины (<7 к Да) – инактиваторы Xa, но не тромбина. Биодоступность при п/к - не 15-20%, а 90%. 1-2 р/день - Надропарин кальция (р-р д/ин ЕД/мл-0,3 мл.), Ардепарин, Далтепарин, Логипарин, Сандопарин, и др. в. Препараты антитромбина III – Антитромбин III (Тромбэйт III) 1.2 Ингибиторы IIa (блокаторы активного центра тромбина)- a. Гепариноиды –Сулодексид, Данапароид б. Олигопептиды – Гирудин, Лепирудин, Ксимелагатран (per os) Комплексоны Ca 2+ (IV) – Натрия цитрат (консерванты крови)

2. Антикоагулянты непрямого типа действия Стереоструктурные аналоги витамина К - К 1 (растительный), К 2 (микрофлора ЖКТ), К 3 (синтетический). Конкурентно блокируют НАД*Н-эпоксиредуктазу и восстановление неактивного витамина К (эпоксида) в активный гидрохинон - карбоксилирование (активацию) II, VII, IX, X а. Производные 4-оксикумарина– Аценокумарол (Cинкумар,таб.4 мг), Этил бискумацетат (Неодикумарин), Варфарин (требуется контроль МНО) б. Производные фенилин-индандиона – Фениндион* (Фенилин), Анизиндион (Марадон). Пример рецепта на фениндион: Rp: Tab. Phenindioni 0,03 20 D.S. Принимать внутрь по 2 таб. 3 р. в 1-й день, по 1 таблетке 3 р. в день во 2-й день, затем по 1 таблетке 1 р. в день (поддержка уровня прот.индекса от 40 до 60%) Болезни сладкого клевера гг.

III. СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ФИБРИНОЛИЗ (тромболиз) Фибринолитические (тромболитические ) средства эндогенные - активаторы плазминогена, фибринолизин (плазмин) 1. Фибрин НЕспецифические тромболитики (разрушают не только фибрин тромба при инфаркте, ТЭЛА, но и циркулирующие в крови фибриноген и протомбин - то есть чаще вызвают кровотечения) а. Преп. стрептокиназы - Стрептокиназа ( тыс. МЕ, часа; но - в 10-20% - кровотечение, антитела > 6 мес.), Стрептодеказа б. Преп. урокиназы - Урокиназа (дороже, но селективное, и нет антител) 2. ФибринСПЕЦИФИЧЕСКИЕ тромболитики а. Преп. урокиназы - Проурокиназа (Саруплаза; кровотечения - у 1%) б. Комплекс плазминоген-стрептокиназа-Анистреплаза (аллергия) в. Тканевой активатор плазминогена-Алтеплаза (активнее, безопаснее) г. Рекомбинантные активаторы-Ретеплаза,Стафилокиназа (аллергия) Растворение фибринового тромба

2-й КЛАСС: ГЕМОСТАТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА (ГЕМОСТАТИКИ) I. СРЕДСТВА, ПОВЫШАЮЩИЕ СВЕРТЫВАНИЕ КРОВИ 1. Препараты факторов свертывания крови - Тромбин, Антигемофильный фактор VIII, Фактор IX комплекс, Гемостатическая губка 2. Катионные (аргининовые) комплексоны гепарина – Протамина сульфат - 1 мг ингибирует 1 мг (100 МЕ) гепарина 3. Средства, коагулирующие альбумины крови – Водорода пероксид (Перекись водорода), Железа полиакрилат, Натрия альгинат Гематома (синяк)

4. Препараты витамина К –Менадиона натрия бисульфит (Викасол - 1%-1 мл), Фитоменадион (лучше переносится) 5. Препараты лекарственных растений – Баранник горный (Арника), Горец (перечный, почечуйный), Калина, Крапива и др. II. СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ФИБРИНОЛИЗ Антифибринолитические средства 1. Аналоги лизина Кислота - аминокапроновая (Амикар - 5%), Кислота парааминометилбензойная (Амбен, Памба), Кислота транексамовая (Трансамча, Экзацил), 2. Антиферментные препараты - из поджелудочной железы (Пантрипин, Гордокс), околоушной (Контрикал), легких (Ингитрил) крупного рогатого скота. АКК

