Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н. И. Пирогова Куратор: к.м.н. Былова Н.А. Докладчик: Никитина Е.А. МБФ л/д гр.4501А Москва 2012

Системная красная волчанка (СКВ) одно из наиболее тяжелых и часто встречающихся заболеваний из группы диффузных болезней соединительной ткани, при котором вследствие образования широкого спектра аутоантител к клеткам и их компонентам и развития иммунного воспаления поражаются многие системы и органы.

Причина заболевания неизвестна. Предполагается этиологическая роль следующих факторов: Хроническая вирусная инфекция (РНК-содержащие и медленные ретровирусы). Доказательством является обнаружение в крови больных системной красной волчанкой множества антител к этим вирусам и обнаружение с помощью электронной микроскопии включений вируса в эндотелии, лимфоцитах, в биоптатах почек и кожи.

Генетический фактор. Установлено увеличение частоты системной красной волчанки в семьях больных этим заболеванием. При системной красной волчанке чаще, чем в популяции, встречаются HLA A1, B8, DR2, DR3. Предполагается, что риск заболевания системной красной волчанки обусловлен четырьмя независимыми генами.

По патогенезу относится к аутоиммунным болезням. В условиях дефицита Т-супрессорной функции лимфоцитов отмечается неконтролируемая гиперпродукция В-лимфоцитами аутоантител. Наибольшее патогенетическое значение имеют антитела к нативной ДНК (нДНК), которые соединяются с нДНК, откладываются на базальных мембранах различных внутренних органов и кожи, вызывают их воспаление и повреждение.

Провоцирующие факторы: непереносимость лекарств, вакцин, сывороток, фотосенсибилизация, ультразвуковое облучение, беременность, роды, аборты. Препараты, вызывающие волчаночный синдром Гидралазин Изониазид Метилдофа Прокаинамид Противосудорожные средства (например, фенитоин) Хлорпромазин

Гидралазин Фармакологическое действие - гипотензивное, вазодилатирующее. Показания Артериальная гипертензия, гипертонический криз, застойная сердечная недостаточность с высокой пост нагрузкой, эклампсия. Противопоказания Гиперчувствительность, выраженный атеросклероз артерий, системная красная волчанка, периферические нейропатии. Побочные действия вещества Гидралазин Головная боль, головокружение, повышение температуры, гипотензия, тахикардия, кардиалгия, стенокардия, волчаночноподобный синдром.

Изониазид Фармакологическое действие Противотуберкулезное средство; угнетает синтез миколиевых кислот клеточной стенки микобактерий. Противопоказания Гиперчувствительность, лекарственный гепатит и печеночная недостаточность (на фоне предшествующего лечения изониазида), заболевания печени в стадии обострения, почечная недостаточность, судорожные припадки.

Клиническая картина Заболевают преимущественно женщины, чаще всего в возрасте лет. Начальные проявления Слабость, похудание, повышение температуры тела. Поражение кожи и слизистых оболочек Поражение костно-суставной системы Поражение мышц Поражение легких Поражение сердечно-сосудистой системы Поражение желудочно-кишечного тракта и печени Поражение почек (люпус-нефрит) Поражение нервной системы

Поражение кожи и слизистых оболочек Наиболее частый синдром системной красной волчанки. Только у 10-15% больных отсутствуют кожные изменения. Dubois (1976) указывает, что существуют 28 вариантов кожных изменений при этом заболевании. Наиболее характерными являются следующие: изолированные или сливающиеся эритематозные пятна различной формы и величины. Чаще наблюдаются на лице, шее, груди, в области локтевых, коленных, голеностопных суставов. Особенно характерной диагностический высокозначимой является фигура бабочки (расположение эритематозных пятен на носу и щеках).

капилляриты - в области подушечек пальцев, на ладонях, подошвах имеются красные отечные пятна с телеангиэктазия ми, атрофией кожи; люпус-хейлит - выраженное покраснение губ с сероватыми чешуйками, корочками, эрозиями, с последующим развитием атрофии на красной кайме губ; энантема слизистой оболочки полости рта - участки эритемы с геморрагиями и эрозиями; буллезные, узловатые уртикарные, геморрагические высыпания, сетчатое ливедо с изъязвлениями кожи;

