Слайдовая презентация нового противоопухолевого препарата «Нормоген» Препарат «Нормоген» разработан ТОО «Real Med Company», Республика Казахстан, г. Алматы. Адреса для контактов: тел. 8(727) ,

Противоопухолевый препарат «Нормоген» Препарат «Нормоген» относится к группе тар- гетных (от англ. Target – цель, мишень), иммуно-биологи- ческих, избирательно действующих препаратов. Действующим началом препарата «Нормоген», являются антитела, «нацеленные» на различные структуры клеточных стенок (рецепторы, маркеры и.т.д.), прямо или косвенно ассоциированные с опухолевым процессом.

Механизм действия таргетных препаратов На поверхности клеток имеются различные структуры (рецепторы, трансмембранные белки и т.д.), необходимые для их жизнедеятель- ности. Обменные процессы опухолевых клеток отличаются от мета- болизма обычных клеток, что вызывает образование на их мембра- нах большого числа биологических структур, ассоциированных с опу- холевыми обменными процессами. Такое состояние стенок обычной и опухолевой клеток показано, соответственно, на рисунках 1 и 2, где клеточные рецепторы условно изображены в виде розовых образо- ваний. На поверхности клеток имеются различные структуры (рецепторы, трансмембранные белки и т.д.), необходимые для их жизнедеятель- ности. Обменные процессы опухолевых клеток отличаются от мета- болизма обычных клеток, что вызывает образование на их мембра- нах большого числа биологических структур, ассоциированных с опу- холевыми обменными процессами. Такое состояние стенок обычной и опухолевой клеток показано, соответственно, на рисунках 1 и 2, где клеточные рецепторы условно изображены в виде розовых образо- ваний. Рис. 1 Рис. 2 Рис. 1 Рис. 2

Механизм действия таргетных препаратов (антитело-комплемент зависимый лизис клеток) Тем, или иным способом, вырабатываются антитела (го- лубые структуры на рисунке), которые избирательно вза- имодействуют с патологическими структурами (ре- цепторами, маркерами) клетки. Так, антитела к рецеп- тору Her2/neu, являются действующей субстанцией пре- парата «Герцептин», который применяют при раке молоч- ной железы. Количество патологических структур на поверхности клет- ки, определяет плотность (количество на единицу площа- ди) связавшихся с ними антител. При высокой плотности антител происходит активация и сборка субъединиц ес- тественного компонента сыворотки крови – комплемента (желтые структуры на рисунке), который разрушает кле- точную стенку и вызывает ее гибель (лизис). На рисунке, схематично, показано отверстие в клеточной стенке, образованное в результате действия комплемен- та. Через такие отверстия вытекает содержимое клетки и она гибнет, как это видно под микроскопом (фото реаль- ного разрушения опухолевой клетки) при антитело-ком- племент зависимом лизисе (феномен антитело зависимой цитотоксичности).

Теоретические и экспериментальные предпосылки создания препарата « Нормоген » Основные этапы: Основные этапы: Создание теории онкогенеза (1994 – 2006 г.г.); Создание теории онкогенеза (1994 – 2006 г.г.); Получение препарата «Нормоген» в виде стерильно- го порошка, в ампулах, для внутривенного введения (2003 – 2006 г.г.).

Представления об онкогенезе Введение Онкогенез – сложная и многогранная проблема. В области изучаемых проблем онкогенеза лежат механизмы возникно- вения опухолевых клеток и, главное, - условия, благодаря которым опухолевые клетки могут пребывать и размножаться в организме. В области изучаемых проблем онкогенеза лежат механизмы возникно- вения опухолевых клеток и, главное, - условия, благодаря которым опухолевые клетки могут пребывать и размножаться в организме. В настоящее время известны десятки причин, приводящих к образова- нию измененных клеток (онкогены, мутации, радиация, ультрафиолето- вое и высокочастотные излучения, химические канцерогены и др.). В настоящее время известны десятки причин, приводящих к образова- нию измененных клеток (онкогены, мутации, радиация, ультрафиолето- вое и высокочастотные излучения, химические канцерогены и др.). Несмотря на многочисленные причины, приводящие к возникновению опухолевых клеток, единственной защитой организма от рака – являет- ся его иммунная система. Несмотря на многочисленные причины, приводящие к возникновению опухолевых клеток, единственной защитой организма от рака – являет- ся его иммунная система. Вся теоретическая концепция создания препарата «Нормоген» связана с изучением иммунологических механизмов распознавания и элимина- ции (уничтожения) измененных клеток. Вся теоретическая концепция создания препарата «Нормоген» связана с изучением иммунологических механизмов распознавания и элимина- ции (уничтожения) измененных клеток. Акцент в исследованиях, был сделан на естественные, физиологичес- кие механизмы защиты от патологических клеток, протекающие в орга- низме, эффективность и безопасность которых отрабатывалась Приро- дой в течение многих миллионов лет эволюции. Акцент в исследованиях, был сделан на естественные, физиологичес- кие механизмы защиты от патологических клеток, протекающие в орга- низме, эффективность и безопасность которых отрабатывалась Приро- дой в течение многих миллионов лет эволюции.