ЛС на контрольную и экзамен (13): АСК (Аспирин), таб.-50,100, мг - в дозе мг в сутки. Фармакодинамика: необратимый ацетилятор ЦОГ-1 ( ТрА 2 ) + антикоагулянт - II (прот.), VII (проконов.), IX и X. Показания: Лечение и профилактика атеросклероза, ИБС, ЦВБ (в 2 раза шансы на выживание при инсульте), ДВС (с гепарином) % пациентов с ИБС - резистентный к АСК (у них ЦОГ-2 синтезирует ТрА 2 в макрофагах, инфильтрирующих стенку сосуда) Противопоказания: Гиперчувствительность, ЯБЖ и 12-перстной кишки (фаза обострения), геморрагический диатез. Применение при беременности и кормлении грудью: Противопоказано в последнем триместре беременности. При приеме >300 мг в сутки грудное вскармливание следует прекратить. Кинетика, Побочные действия, Взаимодействие, Способ применения- см. НПВС

Тиклопидин (Тагрен, Тиклид). 30 таб. по 250 мг. - с 1978 г. Фармакодинамика: Блокатор АДФ (Р 2 ) - рецепторов. Ингибитор фосфолипазы С ( высвобождение Са 2+ ) и АДФ-экспрессии IIb/IIIa- рецепторов. Ингибирует агрегацию, вызываемую АДФ, коллагеном, тромбином, ФАТ, серотонином и адреналином. эластичность ФЭК Фармакокинетика: Биодоступность 80-90%. C max - 2 ч после приема. Макс.эф дней. Метаб. в печени. Экскр.- моча, желчь Показания: Кардиохирургия, профилактика тромбоза (ИБС, ЦВБ). Противопоказания: Гиперчувствительность, тромбоцитопения, ППН, возраст < 18 лет, беременность, лактация. Побочные действия (у 50%): Диарея, лейкопения, тромбоцитопения, кровоизлияния, аллергические реакции (сыпь). Взаимодействие: Антикоагулянты прямого и непрямого действия – риск кровотечений. ГКС - снижают эфективность. Способ применения и дозы: Внутрь, после еды, по 1-2 таблетки в сутки. Максимальная суточная доза - 4 таблетки.

Абциксимаб (Рео-Про, р-р в/в - 10 мг во флаг. 5 мл. 1) Фармакодинамика: Антиагрегант - Fab-фрагмент химерных человеческой/мышиных моноклональных антител 7Е3. Фармакокинетика: вводится в/венно болюсно за минут до коронарной ангиопластики, затем инфузия – 10 мкг/мин 12 час. Показания: Профилактика тромбоза при ОИМ (с зубцом Q – в течение 12 часов после его начала), ангиопластика (более 2 см.). Противопоказания: то же, что и у Тиклопидина. Побочные действия: то же, что и у Тиклопидина + нарушения зрения, брадикардия (А-В блок), пневмония. Взаимодействие: то же, что и у Тиклопидина + одновременный прием с другими моноклональными антителами = риск аллергии. Особенности применения и дозы: Только в условиях стационара. При наборе в шприц необходимы микрофильтры на 0,2 микрона.

Гепарин натрия (р-р д/ин МЕ/мл - с 1922 г.) Кинетика: При в/в - немедленно, п/к - через 30. Длится 4-6 час. Показания: Тромбозы (в том числе коронарных сосудов, осложненные инфарктом миокарда), тромбоэмболии (профилактика и лечение), ДВС-синдром. Противопоказания: Гиперчувствительность, недавнее ( 180/120 мм., ЯБЖ и опухоли ЖКТ, тяжелые нарушения функции глаз, сердца, печени, ПЖ и почек, беременность, лучевая терапия. Побочные действия: кровотечения (Ca-соль у 10%, Na-соль-у 4%), тромбоцитов (бычий чаще свиного), аллергия, остеопороз, АЛТ. Взаимодействие: Эффект усиливается другими антикоагулянтами и НПВП. Связывается и инактивируется аминами (протамином) и полипептидами, имеющими щелочную реакцию, АКТГ, алкалоидами, тироксином, тетрациклинами. Способ применения и дозы: В/в капельно: доза 15 МЕ/кг/ч, перед инфузией в/в струйно 5000 МЕ для быстрого антикоагулянтного действия. Суточная доза не > МЕ, и не > 10 дней. П/к - по МЕ 2-4 раза в день (в область живота).