трофические нарушения - сухость кожи, выпадение волос, ломкость, хрупкость ногтей; на слизистой оболочке полости рта и носа - эрозивные, язвенные очаги, белесоватые бляшки, эритематозные пятна, возможна перфорация перегородки носа; при подострой кожной красной волчанке имеются кольцевидные высыпания с телеангиэктазия ми, депигментацией в центре. Они располагаются на лице, шее, груди, конечностях; при хроническом течении системной красной волчанки эритематозные очаги характеризуются гиперкератозом, шелушением и рубцовой атрофией кожи;

Поражение костно- суставной системы боли в одном или нескольких суставах; симметричный полиартрит; выраженная утренняя скованность пораженных суставов; развитие сгибательных контрактур пальцев рук вследствие тендинитов, тендовагинитов;

Поражение сердечно- сосудистой системы Возможно развитие панкардита, но чаще всего наблюдается перикардит, обычно сухой. При высокой степени активности – диффузный миокардит. Поражение эндокарда (эндокардит Либмана-Сакса) наблюдается при панкардите и приводит к поражению клапанного аппарата сердца. Поражаются артерии среднего и мелкого калибра. Достаточно часто наблюдаются тромбофлебиты поверхностных вен плеча, передней поверхности грудной клетки.

Поражение почек (люпус-нефрит) Клинико-лабораторные критерии активности люпус-нефрита (М. М. Иванова, 1994): Протеинурия 1 г/сут; эритроцитурия 10,000 в 1 мкл мочи; цилиндры гиалиновые и зернистые > 250 в 1 мкл мочи; повышение уровня креатинина в сыворотке крови; снижение клубочковой фильтрации.

Поражение нервной системы Поражение нервной системы наблюдается почти у всех больных. Поражение нервной системы может иметь следующие клинические проявления: головные боли психические расстройства судорожный синдром (по типу височной эпилепсии) нарушение функции черепно-мозговых нервов мононейропатии полинейропатии нарушение мозгового кровообращения (вследствие тромбозов, геморрагии). редко наблюдается миелит.

Клинические варианты В. А. Насонова (1972) выделяет варианты течения системной красной волчанки (острое, подострое, хроническое) по началу заболевания и дальнейшему прогрессированию. При остром течении начало внезапное, температура тела высокая, характерны острый полиартрит с резкой болью в суставах, выраженные кожные изменения, тяжелые полисерозиты, поражение почек, нервной системы, похудание, резкое увеличение СОЭ, панцитопения, большое количество LE-клеток в крови, высокие титры АНФ.

Подострое течение характеризуется постепенным развитием, суставным синдромом, нормальной или субфебрильной температурой тела, кожными изменениями. Активность процесса в течение значительного времени минимальная, ремиссии продолжительны (до полугода). Однако постепенно процесс генерализуется, развивается множественное поражение органов и систем. Хроническое течение проявляется моно- или малосиндромностью в течение многих лет. Общее состояние долго остается удовлетворительным. На ранних этапах наблюдаются кожные изменения, суставный синдром.

Диагностические критерии Диагностические критерии системной красной волчанки по В. А. Насоновой (1972). Большие диагностическийе критерии Малые диагностическийе критерии Насонова Валентина Александровна. (6 июля февраля 2011) Академик РАМН, директор Института Ревматологии с 1970 г. по 2001 г.

Большие диагностическийе критерии 1.«Бабочка» на лице; 2.люпус-артрит; 3.люпус-пневмонит; 4.LE-клетки в крови (в норме - отсутствуют; до 5 на 1000 лейкоцитов - единичные, 5-10 на 1000 лейкоцитов - умеренное количество, больше 10 - большое количество); 5. АНФ в большом титре (АНФ – антинуклеарный фактор – гетерогенная популяция антител, реагирующих с различными компонентами клеточного ядра и циркулирующих в крови)

Большие диагностическийе критерии 6. аутоиммунный синдром Верльгофа; 7.Кумбс-положительная гемолитическая анемия; 8.люпус-нефрит; 9. гематоксилин новые тельца в биопсийном материале: набухшие ядра погибших клеток с лизированным хроматином; 10. характерная патоморфология в удаленной селезенке («луковичный склероз» - слоистое кольцевидное разрастание коллагеновых волокон в виде муфты вокруг склерозированных артерий и артериол) Синдром Верльгофа (аутоиммунная тромбоцитопения) проявляется типичными геморрагическими высыпаниями различной величины на коже внутренней стороны конечностей, груди, живота, на слизистых оболочках. КУМБСА РЕАКЦИЯ (по имени британского иммунолога R. R. A. Coombs, род. в 1921, синоним – антиглобулиновая проба) – серологическая реакция, основанная на агглютинации эритроцитов неполными ауто– и изоантителами в присутствии антиглобулиновой сыворотки.