Представления об онкогенезе Отправные моменты долей Если, с большой долей условности, рассматривать рост эмбриона в ходе беременности как рост «опухоли», то ни одна из естествен- ных опухолей не имеет таких темпов роста. Так, у человека, за пе- риод беременности, вес плода достигает, в среднем, - 3,5 кг, у сло- на – 150 кг, а у кита 1,5 тонны. Трудно допустить, что образование такого гигантского числа клеток, ведущих свое начало от материн- ской яйцеклетки, обходится без каких-либо нарушений, сбоев и возникновения измененных, патологических клеток. Таким обра- зом, в организме беременных самок, должны существовать не только процессы стимулирующие деление и рост клеток, но и ме- ханизмы обнаружения и уничтожения дефектных и патологических клеток. Известно, что в крови беременных самок значительно повышается уровень альфа- фетопротеина (АФП), который, по своему происхождению, является белком эмбри- она. Присутствие чужеродного АФП в крови самки возможно только при наличии в ее сыворотке антиидиотипических антител к АФП (Ат 2 АФП), которые блокируют синтез организмом матери идиотипических антител (Ат 1 АФП) против АФП плода. Физиологическая роль самого АФП, во многом остается неизвестной, считается, что он связан с репаративными процессами, делением и ростом клеток эмбриона и некоторых видов опухолей. Абсолютно доказанным является участие АФП в транспорте полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) ко всем делящимся клеткам.

Представления об онкогенезе Роль ПНЖК и АФП в делении клеток Деление клетки невозможно до тех пор, пока ею не бу- дет накоплено необходимое количество ПНЖК, достаточ- ное для построения клеточной стенки дочерней клетки. Доставку ПНЖК к клетке, как указывалось, ранее, осуще- ствляет АФП. На поверхности клеток имеются специальные рецепто- ры – РеАФП, предназначенные для связывания АФП, на- груженного ПНЖК. На клеточной поверхности обычной, редко вступающей в фазу деления клетки, РеАФП имеют- ся в крайне незначительном количестве, или отсутствуют полностью. Интенсивно делящиеся, опухолевые клетки, крайне нуждаются в большом количестве ПНЖК, и по этому, на их клеточных поверхностях, обнаруживается на несколь- ко порядков большее число РеАФП, чем на поверхности обычных клеток (Слайд 3, рис. 1, 2). В связи с этим, многие исследователи рассматривают РеАФП как универсальный опухолевый маркер. АФП, или близкие ему по структуре и выполняемым функциям белки были обнаружены у всех представите- лей эволюционного древа, начиная от акул и скатов, за- канчивая млекопитающими, включая и человека. Это го- ворит об эволюционной общности процессов деления клеток, с обязательным участием в них - АФП и РеАФП.

Представления об онкогенезе Роль РеАФП и Ат 2 АФП в разрушении избыточно делящихся клеток РеАФП (рецепторы для связывания АФП) связываются с АФП, нагруженным ПНЖК, что, в РеАФП (рецепторы для связывания АФП) связываются с АФП, нагруженным ПНЖК, что, в конечном итоге, и обеспечивает поступление ПНЖК в клетку. Только после того, как будет набрано необходимое, для образования стенок дочерней клетки, количество ПНЖК, клетка вступает в фазу деления. Ат 2 АФП (антиидиотипические антитела к АПФ) имитируют АФП и связываются с РеАФП, не Ат 2 АФП (антиидиотипические антитела к АПФ) имитируют АФП и связываются с РеАФП, не позволяя АФП доставлять ПНЖК к клетке. Такое «экранирование» РеАФП Ат 2 АФП приводит к снижению скорости деления клеток или полной приостановке, на некоторое время, процес- са их деления. При большом количестве РеАФП и, соответственно, высокой плотности связанных с При большом количестве РеАФП и, соответственно, высокой плотности связанных с РеАФП Ат 2 АФП на клеточной стенке, происходит активация и сборка субъединиц комплемен- та, следствием которой является разрушение (лизис) интенсивно делящихся клеток (Слайд 4). Таким образом, существует предельно допустимая степень плотности РеАФП на клеточ- Таким образом, существует предельно допустимая степень плотности РеАФП на клеточ- ной поверхности, при превышении которой клетка подвергается Ат 2 АФП-комплемент зави- симому лизису, независимо от природы клетки или ее локализации. Большая плотность РеАФП на клеточной поверхности – единственный признак, по которо- му иммунная система организма уничтожает любые избыточно делящиеся клетки.

