Половые гормоны лекция для б/ф, б/х Карева Е.Н Кафедра молекулярной фармакологии и радиобиологии МБФ ГОУ ВПО РГМУ Росздрава

Основные пути передачи сигнала гормонов (устаревшее)

Основные положения мембраннорецепторной теории действия стероидных гормонов. (Академик П.В.Сергеев, 1979). 1) стероид узнается плазматической мембраной клетки-мишени, 2) ПМ связывает и осуществляет перенос лиганда в клетку; включает систему вторичных посредников, 3) в распознавании и транслокации гормона принимают участие мембраны субклеточных органелл; 4) в превращении гормонального сигнала стероидов в биологический ответ клетки- мишени первостепенное значение имеют процессы транскрипции и трансляции.

ЕР и ПР принадлежат к суперсемейству лиганд специфических транскрипционных факторов NR. К этому суперсемейству помимо стероидных, тиреоидных и рецепторов витамина Д, относятся рецепторы ретиноидной кислоты (,, и х), рецептор пролифератора пероксисом (PPARS) и целый ряд так называемых рецепторов-сирот (орфан-), лиганды для которых пока не идентифицированы (Christin-Maitre S., 1998; Funder JW, 2000).

Tsai, M.J., and OMalley, B.W. (1994) ПР принадлежат к суперсемейству лиганд-активируемых транскрипционных факторов S/T/A1.

ПР ГР МР АР ДР сироты ТР ЕР Розен В.Б., 1994

ЕР участвуют в реализации эффектов эстрогенов во многих тканях, включая ЦНС, сердечно-сосудистую систему (ССС), иммунную систему, урогенитальный тракт, ЖКТ, почки и легкие. ЕР - остается предоминантным субтипом в тканях матки и гипофиза.

холестерин прегненолон прогестерон 17-гидроксипрогестерон андростендион тестостерон 17-гидроксипрегненолон дегидроэпиандростерон эстрон эстрадиол дигидротестостерон Сур HSD 3 -HSD Cyp11A1 Cyp17 3 -HSD Cyp17 ФСГ ЛГ

эстрогены стимулируют рост железистого эпителия эндометрия, являются гормонами роста гладкой мускулатуры матки и маточных сосудов. стимулируют рост системы протоков молочных желез. в комплексе с Р 4 и гонадотропными гормонами регулируют процессы оплодотворения, вынашивание беременности и лактацию, половой цикл. гипохолестеринемическое действие, уменьшают коэффициент Хс/ФЛ, повышают содержание в крови альфа-липопротеидов.

Эстрогены назначают при недостаточности функции яичников (ЗГТ – климактерический синдром, гипогонадизм, овариэктомия, профилактика и лечение остеопороза в постменопаузе ), как противоопухолевые препараты в составе КПК.

Противопоказаны при новообразованиях половых органов, молочных желез и других органов (в возрасте до 60 лет), тромбофлебите, заболеваниях печени и почек, беременности. ПЭ: задержка жидкости, тошнота, рвота, холестатическая желтуха, мигрень, депрессия, напряжение молочных желез.

эстрогены для клинического применения: Эстрадиол, Е1 и Е3; Эстрадиола валерат; Конъюгированные эстрогены (эквилины): смесь эстрогенов, получаемая из мочи жеребых кобыл и (главным образом эстрона сульфат и аквилина сульфат); Синтетические эстрогены (этинилэстрадиол); КПК

Эстрадиол - Прогинова – для перорального пр. Дивигель - гель, климара – ТТС (стропы) 3,9 мг/12,5 см 2.- раз в неделю (50 мкг/сутки) Эстриол - Овестин – суп. вагинальные 0,5 мг, крем - атрофия моче-полового тракта, связанная с гипоэстрогенией. Этинилэстрадиол - гипофункция яичников, РМЖ, РПЖ. Эстрогены конъюгированные – премарин – таблетки - ЗГТ. Тиболон (ливиал) – сочетает эстрогенную, прогестагенную и слабую андрогенную активность.

Прогестерон секреторное преобразование эндометрия в лютеиновой фазе м.ц. функциональные изменения в маточных трубах, влагалище и эпителии молочных желез. торможение сократительной функции миометрия, особенно во время беременности.

Показания – меноррагии, гиперплазии эндометрия, невынашивание беременности, ЗГТ, КПК. Противопоказания – нарушение ф-ции печени, почек, склонность к тромбозам, РМЖ и половых органов.

Прогестагены делятся на 2 основные группы: I - прогестерон и его аналоги; II – аналоги тестостерона.

Прогестерон и прогестерон о подобные соединения 1. Натуральные: прогестерон (утрожестан, прожестожель) 2. Синтетические: дидрогестерон (дюфастон); производные пригнана (МПА ); производные норпригнана (промегестон).