Малые диагностическийе критерии 1. Лихорадка более 37.5 ºС в течение нескольких дней; 2. немотивированная потеря массы (на 5 кг и более за короткое время) и нарушение трофики; 3. капилляриты на пальцах; 4. неспецифический кожный синдром (многоформная эритема, крапивница); 5. полисерозиты - плеврит, перикардит; 6.лимфаденопатия; 7.гепатоспленомегалия; 8.миокардит; 9. синдром Рейно;

Малые диагностическийе критерии Продолжение 10. поражение ЦНС; 11.полиневрит; 12.полимиозиты, полимиалгии; 13.полиартралгии; 14. увеличение СОЭ (свыше 20 мм/ч); 15. лейкопения (меньше 4 × 109/л); 16. анемия (гемоглобин меньше 100 г/л); 17. тромбоцитопения (меньше 100 × 109/л; 18. гипергаммаглобулинемия (более 22%); 19. АНФ в низком титре; 20. свободные LE-тельца; 21. стойко положительная реакция Вассермана; 22. измененная тромбоэластограмма.

Диагноз системной красной волчанки достоверен при сочетании трех больших признаков, причем один обязательный - наличие «бабочки», LE-клеток в большом количестве или АНФ в высоком титре, гематоксилиновых телец. При наличии только малых признаков или при сочетании малых признаков с люпус-артритом диагноз системной красной волчанки считается вероятным. Следует учитывать также диагностическийе критерии АРА (Американская ревматологическая ассоциация).

Диагностические критерии Американской ревматологической ассоциации: 1. эритема на лице ("бабочка"); 2. дискоидная волчанка; 3. синдром Рейно; 4.алопеция; 5.фотосенсибилизация; 6. изъязвления в полости рта или носоглотки; 7. артрит без деформации; 8.LE-клетки; 9. ложноположительная реакция Вассермана; 10. протеинурия (больше чем 3,5 г в сутки); 11.цилиндрурия; 12.плеврит, перикардит; 13.психоз, судороги; 14. гемолитическая анемия и (или) лейкопения, и (или) тромбоцитопения. При наличии любых 4 критериев диагноз СКВ достаточно достоверен.

Программа обследования ОА крови: анемия, лимфопения, лейкопения со сдвигом влево, увеличение СОЭ ОА мочи: протеинурия, осадок, функциональные пробы Исследование крови на LE-клетки неоднократно с подсчетом количества их на 1000 лейкоцитов. БАК: общий белок и белковые фракции, фибриноген, фибрин, сиаловые кислоты, гаптоглобин, СРП, серомукоид, креатинин, мочевина, аминотрансферазы, альдолаза.

Программа обследования Продолжение Антитела к нДНК, АНФ, комплемент, реакция Кумбса, количество В- и Т-лимфоцитов, субпопуляции Т-лимфоцитов. Серологические исследования: реакция Вассермана (ложноположительная) ЭКГ, эхокардиография, рентгеновское исследование сердца и легких, УЗДГ Биопсия кожи, мышц, лимфатических узлов (в неясных случаях), почек (в случае выраженного и неясного поражения почек). Неврологическое обследование

Режим Ограничение физической активности - не менее 12 месяцев В активном периоде болезни и при обострениях заниматься спортом нельзя. При достижении ремиссии умеренная физическая нагрузка даже полезна, так как укрепляет костно-мышечный аппарат, повышает эмоциональный тонус больных, способствует снижению веса и нормализации обмена веществ. Постельный режим при высокой активности

Диета Бессолевая диета - полное исключение подсаливания пищи в процессе приготовления, отказаться от минеральной воды, а также от колбасных изделий и сыра, приготовленная дома пища не солится совсем. Необходимо исключить легкоусвояемые углеводы (сахар, конфеты, шоколад, выпечку, макаронные изделия) и животные жиры (сливочное масло, жирное мясо). Предпочтение – фрукты, овощи, творог и кисломолочные продукты, крупы, нежирное мясо, морскую рыбу.

