Адренергический сенапс фармакологическая регуляция Профессор Карева Е.Н г.

2

3

4

ОН СН 2 СН СООН NH 3 Тирозин ОН ДОФА Тирозин- 3-монооксида за (Fe++) Тетрагидробиоптерин Альфа-метил тирозин Альфа-дипиридил ТГ активируется (фосфорилируется – ПК-А, ПК-С) при стимуляции симп. нейронов или клеток мозгового в-ва надпочечников + отсроченная активация экспрессии гена ТГ.

ДОФАМИН ОН ДОФА ОН NH 3 ОН СН 2 СН 2 ДОФА- декарбоксилаза Пиридоксальфосфат Альфа-метил-ДОФА 3 6

7

ДОФАМИН Норадре- налин ОН NH 3 ОН СН 2 СН ОН NH3 ОН СН 2 СН 2 ОН Дофамин-бета- монооксида за (Cu++) Аскорбат – донор электронов Фумарат – модулятор Дефицит у человека – гипотензия, птоз век, повышение в плазме дофамина. У мышей – 90% эмбр. летальность дисульфирам 8

ОН NH 3 ОН СН 2 СН Норадреналин ОН NH 2 ОН СН 2 СН СН 3 Адреналин Фенилэтаноламин- N-метилтрансфераза pH, Glucocort. S-аденозил- метионин в мозговом слое надпочечников и некоторых адреналин содержащих нейронах ствола мозга, а также экспрессируется в сердце и легких. ОН 9

10

В состав хромаффинных гранул входят кроме КА (21% сухого веса) аскорбат, АТФ, белки – хромогранины, дофамин-бета- монооксигеназа, энкефалины, нейропептид γ. 11

Везикулярный захват Транспорт КА внутрь СП осуществляется за счет везикулярного транспортера аминов (VMAT-2) – АТФ зависимая протон-транслоказа. Везикулярный транспорт сравнительно неизбирателен – НА, А, дофамин, серотонин. Подавляется резерпином; 12

высвобождение содержимого СП в сен. пространство - при деполяризации окончания нейрона ( активация Н-ХР на пресенаптической мембране ), -вход Са ++ через потенциал-зависимые каналы -активируются белки мембраны СП (VAMPs- сенаптобревин) и пресенаптической мембраны (SNAP – сентаксен, SNAP-25) -экзоцитоз. 13

14

КА: связь с Рецептором обратный захват метаболизм (МАО и КОМТ) через кровеносное русло - в печень - образование сложных эфиров серной и глюкуроновой кислот. 15

Кроме КА в сенаптическом пространстве после экзоцитоза: Нейропептид Y активирует собственные рецепторы (Y1-Y5), которые являются GPSR (Y2 – пресенаптический). АТФ активирует Р2Х (1-7) – рецепторы-ионные каналы и Р2У (GPSR). аденозин – Р1 рецепторы на пресенаптической мембране. 16

Альфа 2-АР (2 а и 2 с), Y2, Р1 – отрицательная обратная регуляция высвобождения НА (как и М2 и М4-ХР). Положительная обратная регуляция – бета 2-АР, Н- ХР, рецепторы ангиотензина II. 17

Обратный захват (нейрональный, тип 1) Транспортные системы - семейство белков 12 раз пересекающих мембрану. Специфичность мембранных переносчиков выше, чем везикулярных. Транспортер НА (NET– Na+- зависимый), селективный блок кокаином и ТЦА (имипрамин) высокая специфичность к НА. 18

Транспортер дофамина (DAT) - в желудке (париетальные и эндотелиальные клетки), панкреас (протоки), почках (эндотелий)). 87% НА – нейрональный захват, 5% - экстра нейрональный захват и 8% - диффузия. 19

экстра нейрональный захват (2-го типа), низкое сродство к НА, более высокое к А, и макс. к изопреналину. Представлен транспортерами органических ионов, блокируется изоцианинами и кортикостероном. не блокируется имипрамином и кокаином. 20

МАО 21

КОМТ МАО (митохондрии) и КОМТ(цитозоль) наибольшие концентрации в печени и почках. 22

Ингибиторы МАО – паргилин и ниаламид – повышают концентрацию НА, дофамина и серотонина в мозге - терапия б- ни Паркинсона и депрессии памяти. Ингибиторы КОМТ – энтакапон и токапон – эф. при Паркинсонизме. 23