Аценокумарол (Синкумар, пентагон. вит. K, табл. 4 мг 60 Фармакологическое действие: Антикоагулянтное непрямое, торможение синтеза факторов II, VII, IX и X. Гипопротомбинемия возникает через ч после приема и сохраняется в течение нескольких дней. Фармакокинетика: Биодоступность 80-90%, C max в крови - через 1-8 ч после приема. Связь с альбуминами свыше 90%. Окисляется цитохромом Р-450, выводится почками. Показания: Флеботромбоз, тромбоэмболия легочной артерии, тромбоз коронарных артерий (профилактика). Противопоказания: Геморрагия, гипокоагуляция (индекс протомбина ниже 70%), ЧМТ, ЯБЖ и 12-перстной кишки, печеночная недостаточность, беременность. Побочные действия: Диспепсия; кровотечения (у 3-8%). Способ применения и дозы: Внутрь, запивая небольшим количеством жидкости, однократно, в первый день 8-16 мг, во второй мг; в третий - 6 мг. Поддерживающая доза (после протомбинового индекса до 30-50%) мг.

Фениндион (Фенилин, пентагонист вит. K, табл. 0,03 г 20) Показания: Профилактика и лечение тромбозов, тромбоэмболий. Противопоказания: см. Аценокумарол + перикардит, менструации, гинекологические заболевания, ранний послеродовый период, лактация. Побочные действия: см. Аценокумарол (окрашивание пальцев в пурпурный цвет, а мочи - в розовый) + лихорадка, поражения печени, угнетение кроветворения; дерматиты, аллергия. Взаимодействие: Анаболические стероиды, ненаркотические анальгетики, левомицетин, аминогликозиды, тетрациклины усиливают эфект. Барбитураты, дифенин, спиронолактон - ослабляют. Увеличивает риск гипогликемии на фоне бутамида. Способ применения и дозы: Внутрь, в 3-4 приема, в первый день -0,12-0,18 г в сутки, во второй - 0,09-0,15 г в сутки; в последующие дни - 0,03-0,06 г в сутки (индекс протомбина поддерживается на уровне 50-40%). Взрослым ВРД - 0,05 г, ВСД - 0,2 г. Варфарин (пентагонист вит. K, табл. 2,5 мг 50, 100 – 1 р/сут.)

Протамина сульфат (гемостатик, р-р. 10 мг/мл - 5 мл ) Фармакологическое действие: ингибитор гепарина. Фармакокинетика: эфект развивается мгновенно, длится 2 ч. Показания: Кровотечения, вызванные передозировкой гепарина; перед операцией (на фоне гепариновой терапии); после операций на сердце и кровеносных сосудах с экстракорпоральным кровообращением. Противопоказания: Гиперчувствительность, идиопатическая или врожденная гипергепаринемия. Побочные действия: Аллергический шок. Комплекс протамин + гепарин - освобождает ТрА2 (легочная гипертензия + ПЖСН) Способ применения и дозы: В/в струйно или капельно, по 1 ампуле, при необходимости можно вводить повторно через 15 мин, максимальная доза мг/ч 1 мг протамина нейтрализует 100 МЕ (1 мг) гепарина. При кровотечениях - капельно в 2 приема с интервалом 6 ч, суточная доза мг/кг массы тела, максимальный курс - 3 дня.

Менадиона натрия бисульфит (Викасол) р-р д/ин. 1% - 1 мл – 10 мг. фитоменадиона (водораств. вит. К 3 ) Фармакологическое действие: Гемостатическое, стимуляция синтеза факторов свертывания крови (II, VII, IX, X). Показания: Гипопротомбинемия, обтурационная желтуха, гепатит, цирроз печени, паренхиматозные и капиллярные кровотечения; лучевая болезнь, повышенная ломкость сосудов, диспротеинемия. Противопоказания: Гиперкоагуляция, тромбоэмболии, гемолитическая болезнь новорожденных. Побочные действия: Гемолитическая анемия (сильный окислитель, образует метгемоглобин). Способ применения и дозы: В/в, В/м, внутрь - по мг, суточная доза - 0,03 г; для детей: до 1 года мг, до 2 лет - 6 мг, 3- 4 лет - 8 мг, мг, лет - 15 мг, новорожденным - до 4 мг в течение 3-4 дней подряд, после чего делают перерыв на 4 дня.