Какие лекарственные средства наиболее эффективны при СКВ? Глюкокортикостероиды (ГКС; преднизолон, метипред) остаются препаратами первого ряда, используемыми при СКВ. При низкой (I степень) активности процесса доза преднизолона для перорального применения составляет 0,30,5 мг/кг/сут; при умеренной (II степень) 0,71 мг/кг/сут; при высокой (III степень) активности и во время кризов 11,5 мг/кг/сут (но не более 6570 мг/сут).

Лечение с применением максимальной подавляющей дозы преднизолона продолжают в течение 4 8 нед, при снижении активности заболевания ее постепенно уменьшают вначале на 5 мг, затем на 2,5 мг в неделю, а в последующем на 2,5 мг в 24 нед, так чтобы через 69 мес от начала лечения снизить дозу до поддерживающей, которую определяют индивидуально. В первые 23 года после начала болезни поддерживающая доза преднизолона должна составлять не менее 12,515 мг/сут.

Почему нельзя резко отменять или уменьшать дозу принимаемого преднизолона? Преднизолон - это лекарственное средство, относящееся к группе стероидных гормонов. У здорового человека небольшие количества подобных гормонов вырабатываются надпочечниками. При назначении преднизолона возникает избыток стероидов, который подавляет выработку собственных гормонов. Надпочечники уменьшаются в объеме, и при длительном приеме преднизолона уже не в состоянии быстро восстановить продукцию стероидных гормонов. Поэтому дозу принимаемого преднизолона всегда уменьшают постепенно, чтобы дать возможность надпочечникам больного восстановить естественный ритм выработки собственных стероидов.

При необходимости более активного лечения, например при тяжелом полиорганном поражении или волчаночном кризе, применяют пульс-терапию (ПТ) внутривенное введение больших доз метилпреднизолона из расчета 1015 мг/кг/сут (но не более 1000 мг/сут) обычно в течение 3 дней. Побочные эффекты ГКС: синдром Иценко- Кушинга, развитие артериальной гипертонии, остеопороз, гиперлипидемия, пептические язвы, задержка роста, катаракта, нарушение толерантности к глюкозе.

Препараты кальция, миакальцик, ксидифон, витамин Д - для укрепления костной ткани Вентер, альмагель, фосфолюгель, маалокс - для защиты слизистой оболочки желудка. Препараты калия - аспаркам, панангин - для поддержания работы сердца. Препараты, снижающие артериальное давление - энап, каптоприл и др. Лекарства этой группы, помимо снижения артериального давления, оказывают благотворное влияние на работу почек. Кроме того, необходимо объяснять пациентам: несмотря на все побочные эффекты, преднизолон является ЖИЗНЕННО ВАЖНЫМ препаратом для больного.

Какие еще лекарственные средства и методы используются в лечении СКВ? Циклофосфан (Международное наименование Циклофосфамид). Этот препарат, также как и преднизолон, подавляет патологические иммунные реакции у больных СКВ. Чаще всего его используют для лечения волчаночного нефрита и тяжелых полиорганных форм СКВ. Чтобы избежать развития различных неблагоприятных побочных эффектов, его применяют в виде пульс-терапии.

Плазмаферез осуществляется в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии. Во время процедуры плазмафереза через внутривенный катетер у пациента забирается часть крови, которая затем разделяется на плазму и клеточные элементы. Плазма больного удаляется, и заменяется таким же количеством донорской плазмы. На втором этапе в кровеносную систему больного возвращаются клеточные элементы и донорская плазма. Обычно делают несколько процедур плазмафереза подряд (3-5).

После сеансов плазмафереза проводят пульс- терапию циклофосфаном или метилпреднизолоном. Плазмаферез позволяет быстро удалить из кровеносного русла активные иммуноагрессивные компоненты, повреждающие ткани и органы, а пульсовое введение циклофосфана и метилпреднизолона - предотвратить их образование в течение достаточно длительного периода. Кроме того, плазмаферез позволяет как бы "почистить" рецепторы на клетках в организме больного, поэтому чувствительность к лекарственным средствам повышается.

Схема синхронной терапии одновременного применения плазмафереза и пульс-терапии циклофосфамида (или циклофосфамида и метилпреднизолона) состоит из трех сеансов ПФ (забор крови из общего расчета 1015 мл/кг), осуществляемых в 1-й, 2-й и 3-й дни лечения; через 6 ч после третьего сеанса ПФ проводят пульс-терапию ЦФ (или ЦФ и МП), которую повторяют в 4-й и 5-й дни лечения. Доза ЦФ должна составлять 1012 мг/кг массы тела больного (при уровне креатинина более 0,400 ммоль/л дозу ЦФ следует уменьшать вдвое).