Метаболизм КА 24

25

Алквист в 1948 г. - обозначения альфа- и бета для рецепторов КА, активация которых приводит к сокращению (альфа) и расслаблению (бета) гладких мышц. Исключение составляют мышцы ЖКТ – активация обоих видов рецепторов обычно вызывает их расслабление. 26

Все АР имеют классическую для рецепторов, сопряженных с G-белками, структуру - 7 трансмембранных доменов с N-концом полипептида снаружи и с С-концом - внутри клетки. 27

28

29

30

локализация адренорецепторов 31

Альфа-1- адренорецепторы альфа 1А 560,альфа 1А альфа 1В 515,альфа 1В альфа 1D 466 Аа Все альфа 1-рецепторы стимулируют фосфоинозитидный обмен, фосфоинозитидный обмен Селективный антагонист альфа 1- рецепторов- празозин. празозин 32

Альфа-1- адренорецепторы сосуды (чревные, кожи, слизистых)- сокращение Мочеточник, семявыводящий проток-1А-Спазм радиальная мышца радужки - сокращение гладкие мышцы – ЖКТ- гиперполяризация, расслабление Печень – гликогенолиз, Сердце – « +» инотропный эфект мышца, поднимающая волос – сокращение 33

Основные эфекты: -сужение кровеносных сосудов -сокращение б-ва гл/м. – расширение зрачков ( сокращение радиальной мышцы радужки ); 34

г/м ЖКТ увеличение внутриклеточного Са++ в результате активации альфа 1-АР приводит к гиперполяризации и релаксации за счет активации Са++-зависимых К+-каналов 35

Кроме того : ДАГ активация МАРК и других киназ (PI3-киназа) – рост и пролиферация. Длит. стимуляция альфа 1-АР – гипертрофия кардиомиоцитов и гл/мышечных клеток сосудов. 36

Альфа- 2 – адренорецепторы альфа 2А альфа 2А альфа 2В альфа 2В альфа 2С – 461Aa Селективный антагонист альфа 2-рецепторов – иохимбин иохимбин и раувольфцин,раувольфцин 37

Альфа- 2 – адренорецепторы постсенаптические сосуды – уменьшение просвета адипоциты – ингибирование липолиза бета-клетки ПЖ – ингибирование секреции инсулина тромбоциты - агрегация симпатические ганглии - гиперполяризация пресенаптические НА-нервные окончания *-* серотонинергические нейроны холинергические нейроны 38

Все альфа 2-АР ингибируют аденилатциклазу. аденилатциклазу 39

Альфа 2 АР 40

Основной эфект: сужение кровеносных сосудов. + через бета-гамму активируют: 1)МАРК и тирозинкиназы рецепторов ростовых факторов. 2)ФЛ-С усиление Na+\Н+ обмена, стимуляция ФЛ-С бета 2 мобилизация арах.к-ты, увеличение концентрации Са++ ( в гадко-мышечных клетках). 41

Бета- 1 – АР (477Аа) сердце – + ино- и хронотропный эфекты ЮГА – увеличение секреции ренина адипоциты- липолиз гладкие мышцы ЖКТ- расслабление Шишковидное тело - усиление сентеза мелатонина Слюнные железы - усиление секреции 42

все бета-АР активируют аденилатциклазу аденилатциклазу 43

Основные эфекты: стимуляция деятельности сердца: 1. повышение силы сокращений; 2. повышение ЧСС; 3. облегчение AV проводимости; 4. повышение автоматизма волокон проводящей системы. 44

45

46

Бета - 2 – АР постсенаптические гладкие мышцы бронхов- расслабление миометрий - расслабление Гладкие мышцы артерий - Расширение сосудов Гладкие мышцы кишечника – Расслабление b-клетки обж - Усиление секр. инсулина тироциты – стимуляция секреции гормонов адипоциты- липолиз гепатоциты- гликогенолиз скелетные мышцы – гликогенолиз, сокращение пресенаптические *+* обратная связь выделения НА 47

48

Основные эфекты: бронходилатация; снижение тонуса сократительной активности миометрия; вазодилатация; гликогенолиз. + Gs прямо активирует Са++ каналы в скелетных и кардиомиоцитов. 49