Стрептокиназа (Авелизин, Стрептаза) - Пор.д/ин. по , или МЕ; 1 или 10 шт. Характеристика: Одноцепочечный полипептид (47 к Да) бета- гемолитического стрептококка группы Лэнсфилд С. Фармакологическое действие: Фибриннеспецифический тромболитик. Показания: Острый инфаркт миокарда, тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, острые и подострые тромбозы периферических артерий, хронические окклюзионные заболевания артерий, окклюзионные поражения центральных сосудов глаза. Противопоказания: Гиперчувствительность, внутренние кровотечения, тромбоцитопения, П-П Н, ЯБЖ, менструальное кровотечение, ранние сроки после нарушений мозгового кровообращения, операций, родов; активный туберкулез, внутричерепные новообразования, артериальная гипертензия, гипокоагуляция, кровотечение, диабетическая ретинопатия, мерцание предсердий на фоне митрального порока, бактериальный эндокардит, беременность (первые 18 нед).

Побочные действия: Лихорадка, озноб, головная боль, желудочно-кишечные нарушения, генерализованная экзантема, артралгия, миалгия, артериальная гипотония, тахикардия, брадикардия, кровотечение, аллергические реакции (включая анафилактический шок). Взаимодействие: Риск кровотечения - при сочетанном назначении с антикоагулянтами, антиагрегантами. Способ применения и дозы: В/в капельно: при остром инфаркте миокарда - 1,5 млн МЕ в течение одного часа. Побочные действия: Лихорадка, озноб, головная боль, желудочно-кишечные нарушения, генерализованная экзантема, артралгия, миалгия, артериальная гипотония, тахикардия, брадикардия, кровотечение, аллергические реакции (включая шок) Урокиназа (более селективно активирует плазминоген), лизирует преимущественно фибрин, а не факторы свертывания. Получают из культуры почек эмбриона человека, более дорогостоящий (а активность такая же), но реже вызывает аллергию

Алтеплаза (Актилизе - Пор.лиоф.д/инф. 50 мг) - фибрин СПЕЦИфический тромболитик (72 к Да) - прямое связывание с плазминогеном, низкие антигенные свойства. Биосинтетический препарат человеческойго тканевого активатора плазминогена, очень высокая тромболитическая активность, не вызывает аллергию, НО - создает высокий риск реокклюзии, и очень сложный режим введения. Анистреплаза, Десмокиназа, Ланотеплаза, Проурокиназа, Ретеплаза, Стафилокиназа, Тенектеплаза- также как и Алтеплаза - фибрин СПЕЦИфические тромболитики, проще режимы введения, реже вызывают реокклюзию, но чаще вызывают аллергию и риск кровотечений.

Аминокапроновая кислота (р-р 5%) Фармакологическое действие: Угнетает фибринолиз, блокируя активаторы плазминогена, и плазмин. При энтеральном введении быстро всасывается, C max в плазме крови - через 1,5 ч. Т 1/2 - 2 ч. Выводится почками в неизмененном виде. Показания: Операции в кардио-, и сосудистой хирургии, онкологии - в легких, предстательной железе, желудке, щитовидной железе, шейке матки, при массивных гемотрансфузиях. Противопоказания: Гиперкоагуляция, тромбоз и эмболия, нарушение функции почек, нарушения мозгового кровообращения, ДВС-синдром, кровотечения из верхних мочевыводящих путей неустановленной этиологии, беременность. Побочные действия: Рабдомиолиз, миоглобинурия, острая почечная недостаточность, субэндокардиальные кровоизлияния, тошнота, диарея, судороги, гипотония, головная боль, головокружение, шум в ушах, заложенность носа, кожные высыпания.

Взаимодействие: Эффект снижают антикоагулянты (прямые, непрямые), антиагреганты. Способ применения и дозы: В/в; при остром кровотечении в течение 1 ч вводят 4-5 г, растворенных в 250 мл 0,9% раствора хлорида натрия; поддерживающая терапия - 1 г (в 50 мл) в течение 1 ч; инфузию продолжают до полной остановки кровотечения, но не более 8 ч. Внутрь назначают 5 г, затем по 1 г каждый час в течение 8 ч (не более) до полной остановки кровотечения. Итак, ЛС могут либо угнетать, либо активировать: 1. Адгезию и агрегацию (антиагреганты агреганты) 2. Коагуляцию (антикоагулянты коагулянты) 3. Фибринолиз (антифибринолитические фибринолитические) Лекция закончена, благодарю за внимание.