ОСТРЫЙ ЛЕЙКОЗ Ставропольская государственная медицинская академия Кафедра внутренних болезней 1 с курсом поликлинической терапии профессор Ягода Александр Валентинович Ставрополь, 2008

Острые лейкозы относятся к группе заболеваний, объединенных общим названием «гемобластозы» – опухоли, возникающие из кроветворной ткани. В прошлом лейкозы называли лейкемиями (белокровием) по одному важному, но не обязательному признаку – появлению в крови опухолевых лейкоцитов Вопрос о причинах возникновения острых лейкозов сводится к определению наследственных или приобретенных условий, которые способствуют их возникновению, а также к выяснению непосредственных событий, запускающих одну из клеток в процесс безграничной пролиферации. Этиология острого лейкоза сопоставима с этиологией лейкозов вообще

ВОЗМОЖНАЯ ЭТИОЛОГИЯ ОСТРОГО ЛЕЙКОЗА Ионизирующая радиация Химические мутагены Вирусы Наследственность

ДОКАЗАТЕЛЬСТВА РОЛИ ИОНИЗИРУЮЩЕЙ РАДИАЦИИ Увеличение частоты лейкозов в Японии после взрыва атомных бомб Рост частоты лейкозов после облучения по поводу различных заболеваний ДОКАЗАТЕЛЬСТВА РОЛИ ХИМИЧЕСКИХ МУТАГЕНОВ Возникновение лейкозов после длительного контакта с бензолом Случаи лейкоза после лечения цитостатиками (азатиоприн, метотрексат, циклофосфан и др.) Случаи лейкоза после длительного приема не цитостатических средств – бутадиона, левомицетина и др. («вторичные лейкозы» со своеобразным течением) ДОКАЗАТЕЛЬСТВА РОЛИ ВИРУСОВ Экспериментальный материал о вирусной природе лейкозов у животных Роль вируса Эпштейна-Барр в возникновении лимфомы Беркитта у человека Вирусы играют роль провокаторов повышенной пролиферации и повышения частоты мутаций с повышением вероятности специфических для лимфомы Случаи «горизонтального» распространения лейкозов в отдельных семьях

ДОКАЗАТЕЛЬСТВА РОЛИ НАСЛЕДСТВЕННОСТИ В ВОЗНИКНОВЕНИИ ЛЕЙКОЗОВ Высокая частота встречаемости у членов одной семьи, в том числе семейных лимфатических опухолей –ХЛЛ, ЛГМ Высокая частота возникновения при наследственных болезнях: Дауна, Фанкони, Клайфельтера Повышенная встречаемость миелоидных лейкозов при наследственных дефектах и генетических неопухолевых болезнях – синдроме Марфана, Гоше, несовершенном остеогенезе Роль этнических особенностей в развитии ХЛЛ: чаще болеют евреи из Восточной Европы, чем из США,; на территории бывшего СССР частая заболеваемость евреев и редкая казахов Высокая частота лимфоидных лейкозов у лиц с генетическими дефектами иммунитета: атаксия-телеангиэктазия (болезнь Луи-Бар) с гипоплазмией тимуса и дефицитом ИГ А, синдром Вискотта-Олдрича (тромбоцитопения, экзема, дефекты клеточного и гуморального иммунитета)

Возникновение каждого случая лейкоза может быть обусловлено или преимущественно внешними факторами, или эндогенной предрасположенностью, или комбинацией того и другого. Все это факторы, вызывающие не сам лейкоз, а повышенную мутабельность в ткани, на которую они влияют и в которой позже разовьется опухоль Подтверждение роли мутаций в патогенезе лейкозов служит основанием для представления о том, что лейкозные клетки представляют собой клон – потомство одной мутировавшей клетки и несут в себе ее признаки. Это легло в основу КЛОНАЛЬНОЙ ТЕОРИИ ПРОИСХОЖДЕНИЯ ГЕМОБЛАСТОЗОВ

