Б ОЛЕЗНЬ Ф АБРИ КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ, ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И.Пирогова Московский педиатрический факультет Группа 665 «В» Коновалова Анна Владимировна

Л ИЗОСОМНЫЕ БОЛЕЗНИ НАКОПЛЕНИЯ ЛБН - группа наследственных заболеваний, включающая более 45 различных нозологических форм, каждая из которых связана с нарушением определенной функции лизосом. Нарушения приводят к накоплению в клетке макромолекул, которые в норме подвергаются гидролизу в лизосомах. Нарушения на различных стадиях одного метаболического пути приводит к разным заболеваниям.

Б ОЛЕЗНЬ Ф АБРИ ( СИНОНОМЫ БОЛЕЗНЬ А НДЕРСОНА -Ф АБРИ ) Болезнь Фабри - наследственное нарушение обмена веществ, обусловленное мутациями в гене GLA, который кодирует фермент а -галактозидазу А, при снижении которого происходит накопление нейтральных гликосфинголипидов и других соединений в клетке организма. Основной накапливаемый субстрат –глоботриосилцерамид (Gb3) (синоним церамидтригексозид), в норме расщепляющийся а - галактозидазой А на галактозидазу и лактозилцерамид. Накопление происходит в клетках канальцев почек, клетках миокарда, фиброцитах клапанов сердца, эндотелии кровеносных сосудов, нейронов, ганглиев, и клетках гладкой мускулатуры.

О СНОВНЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ СИМПТОМЫ БОЛЕЗНИ : Боли (акропарестезии) Ангиокератому (изменения сосудистого происхождения на коже) Кактаракта Гипогидроз (сниженное потоотделение) Нарушение со стороны жкт (гепатоспленомегалия) Поражение ЦНС Изменение черт лица

Заболевание манифестирует в юношеском возрасте или втором-третьем десятилетии жизни Продолыжительность жизни обычно меньше чем в общей популяции, в среднем для мужчин на 20 лет, а для женщин на 15 лет Частота встречаемости оценивается как 1: живых новорожденных в Австралии, 1: в Голландии «случайное» выявление болезни при обследовании пациентов с подозрением на другую патологию

И СТОРИЧЕСКАЯ СПРАВКА БФ была описана впервые независимо двумя дерматологами из Германии и Англии Джон Фабри ( ) возглавлял отделение дерматологии в Дормуте Вильям Андерсон ( ). Госпиталь св.Томаса 1950 г.-определена природа накапливаемых соединений 1967 г.-открыт первичный биохимический дефект ( недостаточность а -галактозидазы А ) 1989 г.-с помощью генно-инженерного метода синтезирован фермент in vivo

Г ЕНЕТИКА БОЛЕЗНИ Ф АБРИ Наследование: ген кодирован на Х-хромосоме. Отцы передают мутантную хромосому дочерям, матери предают ген 50%всех своих потомков. Мутация: описано 363 различные мутации, которые приводят к БФ (многие уникальные для каждой семьи). Мягкие формы – повреждены аминокислоты на поверхности белка. Тяжелые формы- аминокислоты в глубине белка.

К ЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ БОЛЕЗНИ ФАБРИ

Н ЕВРОЛОГИЧЕСКАЯ СИМПТОМАТИКА o Периферическая нервная система периферическая невропатия -болевой синдром в дистальных отделах конечностей -нарушение потоотделения -нарушение температурной чувствительности o Центральная нервная система Цереброваскулярная манифестация -инсульты -переходящие нарушения мозгового кровообращения Эпилепсия Снижение интеллекта и психические нарушения Очаги демиелинизации при МРТ головного мозга o Нарушения со стороны органа слуха -Несистемное головокружение -снижение слуха -системное головокружение o Нарушение со стороны органа зрения -мутовчатое помутнение роговицы -подкапсулярная катаракта -извитость сосудов

П ОЧЕЧНАЯ ПАТОЛОГИЯ Первые симптомы при классической форме лет: микроальбуминурия, повышенная инфильтративная способность почек, в мочевом осадке Gb3. Развитие терминальной стадии почечной недостаточности к 42 годам.