50 сАМР

НА АДР β1β1 α 2 α1α1 кровь 1. Ангиомиоциты сужение сосудов. 2. Радиальная мышца радужки сокращение мидриаз. 3. ГМК уретры, шейки мочевого пузыря сокращение. Ангиомиоциты сокращение сужение сосудов. 1.Сердце: 4 + эффекта 2. ЮГА - повышение секреции ренина. 1. ГМК бронхов, сосудов, матки расслабление. 2. Гепатоциты, клетки скелетных мышц гликогенолиз повышение концентрации глюкозы в крови. ОСНОВНАЯ ЛОКАЛИЗАЦИЯ И ЭФФЕКТЫ АКТИВАЦИИ АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ ОСНОВНАЯ ЛОКАЛИЗАЦИЯ И ЭФФЕКТЫ АКТИВАЦИИ АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ α2 α2 β2β2 β2β2 НА АДР НА

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА АДРЕНАЛИНА И НОРАДРЕНАЛИНА ОБЩИЕ СВОЙСТВА ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИЕ ПАРАМЕТРЫ СХОДНЫ, ОБА ПРЕПАРАТА - КАТЕХОЛАМИНЫ Действие непродолжительно (минуты), т.к. быстро элиминируются из крови (транспортируются в клетки и метаболизируются). Неэфективны при приеме внутрь, т.к. метаболизируются в энтероцитах и печени.

РАЗЛИЧИЯ СВЯЗАНЫ С РАЗНОЙ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬЮ АР АДРЕНАЛИН НОРАДРЕНАЛИН β 1, β 2, α 1, α 2 АР, причем β-АР более чувствительны, чем α α 1,α 2, β 1 АР, причем α АР более чувствительны, чем β СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА АДРЕНАЛИНА И НОРАДРЕНАЛИНА

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ Мидриаз (α-АР) 4+ эффекта на сердце (β) Действие на кровеносные сосуды зависит: 1)от сосудистой области: сосуды кожи, слизисты оболочек, почек, в основном, суживаются (преобладают α-рецепторы), сосуды скелетных мышц, печени, сердца, в основном расширяются (преобладают β-рецепторы) 2)От концентрации – в низких концентрациях адреналин вызывает преимущественно сосудорасширяющее действие, в высоких – сосудосуживающее Повышение среднего АД (в средних и высоких дозах) Расслабление гладких мышц бронхов (β) Повышение концентрации глюкозы в крови (β) Сужение кровеносных сосудов (α) Повышение артериального давления Рефлекторная брадикардия АДРЕНАЛИН НОРАДРЕНАЛИН

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ Анафилактический шок – средство выбора: устраняет основные проявления – бронхоспазм и сосудистый коллапс Бронхоспазм (купирование) Острый сосудистый коллапс Остановка сердца (интракардиальнойй) Гипогликемическая кома Открытоугольная форма глаукомы В сочетании с местными анестетиками Острый сосудистый коллапс СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ В/в, в/м, п/к, ингаляционной интракардиальнойй, местно В/в капельно ПЭ Тахикардия Сердечные аритмии Артериальная гипертензия Нарушение трофики тканей (вплоть до развития некроза) При в/в введении нельзя допускать попадания в окружающие ткани! АДРЕНАЛИН НОРАДРЕНАЛИН

АДРЕНАЛИН I фаза – «сердечная» - Стимуляция β -АР сердца II фаза «вагусная» - рефлекторная брадикардия в ответ на быстрое повышение АД III фаза – «сосудистая» - активируются бар сосудов Адреналин быстро элиминируется из крови, поэтому прессорный эфект непродолжителен IV фаза – β 2 -АР кровеносных сосудов - тонус сосудов снижается ДЕЙСТВИЕ АДРЕНАЛИНА НА АД ПРИ ОДНОКРАТНОМ В/В ВВЕДЕНИИ

ДЕЙСТВИЕ НОРАДРЕНАЛИНА НА АД ПРИ ОДНОКРАТНОМ В/в ВВЕДЕНИИ НОРАДРЕНАЛИН Прессорное действие связано со стимуляцией α-АР кровеносных сосудов Действие кратковременно, т.к. НА быстро элиминируется из крови АД возвращается к исходному уровню

58