Представления об онкогенезе Отправные моменты Взаимодействие РеАФП клетки с АФП и Ат 2 АФП Взаимодействие РеАФП клетки с АФП и Ат 2 АФП Схематическое изображение АФП, нагруженного ПНЖК Получение антител (Ат 1 АФП) к АФП Получение Ат 2 АФП (анти-антитела к Ат 1 АФП – антитиидиотипические антитела к АФП). Блокирование РеАФП клетки Ат 2 АФП, предотвращает связывание ими АФП и поступление ПНЖК в клетку, что тормозит скорость деления па- тологических клеток. При высокой плотности РеАФП и, соответственно Ат 2 АФП, происходит активация и сборка субъединиц комплемента, с последующим разрушением (лизисом) любых измененных, патологи- ческих клеток (Слайд 4). Узкий спектр или низкий титр Ат 2 АФП, недостаточная активность ком- племента, при высоком содержании АФП, являются определяющими условиями для пребывания и размножения патологических клеток в организме.

Отличие препарата «Нормоген» от других таргетных противоопухолевых препаратов Создание современных таргетных противоопухолевых препаратов связано с производ- Создание современных таргетных противоопухолевых препаратов связано с производ- ством антител против рецепторов (маркеров) ассоциированных с обменными процессами клетки того или иного вида ткани в условиях рака. Например, рецептор Her2/neu, харак- терен для некоторых типов клеток молочной железы, находящихся в опухолевом состо- янии, но отсутствует у клеток других видов рака молочной железы, тем более у раковых клеток иных тканей. Это делает таргетные препараты узко специализированными и не универсальными. Принципиальным отличием препарата «Нормоген» является то, что его иммуноглобу- Принципиальным отличием препарата «Нормоген» является то, что его иммуноглобу- глобулины направлены против физиологически «нормальных» рецепторов (РеАФП), а не против рецепторов, участвующих в онкологических процессах. Для проявления терапевтический активности препарату «Нормоген» не требуется ни ка- ких иных рецепторов или маркеров, кроме РеАФП, что делает его активным против лю- бых видов интенсивно делящихся (опухолевых) клеток, независимо от их нозологии и локализации. Действие препарата «Нормоген» проявляется только при относительно высокой плотнос- ти РеАФП на клеточной поверхности, превышающей их физиологически допустимую плотность, характерную для обычных, «нормальных» клеток. Это предопределяет универсальность действия препарата «Нормоген» по от- ношению к любым, избыточно делящимся клеткам, независимо от вида, рода и индивидуальных особенностей организма реципиента (Эволюционная общность. Слайд 8).

Проверка достоверности научной концепции теории онкогенеза 1.Сертификат участника II – Всемирного Конгресса по иммунопатологии и респира- торной аллергии (Россия, Москва, Май , 2004 г.). 2. Сертификат победителя II – Всемирного Конгресса по иммунопатологии и респира- торной аллергии (Россия, Москва, Май , 2004 г.). Результаты исследований препарата «Нормоген» опубликованы в различных республиканских и зарубежных научных журналах.

Доказательства научной новизны и оригинального решения технологических проблем 1. Патент Республики Казахстан. 2. ЕвроАзиатский патент. 3. Зарегистрированный торговый 3. Зарегистрированный торговый знак. знак.