С ЕРДЕЧНЫЕ НАРУШЕНИЯ симптомы Причины возникновения диспноэ Диастолическая дисфункция, лыж, легочная гипертензия, аритмии, систолическая дисфункция, недостаточность клапанов с регургитацией Учащенное сердцебиение аритмии Загрудинные боли Гипертрофия лыж, ухудшение коронарного кровообращения, обструктивные нарушения оттока крови из лыж Синкопальные состояния Аритмии,аре трио вентрикулярная блокада сердца 3 степени, обструктивные нарушения оттока крови из лыж

К ОЖНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ Ангиокератомы (диффузная ангиокератома туловища) представляет собой небольшого размера поверхностные ангиомы, возвышающиеся над поверхностью кожи, темно-красного цвета. Преимущественная локализация на: a) бедрах; b) ягодицах; c) в паховых областях; d) нижней части живота; e) половых органах; f) так же на слизистых (конъюнктива, ротовая полость, верхние дыхательные пути, жкт, мочеполовой тракт).

О ФТАЛЬМОЛОГИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ Типичный симптом «мутовчатое» помутнение роговицы-билатеральные изменения по типу пучка листьев или цветков на конце стебля, расположенные на поверхности радужки.

Характерные типы помутнения хрусталика: 1) двусторонняя передняя капсулярная/подкапсулярная катаракта 2)радиальная задняя субкапсулярная катаракта (катаракта «Фабри») Повышенная извитость сосудов конъюнктивы (как при гипертензивной ретинопатии)

Н АРУШЕНИЯ СЛУХА Наблюдается прогрессирующее снижение слуха, чаще нейросенсорная тугоухость, в некоторых случаях в сочетании с кондуктивной тугоухостью. Характерен шум в ушах, особенно среди детей.

Ж ЕЛУДОЧНО - КИШЕЧНЫЙ ТРАКТ Диарея/запор (синдром раздраженного кишечника) Геморрой Снижение перистальтики со схваткообразными болями в животе Метеоризм, вздутие живота Позывы к частым мочеиспусканиям После приема пищи тошнота, рвота, боли в эпигастральной области Дефицит массы тела, гипотрофия Rg: сглаживание гаустр

Д ЫХАТЕЛЬНЫЕ НАРУШЕНИЯ Обструкция верхних дыхательных путей - позднее осложнение БФ (чаще у пожилых) Снижается ФОВ Увеличивается функциональная остаточная емкость легких Уменьшается диффузная емкость оксида углерода

З АКЛЮЧЕНИЕ Прогрессирующее накопление гликолипидов начинается с рождения Характерен клинический полиморфизм Ранние дебюты: акропарестезии, ангиокератома, нарушения со стороны жкт, дистрофия сетчатки Тяжелые проявления болезни на 4-5 декаде жизни (поражения сердца, почечная недостаточность, цереброваскулярные атаки,

Д ЕТИ : В подростковом возрасте болевой синдром расценивают как «боли роста» Ангиокератомы локализуются на задней поверхности ушей Плохая переносимость физических нагрузок, гипогидроз, лихорадка, зрительные нарушения, шум в ушах Девочки и мальчики болеют одинаково часто

Ж ЕНСКИЙ ПОЛ Лица женского пола являются гетерозиготными носительницами БФ, имеют разнообразную клинику Некоторые женщины могут не иметь клинических проявлений, а некоторые имеют такие же проявления как и мужчины Наибелее часто наблюдаются офтальмологические проявления Неврологические нарушения у 64-90% всех женщин Сердечные нарушения у 50% женщин (концентрическая левожелудочковая гипертрофия) У женщин заболевание имеет более медленную скорость прогрессирования

Д ИАГНОСТИКА Подробный сбор анамнеза, определение этапности вовлечения в патологический процесс различных органов и систем Сбор семейного анамнеза (наличие почечной и сердечной недостаточности) При подозрении на БФ проводят полное клиническое обследование: исследование кожных покровов, ССС и легочной системы, ЖКТ, зрения, слуха, неврологического статуса и мочеполовой системы Согласно FOS больные БФ наблюдаются с различными диагнозами: ревматические заболевания/ревматическая лихорадка, артриты, фибромиалгии, дерматомиозиты, эритрмиалгии, болезнь Рандю-Ослера, болезнь Миньера.

Б ИОХИМИЧЕСКАЯ И ГЕНЕТИЧЕСКАЯ ДИАГНОСТИКА Биохимический метод: определение активности фермента а -галактозидазы А (в плазме, лейкоцитах, сыворотке крови, слезной жидкости, в любом биоптате или культуре клеток кожных фибробластов. Проводят у мужчин. Генетическая диагностика: ДНК-диагностика у гетерозиготных носительниц (саузерн-блот гибридизация, ПЦР). Проводят у женщин.

П РЕНАТАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА Определение активности фермента а - галактозидазы А или методами ДНК-анализа в ворсинах хориона, амниотической жидкости или крови плода

Г ЕНЕТИЧЕСКОЕ КОНСУЛЬТИРОВАНИЕ После подтверждения диагноза биохимическими, молекулярно-генетическими методами, необходимо проведение генетического консультирования всех членов семьи. Генетик объясняет необходимость тестирования на заболевание всех членов семьи, излагает информацию о заболевании пациенту и родственникам

Д ИСПАНСЕРИЗАЦИЯ В зависимости от тяжести и динамики заболевания Рекомендуется мультидисциплинарный осмотр в центре БФ не реже чем 1 раз в год. Росто-весовые коэффициенты должны оцениваться у детей регулярно. При кардиомиопатии необходимо регулярно снимать ЭКГ и проводить ЭХОКГ При поражении почек: контролировать АД, мочу(протеинурия), клиренс и клубочковая фильтрация

Л ЕЧЕНИЕ

С ИМПТОМАТИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ

Б ОЛЕВОЙ СИНДРОМ По рекомендации ВОЗ применяют мембраностабилизаторы (габапептин, карбамазепин, фенитоин). Так применяют антидепрессанты (амитриптилин). При температурных кризах используют НПВС или опиаты (низкие дозы инфузии опия).

П ОЧЕЧНАЯ ПАТОЛОГИЯ После проявления повреждения почек назначают антигипертензивные препараты защищающие почечную паренхиму (ингибиторы АПФ если исключен стеноз почечных артерий) При прогрессирование ПН гемодиализ, в некоторых случаях трансплантация почки

С ЕРДЕЧНО - СОСУДИСТЫЕ НАРУШЕНИЯ У пациентов с выраженной брадикардией необходимо установить водитель ритма Больным с тахикардией долыжны быть назначены антиаритмические препараты (независимо от водителя ритма). А если аритмия резистентная к лечению, то назначают антикоагуляционную терапию

А НГЕОКЕРАТОМА При удалении ангиокератом рекомендуется метод лазеротерапии. Возможен рецидив. Хирургическое лечение применяется редко, в следствии развития рубцовой ткани в месте их удаления

Ж ЕЛУДОЧНО - КИШЕЧНЫЕ РАССТРОЙСТВА Соблюдение определенного режима питания: дробное, небольшие порции Прием церукала доказано приводит к улучшению перистальтики. Возможно подключение к терапии панкреатических ферментов и ондансетрона.

Г ЕНОТЕРАПИЯ Цель- введение функциональной копии дефектного гена в некоторые или во все клетки организма Успешная трансфекция гена кодирующего а - галактозидазу А к клетки костного мозга, полученного от пациентов БФ, что ведет к функциональной коррекции накопления липидов ex vivo и продолыжительному образованию нормальной а -галактозидазы А В ближайшем будущем генотерапия долыжна значительно улучшить помощь пациентам с БФ.

Ф АРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ШАПЕРОНЫ У некоторых пациентов сохраняется высокая остаточная активность а -галактозидазы А, но этот фермент является нестабильным. Небольшие шапероны могут связываться с ферментом и не допускают его разрушения, обеспечивая проникновение белка в эндоплазмотический ретикулюм и лизосомы. С этой целью применяют галактозу и 1-деоксигалактоноджиримицин. 1-деоксигалактоноджиримицин в раз сильнее галактозы, что может быть более эффективным для лечения пациентов БФ

О ГРАНИЧЕНИЕ СИНТЕЗА СУБСТРАТА Другой возможный способ лечения БФ является ограничение синтеза субстрата - субстрат- редуцирующая терапия (снижение синтеза Gb3) Принцип заключается в ингибировании фермента участвующего в начальных реакциях биосинтеза гликосфинголипидов.

Ф ЕРМЕНТ - ЗАМЕСТИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ Цель: восстановление физиологического уровня фермента, уменьшение накопления в тканях Gb3 и нормализация функции внутренних органов. Лечение агалзидазой альфа оказывает стабилизирующее действие на функцию почек (легкая и средняя тяжесть)

Уменьшает размеры левого желудочка

Снижет болевой синдром

Улучшает качество жизни. Также показано улучшение слуха, потоотделения. Функции ПНС и ЖКТ.

Т ОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ АГАЛЗИДАЗЫ АЛЬФА - Р ЕПЛАГАЛ Множество побочных действий Реплагал следует вводить в/в в течение 40 мин в дозе 0,2 мг/кг еженедельно. Стоимость препарата 356 евро по 3,0 мл и 1161 евро по 5,0 мл во флаконе

С ПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