Азатиоприн используют при выраженном и распространенном поражении кожи, а также для снижения дозы ГКС. Азатиоприн назначают перорально в дозе 2,0 мг/кг/сут в течение 1,52 мес, а затем дозу уменьшают до поддерживающей 0,51 мг/кг/сут), которую рекомендуется принимать в течение многих месяцев.

Препараты группы аминохинолинов (плаквенил, делагил) применяют при хронической СКВ с низкой активностью или при снижении доз ГКС для поддержания ремиссии. Плаквенил назначают в дозе 0,10,4 г/сут, а делагил в дозе 0,1250,25 г/сут в течение длительного времени.

Антикоагулянты и антиагреганты широко используют при лечении волчаночного нефрита. Лечение проводят вначале гепарином (в дозе ЕД/кг в сутки и более под контролем показателей коагулограммы и времени свертывания крови) в течение 46 нед, а затем антикоагулянтами непрямого действия (синкумар, фенилин). Для профилактики тромбозов назначают антикоагулянты непрямого действия или антиагреганты (курантил в дозе мг/сут, аспирин в дозе мг/сут).

Иммуноглобулины. При СКВ могут возникать различные инфекционные осложнения, с которыми на фоне приема преднизолона бывает очень трудно справиться даже с помощью современных антибиотиков. В таких случаях проводят внутривенное введение препаратов донорских человеческих иммуноглобулинов (Пентаглобин, Интраглобин, человеческий иммуноглобулин Им Био). Помимо влияния на инфекционный процесс, они оказывают положительное воздействие и на течение волчанки.

Иммуноглобулины назначают в курсовой дозе 0,52,0 г/кг массы тела. Эту дозу вводят в 23 приема в течение 23 последовательных дней или через день, в дальнейшем по показаниям ежемесячно в меньшей дозе.

Генно-инженерные биологические препараты Евгений Львович Насонов Академик РАМН, директор Института Ревматологии с 2001 г – Колоссальное достижение мировой науки – применение генно-инженерных биологических препаратов. – Как долго больные должны принимать генно-инженерные биологические препараты? – Мы не можем пока твердо сказать, на каком этапе и какому пациенту можно их отменить. Ведь их назначают только в случаях, когда длительная предшествующая терапия оказалась неэффективной. Качество жизни больных существенно улучшается, но редко они возвращаются к состоянию, какое было до болезни. Есть надежда, что удастся добиться длительной ремиссии при раннем назначении препаратов.

С помощью методов биотехнологии были созданы принципиально новые противовоспалительные препараты, объединяющиеся общим термином "генно- инженерные биологические агенты" ("bio-logics"), применение которых, благодаря расшифровке ключевых механизмов иммунопатогенеза этого заболевания, теоретически хорошо обосновано и позволило существенно повысить эффективность фармакотерапии.

Системная красная волчанка (СКВ) - классическое аутоиммунное ревматическое заболевание, в основе патогенеза которого лежат дефекты иммунорегуляции, приводящие к неконтролируемой гиперпродукции В-лимфоцитами аутоантител. В этой связи перспективным направлением фармакотерапии СКВ являются препараты, блокирующие пролиферацию В-клеток, среди которых одним из наиболее изученных является Ритуксимаб (Rituxumab, MabTHera, Roche).

Ритуксимаб (Rituxumab, MabTHera, ROCHE) Ритуксимаб представляет собой моноклональные антитела к поверхностным рецепторам В лимфоцитов CD20 Селективно ингибирует В- лимфоциты Входит в стандарты лечения Неходжскинских лимфом Впервые использован для лечения «критической» СКВ в 2001 г. Схема назначения при СКВ: 375 мг\м 2 поверхности тела внутривенно, еженедельно, 4 недели подряд, или по 1000 мг с интервалом в 2 недели MabThera, Rituxan, Мабтера (ритуксимаб)

Лечение больных СКВ представляет собой сложную задачу и предполагает наличие у врача определенных знаний и опыта, позволяющих добиться эффекта и избежать развития тяжелых осложнений. Современные методы терапии способствуют достижению ремиссии СКВ у большинства больных и обеспечению достаточно высокого качества жизни.