Биологическая терапия ревматоидного артрита Подготовил:Лошкарев Ю.В.

Определение Ревматоидный артрит(РА)-аутоиммунное ревматическое заболевание неизвестной этиологии,характеризующееся хроническим эрозивным артритом (синовитом) и системным воспалительным поражением внутренних органов.

Эпидемиология Распространенность ревматоидного артрита составляет 0,5-2%. Соотношение женщин к мужчинам 2-3:1.

Патогенез РА Представление макрофагом обработанного ААГ лимфоцитам B-лимфоциты Плазматические клетки ААТ ААГ-ААТ ААГ-ААТ+нейтр. комлемент T-лимфоциты T-л+ААГ Иммунное повреждение суставных тканей T- лимфоцитами, продукция цитокинов Медиаторы воспаления

Синовит ПаннусДеструкция

Направления биологической терапии Нейтрализация ФНО-а Блокирование ИЛ-1 Анти-B-клеточная терапия Торможение взаимодействия иммунокомпетентных клеток Блокирование ИЛ-6

Эффекты ФНО-α Выработка синовиальными клетками простагландина E,коллагеназы Усиление хемотаксиса моноцитов, лимфоцитов, нейтрофилов Повышение температуры тела Усиление катаболизма белков с атрофией мышц

Противопоказания Беременность и лактация Тяжелые инфекции Сердечная недостаточность NYHA III-IV Демиелинизирующие заболевания нервной системы в анамнезе Повышенная чувствительность Возраст менее 18 лет

бФНО-α и ХСН При I-II классе проводится ЭХО-КГ для определения ФВ, если более 50% возможно применение При III-IV классах противопоказаны Не следует использовать высокие дозы инфликсимаба

бФНО-α и туберкулез Предварительный скрининг Проба Манту перед началом лечения При отрицательном результате через 7-21 день проводят повторную >0,5 см рентген Терапия изониазидом и пиридоксином

Блокаторы ФНО-α Инфликсимаб (Ремикейд) Адалимумаб (Хумира) Голимумаб Цертолизумаб пергол Этанерцепт (Энбрел)

По структуре Химерные (ифликсимаб) Гуманизированные(цертолизумаб пергол) Человеческие(адалимумаб,голимумаб)

По мишени Мембранно-связанный ФНО-α (инфликсимаб, адалимумаб, голимумаб, цертолизумаб пергол) Растворимый ФНО-α(этанерцепт)

Ифликсимаб 75% человеческого белка, 25% мышиного. Вариабельная часть молекулы представлена мышиным белком. 3-5 мг/кг в/в Раз в 4-8 недель Используется в комбинации с метотрексатом По данным M.Gonzalez-Gay и соавт повышает концентрацию Грелина

Адалимумаб Человеческий иммуноглобулин G1 20,40,80 мг п/к Раз в 1-2 недели Может использоваться в монотерапии

Голимумаб Человеческое моноклональное антитело 50 или 100 мг в/в, п/к Раз в 4 недели Новый препарат

Цертолизумаб пергол Fab-фрагмент гуманизированного антитела к ФНО-α+ полиэтиленгликоль Клинические исследования: 400 мг п/к 0,2,4 недели. В дальнейшем по 200 или 400 через каждый две недели Отмечаются назофарингит,инфекции мочевых и верхних дыхательных путей Разрешен в США в 2008 году

Этанерцепт Растворимые рецепторы к ФНО-α(ФНО-α-P): p75,p55 Димер состоящий из p75 и Fc-фрагмента IgG1 Имеет большее сродство к ФНО-α,чем естественный p75 25 мг 2 раза в неделю или 50 мг 1 раз в неделю подкожно Возможна монотерапия

Побочные эффекты бФНО-α Инфекции, включая сепсис и туберкулез Злокачественные новообразования (лимфомы) Анемии и панцитопении Ухудшение симптомов застойной СН Продукция аутоантител и развитие аутоиммунных реакций Инъекционные (инфузионные) и аллергические реакции

Эффекты ИЛ-1 Клеточная инфильтрация синовиальной оболочки Деструкция хряща

Анакинра(кинерет) Рекомбинантный человеческий антагонист рецепторов ИЛ мг в день п/к В комбинации с метотрексатом Возможно,комбинирование с бФНО-α

Рилонацепт(арка лист) Растворимый рецептор к ИЛ мг в неделю п/к Возможно использовать также для лечения семейного холодового ауто воспалительного синдрома

Анти-B-клеточные препараты Ритуксимаб(мабтера) Окрелизумаб Офатумумаб Эпратузумаб

Ритуксимаб Моноклональное химерное антитело к CD20 Трансмембранный белок CD20 находится на поверхности пре-B-клеток и B-клеток 2 инфузии по 1000 мг с интервалом 2 недели Перед каждой инфузией вводят 100 мг метилпреднизолона

Динамическое наблюдение Общий анализ крови(нейтропения) Уровень IgM,IgG,IgA Определение количества B и T клеток

Побочные эффекты Лихорадка Одышка Поражение кожи СН Неврологические нарушения Цитопения

Новые анти-B-клеточные препараты Окрелизумаб – гуманизированное моноклональное антитело к CD20 Офатумумаб – человеческое моноклональное антитело к CD20 Эпратизумаб – гуманизированное моноклональное антитело к CD22

Торможение взаимодействия иммунокомпетентных клеток Абатацепт Алефасепт

Абатацепт Cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4(CTLA4) CTLA4 связывается с CD80 и CD86 CD80,CD86 не связываются с CD28 Абатацепт –это соединение внеклеточной части CTLA4 и Fc-фрагмента IgG1

Алефасепт Lymphocyte function antigen 3(LFA-3) Экспрессируется на АПК, эндотелии, фибробластах Взаимодействует с CD2 на поверхности T- лимфоцитов Алефасепт комбинация LFA-3 и IgG1

Блокатор ИЛ-6 Моноклональное гуманизированное антитело к рецептору ИЛ-6 Тоцилизумаб(актемра) 8 мг/кг каждые 4 недели в/в Вызывает повышение уровня общего холестерина,ЛПВП,триглицеридов

Доступность? Инвалидность Неэффективность 2-х БПВП Консультация в институте ревматологии

Спасибо за внимание!;-)