ПЕРВИЧНЫЕ ПРИЗНАКИ, СВОЙСТВЕННЫЕ ЛЕЙКОЗАМ Системность поражения, обусловленная ранним метастазированием, диссеминацией опухолевых клеток в органы кроветворения Угнетение нормального кроветворения и в первую очередь ростка, послужившего источником опухолевого роста

МЕХАНИЗМЫ УГНЕТЕНИЯ НОРМАЛЬНОГО КРОВЕТВОРЕНИЯ Вытеснение нормальной кроветворной ткани за счет индуцируемого лейкозными клетками фиброза (сублейкемический миелоз) Подавляющее действие самих лейкозных клеток Механическое вытеснение нормальных клеток лейкозными Конкуренция за питание нормальной и патологической групп крови

СИСТЕМНОСТЬ ПОРАЖЕНИЯ Диссеминация лейкозных клеток – первичный механизм патогенеза лейкозов Раннее метастазирование по системе кроветворения – образование колоний в кроветворной ткани Двухфазность течения опухоли – доброкачественная и злокачественная, которым соответствуют моноклоновая и поликлиновая стадии Особенности поликлиновой стадии: появление и размножение преимущественно мутантных клонов – субклонов, характеризующихся автономностью по отношению к регулирующим функциям организма и новыми качествами опухолевого роста размножение в новых условия резистентность к химиопрепаратам

ЭТАПЫ РАЗВИТИЯ ЛЕЙКОЗА Этап повышенной мутабельности нормальных кроветворных клеток (индуцированный каким- либо фактором) Латентный период (появление в одной из нормальных клеток специфической мутации и активации определенного гена) Моноклонная пролиферация образовавшейся лейкозной клетки (доброкачественная стадия) Повторные мутации в опухолевой клетке, отбор специфических мутировавших автономных субклонов (прогрессия, переход в злокачественную фазу)

КЛАССИФИКАЦИЯ ОСТРЫХ ЛЕЙКОЗОВ Морфологическая. Названия отдельных форм происходят от названий нормальных предшественников опухолевых клеток Цитохимическая – по реакции на миелопероксидазу, кислую фосфатазу, гликоген и др. Иммунофенотипирование. Определение линейной принадлежности и этапа дифференцировки опухолевых клеток путем оценки кластеров дифференцировки (СD) методом моноклональных антител, Подтверждение диагноза, установление варианта или бифенотипических вариантов ОЛ, выделение прогностических групп больных Определение цитогенетических маркеров – генетических поломок, характеризующихся дефектами хромосом, методами цитогенетического анализа. Имеют значение для выбора метода терапии и оценки прогноза

Острый лимфобластный лейкоз

Острый миело-монобластный лейкоз

Острый миелобластный лейкоз. «+» реакция на пероксидазу в миелобластах

Острый лимфобластный лейкоз. «-» реакция на пероксидазу в лимфоидных клетках, «+» - в миелоидных

КЛИНИКА Первые клинические симптомы появляются уже тогда, когда имеется повсеместное расселение опухолевых клеток по кроветворной системе и развитие органных нарушений. Чаще всего связано: С развитием анемии С уменьшением числа гранулоцитов С падением количества тромбоцитов

СИНДРОМЫ НЕДОСТАТОЧНОСТИ КОСТНОГО МОЗГА Анемический синдром Склонность к инфекциям (бактериальным, грибковым и вирусным) – как легким (локальным), так и тяжелым (генерализованным) Геморрагический синдром ДВС –синдром (при промиелоцитарном лейкозе)

ГЕМАТОЛОГИЧЕСКАЯ КАРТИНА С выходом бластов в кровь (лейкемическая фаза) с наличием зрелых форм, отсутствием промежуточных, сохранением «лейкемического окна», «провала» между молодыми и зрелыми клетками Без выхода бластов в кровь (алейкемическая фаза). Изменения состава крови в виде лейкопении, анемии, тромбоцитопении или панцитопении С лейкопенией, лейкоцитозом Редкие случаи гематологической картины бластов в костном мозге мало, а цитопения выраженная (за счет аутоиммунной реакции). Лейкоз дебютирует как апластическая анемия малопроцентная форма % бластов в крови и еще меньше – в костном мозге. Встречается у пожилых дебют с повышения в крови всех молодых клеток – бластов, промиелоцитов, миелоцитов. Отсутствует лейкемическое окно. Дифференцировать с бластным кризом при ХМЛ (по наличию Филадельфийской хромосомы)