Доклинические исследования действия препарата «Нормоген» на спонтанные опухоли Воздействие препарата «Нормоген» на спонтанные опухоли: 1. Собака по имени «Верна», возраст 12 лет; 2. У собаки обнаружены два вида опухолей: 2. У собаки обнаружены два вида опухолей: а. аденокарцинома молочной железы (V=97,2 cm 3 ); а. аденокарцинома молочной железы (V=97,2 cm 3 ); б. опухоль стенки влагалища (Ǿ = 4 cm). б. опухоль стенки влагалища (Ǿ = 4 cm). 3. Опухоль стенки влагалища исчезла полностью на 3-ий день лечения препаратом «Нормоген». 3-ий день лечения препаратом «Нормоген». Объем опухоли молочной железы на 15-ый день Объем опухоли молочной железы на 15-ый день уменьшился до 45 cm 3 (примерно в два раза). уменьшился до 45 cm 3 (примерно в два раза). (Из Отчета по доклиническим исследованиям РГКП «Казахский научно-исследовательский институт онкологии и радиологии»)

Изменение основных параметров крови собаки при применении препарата «Нормоген» Основные параметры крови До лечения После 3 -х дней лечения Число эритроцитов 2,1 2,12,9 Гемоглобин63,390,7 Лейкоциты10,2 8,1 8,1 Таблица, отражающая значения основных параметры крови собаки на третий и седьмой день применения препарата «Нормоген». После 7 -ми дней лечения 4,96 4,96 158,9 6,8 6,8

Доклинические исследования препарата «Нормоген» Применение препарата «Нормоген» для профилактики рака: 1. Контроль: 1. Контроль: Легкие крыс с индуцированными опухоля- ми, полученными путем внутривенного введения раковых клеток аффинитетной опухоли яичников (100% поражение); 2. Действие препарата «Нормоген» (око- 2. Действие препарата «Нормоген» (око- ло 60% легких крыс свободны от опухо- лей); 3. Действие препарата «Нормоген» в со- 3. Действие препарата «Нормоген» в со- четании с экзогенным комплементом (бе- лок сыворотки крови) – около 95% легких крыс свободны от индуцированых опухо- лей. ( Из Отчета по доклиническим исследованиям РГКП «Казахский научно-исследовательский институт онкологии и радиологии»)

Отчет Института онкологии о доклинических исследованиях препарата «Нормоген» Отчет Института онкологии о доклинических исследованиях препарата «Нормоген» ВЫВОДЫ: ВЫВОДЫ: Препарат «Нормоген» абсолютно не токсичен даже при приме- нении в высоких дозах; «Нормоген» обладает высоким противоопухолевым действием (80.0%, в некоторых случаях – 100%); Противоопухолевый препарат «Нормоген» проявляет высокую анти-метастазную активность, достигающую 90.5%, а в некото- рых случаях - 100%; Препарат «Нормоген» эффективен против раковых клеток неза- висимо от типа или локализации опухоли; Предварительное введение препарата «Нормоген» снижает воз- можность возникновения индуцированных опухолей более чем чем на 90.0%; Наилучшим способом применения препарата «Нормоген» являет- ся внутривенное введение; Препарат «Нормоген» проявляет максимальную противоопухоле- вую активность в присутствии избыточного количества компле- мента.

Клинические исследования «Нормоген» (I-ая фаза) Клинические исследования препарата «Нормоген» (I-ая фаза) Исследуемая группа состояла из 15 больных - добровольцев, с III - IV- стадией заболева- ния, с 12 диагнозами рака, к которым не применялся иммуногистологический отбор или какое-либо иное типирование: 1. мезателиома плевры – 1; 2. первичный, множественный рак (сигмовидная кишка, щитовидная железа, рак молоч- ной железы) – 1; 3. рак кардиоэзофагеального отдела желудка, рак пищевода и желудка – 2; 4. рак легкого – 1; 5. рак молочной железы – 3; 6. рак слюнной железы – 1; 7. рак почки – 1; 8. рак прямой кишки – 1; 9. карцинома мочевого пузыря – 1; 10. рак яичка – 1; 11. карцинома яичника – 1; 12. хондросаркома позвоночника – 1. Участие пациентов в клинических исследованиях, со столь разнообразными диагнозами преследовало следующие цели: 1. проверка безопасности препарата и предварительное определение дозовой зависимости; 2. определение спектра действия препарата «Нормоген» на опухоли различной этиологии и локали- зации, а также определение эффективных терапевтических суточных и курсовых доз.