Прогестагены - производные 19- нор тестостерона 1. Этинилированные прогестины - эстран-дериваты (норэтистерон) - конан-дериваты (III поколение прогестагенов): левоноргестрел, гестоден 2. Неэтинилированные прогестагены: диеногест

Прогестерон (Progesteronum) Форма выпуска: ампулы по 1 мл 1 и 2,5% масляного раствора. Оксипрогестерона-капроат [гормофорт (В), Neolutm, Priniolut-Depot, Progesteron-retard и др.] пролонгированного действия. ампулы по 1 мл 12,5%и (0,125 г) и 25% (0,25 г) раствора в масле. МПА – 2,5 – 10 мг/сут. ДЮФАСТОН – 10 мг.

ЗГТ. Анжелик – эстрадиол 1 мг+дроспиренон 2 мг. Климонорм – эстрадиол 2 мг+ левоноргестрел 0,15 мг. Климен – эстрадиол 2 мг+ ципротерона ацетат 1 мг. Климодиен – эстрадиол 2 мг+ диеногест 2 мг. Цикло-прогинова – эстрадиол 2 мг+ норгестрел 0,5 мг. Дивина – эстрадиол 2 мг+ МПА 10 мг. Дивитрен - эстрадиол 2 мг+ МПА 20 мг. Гинодиан депо – шприц-амп.масло эстрадиол 4 мг+простерон 200 мг (дегидроэпиандростерон).

КПК. ЭЭ+гестоден (логест 20 мкг + 75 мкг) – низкодоз. ЭЭ+диеногест (гибридный гестаген+антиандроген) – Жанин (30 мкг+2 мг) ЭЭ+дроспиренон – Ярина – 30 мкг+3 мг ЭЭ+гестоден - Фемоден – 30 мкг+75 мкг ЭЭ+левоноргестрел – Микрогинон – 30 мкг+150 мкг, минизистон (30+125), триквилар ( /75/125) ЭЭ+ципротерон –Диане 35 (35 мкг+2 мг) гестаген –левоноргестрел – микролют (30 мкг) МПА (Вераплекс) в/м 100,250 и 500 мг.

Механизм действия оральных контрацептивов -угнетающее влияние на гонадотропную функцию гипофиза, тормозят овуляцию (центральный эффект), -снижают активность ворсинчатого эпителия фаллопиевых труб, -увеличивают вязкость шеечной слизи и др. После отмены препаратов секреция гонадотропинов восстанавливается, нередко даже увеличивается, что способствует возникновению беременности в течение 2-3 последующих менструальных циклов.

ПЭ: тошнота, головная боль, увеличение массы тела, нагрубание молочных желез. Противопоказания: длительное использование в юношеском возрасте, при беременности, лактации, опухоли, нарушениях функции печени.

Антипрогестины. производные 11 бета-арил-стероидов: - мифепристон (RU-486), - лилопристон, - она престон.

Мифепристон

Механизм антагонистического действия мифепристона 1. прямая конкуренция за рецептор с Р4 и вытеснение его из активного комплекса; 2. гетеро димеризация – образование комплексов RP 4 /RRu486, которые слабо или вовсе не связываются с ДНК; 3. Мобилизация компрессора NCoR в комплекс с промотором и тем самым ингибирование транскрипции.

ГЧЭ PR P4P4 RU-486 Коактиваторы Корепрессоры RNA Pol 2

Функциональная активность миометрия в конце беременности и в родах (Fraser I.S., 1998): Фаза «0» - состояние покоя; Фаза «2» - активация; Фаза «3» - стимуляция; Фаза «4» - инволюция.

Факторы релаксации Факторы активации iNOS PgI2 PIBF Релаксин? Ионные каналы, рецепторы Е 2, Ох, Пг, цитокинов, ЦОГ-2, МКК (коннексин D43), инфильтрация ИКК Р4Р4 Фаза «0»

Прогестерон стимулирует выработку лимфоцитами прогестерон индуцируемого блокирующего фактора (PIBF) – предупреждающего реакцию отторжения. PIBF контролирует баланс цитокинов в иммунной системе матери, обеспечивая нормальное течение беременности.