Костный мозг. Острый лимфобластный лейкоз

Кровоизлияния при ОЛ

ПРИЗНАКИ СПЕЦИФИЧЕСКОГО ПОРАЖЕНИЯ (большинство относится к экстрамедуллярным поражениям) Интоксикация: лихорадка, снижение массы тела, аппетита, слабость, потливость Болезненность костей (особенно трубчатых, позвоночника), артралгии Лимфоаденопатия Увеличение печени, селезенки Нейролейкемия (особенно часто при ОЛЛ) Гипертрофия десен (чаще при мон областном ОЛ) Лейкемиды кожи (чаще при миеломон областном и мон областном ОЛ) Гипертрофия тимуса (сдавление средостения) Поражение яичек Поражение почек редко (тубулоинтерстициальный нефрит)

ВНЕКОСТНОМОЗГОВЫЕ (ЭКСТРАМЕДУЛЛЯРНЫЕ) ПОРАЖЕНИЯ (В ВИДЕ ЛЕЙКЕМИДОВ) Представляют собой скопления бластных клеток вне костного мозга Печень, почки Кожа Яички, яичники Десна Миокард Легкие Сетчатка глаза Лимфоузлы Нервная система (нейролейкемия) Для первой атаки не характерны. В рецидиве и в терминальной стадии могут встречаться в любых органах и системах и при всех формах ОЛ. Гистологически лейкемиды представляют собой диффузное разрастание бластных клеток, внешне напоминающее метастазы саркомы

ПОРАЖЕНИЕ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ Чаще осложняет течение острого лимфобластного лейкоза у детей. Занос и фиксация бластных клеток происходят на самых ранних этапах болезни Поражение мозговых оболочек (наиболее частая форма нейролейкемии). Менингеальный синдром, нарушение функции черепных нервов. Высокий бластный цитоз в спинномозговой жидкости (выше 10 бластов в 1 мл) Внутримозговые опухоли. Чаще при нелимфобластных лейкозах. Неврологическая симптоматика, инструментальные и лабораторные данные обусловлены локализацией опухоли Поражение черепно-мозговых нервов (редко) – глазодвигательного, слухового, зрительного, лицевого. В терминальной стадии повреждение корешков или вещества спинного мозга

КЛАССИФИКАЦИЯ СТАДИЙ ОСТРОГО ЛЕЙКОЗА Первый острый период – дебют или манифестация (развернутая стадия болезни) Полная ремиссия Выздоровление Неполная ремиссия Рецидив с указанием – первый или повторный и локализации Терминальная стадия

РАЗВЕРНУТАЯ СТАДИЯ БОЛЕЗНИ Выраженное угнетение нормального кроветворения Бластоз костного мозга Комплекс клинических при знаков – интоксикация. анемический, геморрагический синдромы, лихорадка, инфекционные осложнения

ВИДЫ РЕМИССИИ ОСТРОГО ЛЕЙКОЗА Клиническая ремиссия Клинико-гематологическая ремиссия *в пунктате костного мозга не более 5% бластных клеток или общее количество лимфоидных клеток менее 40%, из них бластов – менее 5% *количество лейкоцитов в крови не менее 1500 в 1 мкл *количество тромбоцитов в крови не менее в 1 мкл *отсутствуют внекостномозговые лейкозные пролифераты Цитогенетическая (молекулярная) ремиссия