Изменения качества жизни пациентов после применения препарата «Нормоген» 66,7% пациентов, после лечения препаратом «Нормоген», чувствовали себя заметно лучше. У них значительно уменьшились или исчезли совсем боли, улучшился аппетит, уменьшилось время пребывания на кровати, нормализовались параметры крови. 20% больных не отмечали заметных улучшений в своем состоянии. 13,3% больных отметили ухудшение состояния. Динамика изменения качества жизни пациентов отражена в таблице. Параметры качества жизни пациентов, отмеченные 1-ой степенью WHO (Всемирная организа- ция здравоохранения – ВОЗ) возросли с 53.3% до 66.7% ( в 1,2 раза), таким же образом изме- нилось состояние больных со 2-ой и 3-ей степенью (соответственно в 1,9 и 1,2 раза). Статус больного Число пациентов Определение ВОЗ (WHO) По шкале Кар- новского (в %) До лечения 15853,3%213,3%533,4%- После лечения ,7%16,7%426,6%-

Клинические проявления действия препарата «Нормоген» На 3-4 день от начала применения препарата «Нормоген» у большинства больных отмечалось: Заметное снижение или исчезновение полностью болей, улучшение аппетита, улучшение самочувствия и настроения, нормализация температуры, уменьше- ние или рассасывание полностью лимфостазов, имеющих место, например, при раке молочной железы, нормализация параметров крови, восстановление естественной активности выделительных систем больного, повышение двига- тельной активности. Инструментальными методами (рентген, УЗИ и т.д.) отмечалось уменьшение размеров опухолей, а также ближайших и отдаленных лимфатических узлов. У 26.66% пациентов, на фоне улучшения качества жизни, отмечался прогресс опухолевого заболевания. Общая противоопухолевая активность препарата «Нормоген», в режиме моно- терапии достигает 73,34% (100% - 26,66% = 73,34%). Такой противоопухолевой активностью и широтой спектра действия, при абсолют- ной безопасности, не обладает ни один из имеющихся в практике онкологии имму- но-биологических препаратов.

Из Отчета РГКП «Казахский научно-исследовательский институт онкологии и радиологии» по I-ой фазе клинических испытаний препарата «Нормоген» В Ы В О Д Ы 1. Препарат "Нормоген" является безопасным лекарственным средством. Спектр побочных прояв- лений (озноб, повышение температуры тела, тахикардия) соответствует таковым, наблюдаемым при применении известных иммуномодулирующих препаратов и моноклональных антител. Интенсивность проявления побочных эффектов не зависит от величины разовой дозы и одинако- вы по степени проявления как при дозе 100 мг, так и при дозе 1000 мг; 2. При применении препарата "Нормоген" в двух режимах (ежедневный или 3 раза в неделю) пред- почтительным является режим ежедневного введения лекарственного средства в суммарной кур- совой дозе выше 5000 мг; 3. Субъективный эффект после терапии препаратом "Нормоген" отмечается у 66.7% больных и вы- ражается в улучшении самочувствия, улучшения аппетита, уменьшением или исчезновением пол- ностью болевого синдрома. Показатели качества жизни оцененные 1-ой степенью, повышаются в 1,2 раза и, в следствии этого, уменьшается число больных с оценкой качества жизни 2 и 3 балла (в 1,9 и 1,2 раза, соответственно); 4. Изучение объективного эффекта при монотерапии препаратом "Нормоген" показало, что у 1 больного (6,67%) отмечался частичный эффект с уменьшением размеров опухоли и лимфотичес- ких узлов более чем на 50%. У четверых (26,67%) пациентов достигнута стабилизация процесса с положительной динамикой (с оценкой %), выражающаяся в уменьшении лимфостаза на конечностях, уменьшении забрюшинных лимфоузлов, регистрируемых при рентгенологическом и КТ исследовании. У 6 (40%) больных отмечена стабилизация опухолевого процесса без динами- ческих сдвигов. У четырех (26,66%) пациентов отмечалось прогрессирование заболевания на фоне проводимого лечения; 5. Терапия препаратом "Нормоген" положительно влияет на содержание гемоглобина, числа эрит- роцитов, лейкоцитов, сегментноядерных нейтрофилов, тромбоцитов крови, а также на показатели гуморального и клеточного иммунитета; На основании выше перечисленных положительных результатов проведенного исследования, в рамках I-ой фазы клинических исследований, РГКП «Казахский НИИ онкологии и радиологии» рекомендует: - Провести II-ю фазу клинических испытаний препарата "Нормоген".