Факторы релаксации Факторы активации Р4Р4 iNOS PgI2 PIBF Релаксин? Ионные каналы, рецепторы Е 2, Ох, Пг, цитокинов, ЦОГ-2, МКК (коннексин D43), инфильтрация ИКК Р4Р4 Ох Пг Фаза «0» Фаза «1» Фаза «2» 48 часов

1. Созревание шейки матки 2. Координированные сокращения миометрия

Мифепристон Активная миграция лимфоцитов и макрофагов в ткань Секреция цитокинов Il-8, Il-1β, Il-6, TNF, повышение активности лизосом ММР (коллагеназы, эластазы) перестройка межклеточного матрикса

МИФ тормозит клеточный цикл на G 1 -S стадии синтез циклонов А и Е

Gupta & Johnson, 1990

Строение межклеточных контактов Gap junction цитоплазмаконнексин межклеточное пространство цитоплазма коннекс он Fraser I.S., 1998

Image courtesy: Matthias M. Falk, The Scripps Research Institute, La Jolla, CA and Lehigh University, Bethlehem, PA, 2006.

Механизм действия: окситоцин + 7-TMS рецептор Gq-белок ФЛ С ДАГ + ИФ3 Ca2+ сокращения матки Ох Сокращение миометрия Мифепристон повышает чувствительность миометрия к О кситоцину, Пг, Са++

В клинике анти прогестины применяются в качестве: 1)ингибиторов имплантации; 2)контрацептивных средств; 3)средств, прерывания беременности разных сроков по медицинским показаниям; 4)препаратов, применяемых при болезни Иценко-Кушинга; 5)в терапии гиперпластических процессов тканей репродуктивного тракта.

АНТИЭСТРОГЕНЫ Конкурентное ингибирование действия эстрогенов. Показания: 1. бесплодие (Кломифен – стимуляция высвобождения гонадотропинов), 2. РМЖ (Тамоксифен), 3. остеопороз (Ралоксифен).

Андрогены Действие тестостерона можно в общем ограничить -протеосинтетическим (ростовым и дифференцировочным) действием на ткани половых органов, вторичных половых признаков и на кожу (собственно андрогенное действие) -протеоанаболическим действием, касающимся всех тканей тела. Стимуляция синтеза органоспецифических белков в почках, печени, сальных и потовых железах, поддержание плотности костной ткани. Гемопоэтический эффект – стимуляция выработки эритропоэтина в почках, эритропоэза в красном к.мозге.

Показания – ЗГТ при гипофункции, климакс, импотенция, бесплодие, остеопороз, РМЖ, гиперэстрогения. Противопоказания – РПЖ и РМЖ мужчин, печеночная и почечная недостаточность, ССС патология в анамнезе, атеросклероз. Побочные эффекты – акне, себорея, отеки, усиление либидо, гиперкальцемия, тромбофлебит, вирилизация.

Фармакологические препараты, Смесь эфиров тестостерона – Омнадрен 250, масл.р-р, Сустанон 250. Тестостерона ундеканоат –Андриол капс. 40 мг. Местеролон – провирон табл., 25 мг.

Антиандрогены. два наиболее эффективных вещества -ципротерон и финастерид. -блок АР в тканях-мишенях. -Понижают синтез Те в яичках -препятствуют трансформации Те в дигидро-Те. -имеют гестагенную, глюкокортикоидную (ингибируют секр.АКТГ + тимолитич.), антиэстрогенную, андрогенную (увеличивают вес семенных пузырьков кастрированных животных) и гемопоэтической активностями. -увеличивают аккумуляцию 131-I в щитовидной железе.

Основные назначения антиандрогенов: -карциномы предстательной железы, -гирсутизм женщин, -кожные заболевания (акне, себорея), -отдельные случаи преждевременного полового созревания, гиперсексуальность и половые отклонения (Horn,1974).

АНАБОЛИКИ Слабая андрогенная активность. Стимулируют синтез белка, фиксацию кальция в костях. Повышают аппетит, увеличивает мышечную массу. Показаны при кахексии, апластической анемии. Нандролон – феноболин.

Препараты Активность АИ Андрогенная Анаболическая Тестостерон 1 - 2,91 - 3,80,91 - 1,35 Метандростенолон 0,01 - 0,110,06 - 0,120,7 - 7,5 Феноболин 0,14 - 0,820,4 - 3,872,0 - 16,0 Станозолол 0,03 - 0,460,13 - 1,20,7 - 5,0 Осиметалон 0,05 - 0,820,07 - 2,30,69 - 4,3 Галотестин 0,2 - 1,230,5 - 2,350,68 - 2,5 Неливар 0,12 - 1,180,6 - 7,11,3 - 20,0 Этилэстренол 0,20,381,9 - 2,6 Примоболан 0,2 - 0,841,04 - 4,01, ,0 Норболетон 0,17 - 0,621,82 - 3,22, ,0 Боластерон 0,6 - 1,031,12 - 1,91,87 Оксиместерон 0,43 - 0,520,68 - 1,341,58 - 4,3 Хлортестостерон 0,12 - 0,250,29 - 0,421,7 - 2,3 Оксакндролон 0,11 - 0,240,21 - 0,311,29 - 1,8 Ретаболил 0,181,7610,0