РЕЦИДИВ ОСТРОГО ЛЕЙКОЗА Костномозговой: появление более 5% бластов в костном мозге независимо от изменений в периферической крови Внекостномозговой (местный) с любой локализацией лейкемической инфильтрации Ранний (в течение 6 месяцев). Обусловлен первичной резистентностью Поздний – связан с развитием вторичной резистентности к химиопрепаратам. Рецидив, развившийся на фоне цитостатической терапии, прогностически более тяжел и, как правило, требует новой комбинации цитостатиков

ТЕРМИНАЛЬНАЯ СТАДИЯ Снижение чувствительности патологических клеток к цитостатическим препаратам: гранулоцитопения нарастает быстрее, чем уменьшается количество бластных клеток, что делает невозможным получение полной гематологической ремиссии. Терминальному обострению обычно предшествует частичная ремиссия Полное угнетение нормальных ростков кроветворения Появление органных поражений- очагов саркоматозного роста в коже, миокарде, почках и др.

ОСНОВОПОЛАГАЮЩИЕ ПРИНЦИПЫ ХИМИОТЕРАПИИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ, В ТОМ ЧИСЛЕ ОСТРЫХ ЛЕЙКОЗОВ Принцип дозы интенсивности: необходимость использования адекватных доз химиопрепаратов с четким соблюдением межкурсовых интервалов Принцип использования комбинаций цитостатиков *для усиления эффекта *для уменьшения лекарственной резистентности Принцип этапности терапии

ЭТАПЫ ЛЕЧЕНИЯ ОСТРОГО ЛЕЙКОЗА Индукция ремиссии. Период начального лечения с целью значительного сокращения опухолевой массы Консолидация ремиссии. Закрепление противоопухолевого эффекта. Наиболее агрессивный и высокодозный этап. Обычно 1-2 курса Терапия поддерживания. Противорецидивное лечение – продолжение лечения в малых дозах цитостатиков Профилактика и лечение нейролейкемии, лечение других внекостномозговых поражений

ОСНОВНЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ ТЕРАПИИ ОСТРОГО ЛЕЙКОЗА Специфическая химиотерапия. Направлена на достижение и закрепление ремиссии заболевания, различна для лимфобластного и миелобластного лейкозов. Состоит из нескольких этапов. Расчет доз химиопрепаратов производят на площадь поверхности тела. Сопутствующая терапия. Лечение инфекций, обусловленных агранулотоцизом. Снижение интоксикации при лизисе опухолевого субстрата. Уменьшение побочных токсических эффектов химиотерапевтических препаратов. Заместительная терапия. Необходима при угрожающей тромбоцитопении, тяжелой анемии, нарушениях свертывания крови. Трансплантация стволовых кроветворных клеток или костного мозга.

ХИМИОТЕРАПИЯ ОСТРОГО ЛИМФОБЛАСТНОГО ЛЕЙКОЗА (группа стандартного риска) Индукция ремиссии: *винкристин 1,4 мг/м 2 еженедельно *преднизолон 60 мг/м 2 внутрь ежедневно *даунорубицин (рубомицин) 45 мг/м 2 в/венно еженедельно * L-аспарагиназа 5000 ЕД в/венно * циклофосфамид 800 мг/м 2 в/венно *цитарабин 75 мг/м 2 3 раза в неделю *меркаптопурин 60 мг/м 2 внутрь *шесть люмбальных пункций с введением 15 мг метатрексата, 30 мг преднизолона и 30 мг цитарабина Консолидация ремиссии – в течении 5 дней: на 13, 17-й и, после реиндукции на 31, 35 неделе лечения. Вводят этопозид 120 мг/м 2 в/венно и цитарабин 75 мг/м 2 в/венно Реиндукция ремиссии – с 21 по 26 неделю лечения и далее через 3 месяца после последнего курса консолидации с интервалом 3 месяца в течении 2 лет. Препараты и дозы такие как при индукции Поддерживающая терапия: метатрексат 20 мг/м 2 в/венно и меркаптопурин 60 мг/м 2 внутрь через 3-4 недели после последнего курса консолидации в течение 2 лет