Данные из промежуточного отчета (за 2008 г.) Данные из промежуточного отчета (за 2008 г.) по II –ой фазе клинических испытаний препарата по II –ой фазе клинических испытаний препарата «Нормоген» в режиме монотерапии «Нормоген» в режиме монотерапии Изменение иммунологических параметров сыворотки крови больных опухолевыми заболеваниями при лечении их препаратом «Нормоген» (Данные для одного курса лечения) Динамика изменения активности комплемента Изменение числа Т-лей- коцитов супрессоров Изменение числа Т- лейкоцитов хелперов Динамика изменения иммунного статуса больного (CD 4 /CD 8 ) Изменение величины СОЭ Больной С. (Рак печени III-стадия) Больной У. (Саркома кишечника IV-стадия ) Динамика изменения активности комплемента Изменение числа Т-лей- коцитов супрессоров Изменение числа Т- лейкоцитов хелперов Динамика изменения иммунного статуса больного (CD 4 /CD 8 ) Изменение величины СОЭ Как видно из данных графиков, введение препарата «Нормоген» оказывает заметное влия- ние на соотношение CD 4 /CD 8, что способствует процессу излечения, который, однако, зави- сит от активности комплемента. Во всех случаях применение препарата «Нормоген» должно проходить при контроле и коррекции, при необходимости, активности комплемента.

Данные из промежуточного отчета (за 2008 г.) по II –ой фазе клинических испытаний препарата «Нормоген» в режиме монотерапии На участие во второй фазе КИ соглашаются больные с тяжелой степенью болезни, или с генерализации процесса. Общее число больных - 45 человек (18 нозологии) Абсолютные данные % данные Стабилизация с положительной динамикой 613,4 Стабилизация3475,5 Прогрессирование511,1 Как видно из данных таблицы, активное применение комплемента в процессе лечения боль- ных препаратом «Нормоген», а также продление курса лечения до 60 дней, при ежедневном введении мг препарата, заметно улучшили результаты терапии, по сравнению с дан- ными Отчета по I-ой фазе клинических испытаний (Слайд 21). В настоящее время продолжа- ется работа по определению наиболее эффективной тактики применения препарата «Нор- моген».

Данные из промежуточного отчета (за 2008 г.) по II –ой фазе клинических испытаний препарата «Нормоген» в режиме монотерапии Подтверждена, выявленная ранее (Слайд 16), определяющая роль ком- племента, в терапии опухолевых заболеваний препаратом «Нормо- ген», содержание и активность которого в крови больного, регулиру- ется введением свеже-замороженной плазмы. Определена оптимальная тактика лечения опухолевых заболеваний, согласно которой препарат «Нормоген» вводится больному ежеднев- но, в дозе 50 – 100 мг (в зависимости от тяжести заболевания), на фо- не еженедельного контроля и коррекции активности комплемента. Рекомендуемый курс лечения составляет около 60 дней. Установлено положительное влияние препарата «Нормоген» на пара- метры крови даже тех больных, которые ранее получали несколько курсов облучения и (или) химиотерапии.

Итоговые заключения Препарат «Нормоген», как лекарственное средство, состоялся. Использование в составе препарата антител, направленных против «нормальных» рецеп- торов для связывания АФП, определили уникальные свойства нового лекарственного средства. Доклиническими исследованиями и клиническими испытаниями доказаны уни- кальные преимущества препарата «Нормоген» по сравненению с существующими противоопухолевыми лекарственными средствами: -абсолютная безопасность, которая дает возможность результативного применения препа- рата в самых критических состояниях заболевания, когда невозможно применение других лекарственных средств; - высокая терапевтическая активность и полиспецифичность препарата; - комфортность процесса лечения для больного; - отсутствие необходимости в гистохимическом или ином типировании больных; - препарат сочетается с любыми видами лекарственных средств, за исключением вакцин и сывороток из-за конкуренции за комплемент; Разработана и проверена на практике промышленная технология производства препарата «Нормоген», благодаря которой в течение 6 лет удовлетворялись потребности Каз НИИ онкологии и радиологии МЗ РК в лекарственном средстве, при изучении терапевтических свойств препарата. Обращения многих фармацевтических фирм с желанием реализовывать препарат «Нормо- ген» на территории своих стран, формируют рынок сбыта. Наступило время для строительства завода по производству препарата «Нормоген» и его реализации.

Коммерческая привлекательность программы «Нормоген» Программа производства и применения препарата Нормоген» является привлекательной для инвесторов и социально- значимой для государства. Доступность сырья, относительно простая технология, обуславливают рентабельность более 1000%. Мелкосерийность и аренда производственных мощностей обусловили, в настоящее время, про- дажную стоимость препарата «Нормоген» равную $1,0 / мг. Для сравнения, стоимость 1 мг пре- парата «Герцептин» составляет $12,0, при крупномасштабном производстве этого лекарствен- ного средства. Стоимость дневной дозы (100 мг) препарата «Нормоген» составляет $100,0, а стоимость 60-ти дневного курса лечения составляет: 100 х 60 = 6000 долларов США. В Казахстане, состоит на учете около больных с онкологическими заболеваниями. Если 10% из них, в год, получит препарат «Нормоген», по 100 мг в день, курсом 60 дней, то годо- вой оборот составит: х 100 х 60 = долларов США. При выходе на рынки России ( население человек), Китая ( человек), Индии ( человек), расчетное, средне статистическое число онкобольных, от общего числа населения, составит: х 0,0006* = человек. При продаже препарата «Нормоген» только 1% от указанного числа больных, оборот составит: х 100 х 60 = долларов в год. При создании собственного производства себестоимость 1 мг препарата «Нормоген» составит $ 0,10 – 0,12 за 1 мг лекарственного средства, что еще больше повлияет на рентабельность. PS. Изменение концентрации и спектра присутствующих в препарате «Нормоген» антител, позволяет создавать новые препараты, иной направленности. Так в портфеле ТОО «Real med Company» имеются Патенты на способы лечения анемии и диабета (II-ой тип). Примечание: * - среднестатистическое число онкобольных на человек населения Примечание: * - среднестатистическое число онкобольных на человек населения

Normogen – anti-tumour preparation of the future Normogen – anti-tumour preparation of the future Slides presentation Real Med Company Ltd, Almaty, Kazakhstan All rights reserved

The Normogen is a new direction to creating specific anti-tumour preparations General steps: General steps: Creation of the theory of cancerogenesis Creation of the theory of cancerogenesis Obtain the Normogen preparation as the drag for intravenous injection

The theory of genesis of cancer Females are pamping to foetus blood se- rum by special proteins through a placenta. This mothers proteins was named as antiiditypic antibodies to α-fetoprotein. Present of mothers antibodies in blood serum protect an organism against cancer. Low concentration or narrow spectrum of the antibodies bring to appear tumour diseases. Injections of this antibodies lead an organism to prophylaxis or treatment of tumour diseases.

Novelty of solution of the technical problems 1. The patent of the Kazakhstan Republic. 2. EuroAsian patent 3. Trademark

Mechanism of action of the Normogen preparation Cells have special structures – AFP receptors (ReAFP), dispose on its surface (red structure on pictures). All normal cells have low receptors density, as it showed on the first picture. Density of ReAFP at division cell is very high. At low density of ReAFP dispose on cell surface Normogen preparation have not interaction with cell. At middle density of ReAFP Normogenblockade supply of fat acids and halt cell division. At high density of the receptors, Normogen cause destruction transformed cells by perforation its membranes (complement depended lysis), as it show at last pictures.

Pre-clinical trials of preparation Normogen on spontaneous tumours Influence of the Normogen prepapationon growth of spontaneous tumours 1. The dog by name Verna, 12 years old. 2. The dog has two kind of tumour: a) adenocarcinoma of mammary gland (V=98 cm 3 ); b) tumour of vagina wall (Ǿ = 4 cm). 3. Tumour of vagina is dissappear on third day of treatment. Size of adenocarcinoma of mammary gland is decrease to 45 cm 3 (in two times) at 15-th day.

Pre-clinical trials of preparation Normogen Using of Normogen preparation to cancer prophylaxis 1. Control: 1. Control: The lungs of rats with induced The lungs of rats with induced tumours by injection cancer cells. tumours by injection cancer cells. 2. Action of Normogen preparation. 2. Action of Normogen preparation. About 60% of the rat lungs is free About 60% of the rat lungs is free from induced tumours. from induced tumours. 3. Action of Normogen preparation 3. Action of Normogen preparation with complement (protein of blood with complement (protein of blood plasm). plasm). About 95% of the rat langs is free from induced tumours. induced tumours.

Institute of oncology report on pre-clinical testing of Normogen preparation Institute of oncology report on pre-clinical testing of Normogen preparation FINDINGS: Normogen preparation is absolutely non-toxic at application in great doses. great doses. Normogen preparation has properties of high effectiveness against cancer (80.0%, in some cases – 100%). Anti-cancer preparation Normogen displays significant anti- Anti-cancer preparation Normogen displays significant anti- metastatic activity (90.5%, in some cases 100%). Normogen preparation is effective against cancer cells irrespectivel the type and localization of cancer. The preliminary administering of the preparation shall brake growth of interweave cancers by more than 90.0%. The best way to administer Normogen is an intravenous injection. Normogen preparation displays its anti-cancer effectiveness in a complement presence.