ХИМИОТЕРАПИЯ ОСТРОГО МИЕБЛАСТНОГО ЛЕЙКОЗА (программа «7 + 3» - «золотой стандарт») Индукция ремиссии Два курса: *цитарабин 100 мг/м 2 в/венно капельно каждые 12 часов в течении 7 дней *даунорубицин (рубицин) 60 мг/м 2 в/венно через 2 часа после введения цитарабина в течении 3 дней Консолидация ремиссии – два курса «7 + 3» Поддерживающая терапия курсами «7 + 3» с интервалом 6 недель в течении 1 года с заменой рубомицина на тиогуанин в дозе 60 мг/м 2 2 раза в день внутрь

ПРОФИЛАКТИКА И ЛЕЧЕНИЕ НЕЙРОЛЕЙКЕМИ Профилактику проводят при нормальном составе спинномозговой жидкости, полученной при первой пункции При остром лимфобластном лейкозе При остром миеломон областном и мон областном лейкозах При всех формах острого миелобластного лейкоза с гиперлейкоцитозом Профилактика включает: интралюмбальное введение метотрексата, преднизолона, цитарабина или краниальное облучение в суммарной дозе 2,4 Гр Лечение нейролейкемии проводят при исходно патологическом составе спинномозговой жидкости. Используют более жесткие схемы

ТРАНСПЛАНТАЦИЯ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК КРОВИ ИЛИ КОСТНОГО МОЗГА Метод выбора при: Прогностически неблагоприятный ОЛ в первой ремиссии Вторая и последующие ремиссии ОЛ Неполная ремиссия (аллогенная трансплантация) Оптимальный донор – однояйцевый близнец или сибс. При отсутствии совместимых доноров – аутотрансплантация костного мозга, взятого у больного в период ремиссии Главное осложнение – реакция «трансплантат против хозяина», главные органы-мишени этой реакции – кожа (дерматит), желудочно- кишечный тракт (диаррея), печень (токсический гепатит). Основной препарат – циклоспорин

ОСНОВНЫЕ МЕРЫ ПРФИЛАКТИКИ ОСЛОЖНЕНИЙ ЛЕЙКОЗА И ХИМИОТЕРАПИИ (вспомогательная терапия) Обеспечение сосудистого доступа Профилактика синдрома массивного лизиса опухоли: водная нагрузка, форсированный диурез аллопуринол Профилактика флебита: правильное введение цитостатиков и других препаратов Профилактика тошноты и рвоты Профилактика геморрагических осложнений: заместительные трасфузии тромбоцитов (от 20 до 30 х 109/л) Профилактика анемии: трансфузии эритроцитарной массы (при Hb г/л и выше –только при наличии клиники гипоксии – одышки, тахикардии, головокружения и др.) Профилактика электролитных нарушений, особенно на фоне калийвыводящих препаратов (мочегонных, амфотерицина В и др.) Профилактика коагуляционных нарушений: при гиперкоагуляции – криоплазма, гепарин, при длительном применении бета-лактамных антибиотиков – викасол Профилактика инфекционных осложнений: селективная деконтоминация направленного действия с учетом посевов флоры кишечника, полости рта, обработка полости рта и др.). Использование ростовых факторов (филграстим, граноцит) для профилактики и лечения, для уменьшения длительности агранулоцитоза

НЕКОТОРЫЕ ВОПРОСЫ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЙ ТАКТИКИ ПРИ ОСТРОМ ЛЕЙКОЗЕ Длительность лечения в периоде ремиссии 5 лет Исследование костного мозга проводится перед каждым курсом реиндукции или интенсификации Анализ крови (с подсчетом ретикулоцитов и тромбоцитов) 3 раза в месяц, а при стабильной ремиссии – 1 раз в месяц Поддерживающая терапия прерывается при снижении лейкоцитов до 1000 в 1 мкл и менее и возобновляется при 2500 в 1 мкл и более По окончании лечения диспансерное наблюдение проводится не реже 2 раз в год, решаются вопросы лечения, трудоустройства