Clinical trial of the Normogen preparation (I- st phase) Special selection or hystoimmunological typing of the patients were not carried out. 15 patients with 12th different localizations of cancer were included into the group: 1. pleura mesateliom – 1; 2. primarily multiple cancer (sigmoid intestine, thyroid gland, MGC) – 1; 3. cancer of the cardioesophageal part of esophagus and stomach cancer – 2; 4. cancer of a lung – 1; 5. mammary gland cancer – 3; 6. parotid gland cancer – 1; 7. kidney cancer – 1; 8. rectosigmoid tumor – 1; 9. carcinoma of uterine cervix – 1; 10. testicle cancer – 1; 11. ovarian carcinoma – 1; 12. vertebral chondrosarcoma – 1. Participation of the patients (IV – cancer stage) with such different diagnoses in CT was intended for two purposes: 1. safety check of the preparation and determination of the dosage dependence; 2. preliminary ascertainment of the action spectrum of the Normogen preparation on tumors of different localizations and determination of the therapeutical doses.

Change of the patients life quality after Normogen preparation using After the treatment by the Normogen preparation, 10 (66.7%) patients felt better, their aches reduced or disappeared completely, their appetites got better. Three patients (20%) did not get significant changes in their conditions, and two patients (13.3%) got worse. The parameters of the patients life quality dynamics are represented in the table. The parameters of the patients life quality that were graded by 1st degree grew from 53.3 to 66.7%, that is, in 1.2 times, and, vice versa, the number of the patients, who had had 2nd and 3rd degrees (in 1.9 and 1.2 times respectively), reduced. After termination of the therapy with the Normogen preparation, the estimation of the treatment results was performed. Observationsstages Number of patientsWHO (in degrees) By Karnovski (in %) Before the treatment15853,3%213,3%533,4%- After of the treatment151066,7%16,7%426,6%-

Clinical results of Normogen action (I- st phase clinical trials) The following changes were registered at the patients on the 3-4 days after beginning of the preparation intake: Significant reduction of full disappearance of the aches, appetite growth, better feelings and moods, temperature normalization, reduction of full disappearance of limb hydrops (lymphostasis) that present, for example, at breast cancer, normalization of blood parameters, normalization of patients physical activity, rehabilitation of the natural activity of the excretory system organs; 26.66% of the patients were registered to have progress of the disease. Total anti-tumour activities of Normogen preparation in mono therapeutic regimen is 73,33% (100% - 26,66% = 73,34%).

Institute of oncology report on I- st phase of the clinical trials of Normogen preparation SUMMARY 1. The "Normogen" drug is a safe medical preparation. The spectrum of the adverse reactions (fever, tempe- rature rise, tachycardia) is the same as those observed at application of known immunomodulatory prepa- rations and monoclonal antibodies. The intensity of the adverse reactions does not depend on the one-time dose and is the same both at 100 mg dose and at 1000 mg dose; 2. Of the two regimens of the "Normogen" preparation application (daily and 3 times a week), the preferable one is the regimen of daily introduction of the drug with total course dose exceeding 5000 mg; 3. The subjective effect of therapy with the "Normogen" preparation is registered at 66.7% and expressed in better feelings, improvement of appetite, and significant reduction of full disappearance of the aches. The parameters of the vital quality that had 1st degree raised in 1.2 times and, as a result, the number of the patients that had the vital quality of 2 or 3 (in 1.9 and 1.2 times respectively) reduced. 4. The study of the objective effect at monotherapy with the "Normogen" preparation showed that 1 patient (6.67%) had a partial effect (reduction of metastasis and lymphatic nodes more than by 50%) was registered in one case (6.67%) of testicle cancer that was expressed in the reduction of the lymph nodes in a retroperitoneal space. Four patients (26.67%) had a stabilization of the process with positive dynamics (with degree of 30-40%) expressed in reduction of the lymphostasis in limbs, reduction of peritoneal lymphatic nodes, registered at roentgenological and CT investigations. 6 patients (40%) were registered to have stabilization of the oncology process without dynamical shifts. 4 patients (26.66%) were registered to have progress of the disease during the treatment. 5. The therapy with the "Normogen" preparation has positive influence on the hemoglobin content, number of erythrocytes, leucocytes, segmented neutrofils, trombocytes, and also on parameters of humoral and cell immunity. On the basis of the above listed positive results of the performed investigation, in the scale of the 1st phase of clinical investigations, RGKP Kazakh Oncology and Radiology Research Institute recommends: - to carry out the 2- nd phase of the clinical trials of the "Normogen" preparation.

Commercial attractive The program of producing of "Normogen" preparation is commercial attractive for investors and socially significant for state. Availability of the raw materials, sufficiently simple technology are predetermine profitableness more than 1000%.