Органопротекция ингаляционными анестетиками Д. м. н. Арунас Гельманас 2010

Fleisher LA, Beckman JA, Brown KA, Calkins H, Chaikof E, Fleischmann KE, et al. ACC/AHA 2007 Guidelines on Perioperative Cardiovascular Evaluation and Care for Noncardiac Surgery: Executive Summary. A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Revise the 2002 Guidelines on Perioperative Cardiovascular Evaluation for Noncardiac Surgery). J Am Coll Cardiol 2007;50: Использование ингаляционных анестетиков рекомендуется для поддержки общей анестезии во время не кардиохирургических операций пациентам c рискoм ИМ. ! Арунас Гельманас 2010

Каналы KATF находившиеся сарколеме ( описаны Нома 1983 г.) открывается при уменьшении ATF, K+ выходит из клетки и мембрана гиперболизируется, увеличивается потенциал действия. Из этого меньше открываются от напряжения зависимые Ca2+ каналы, уменьшается концентрация Ca2+ в клетке Увеличение экстра клеточного K+ так же обусловливает расширение коронарных артерий. Развивается гиперемия ишемической зоны. Основная роль в ишемическом пре кондиционировании приходится KATF митохондрий – из за открытых от ATF зависимых каналов K+ оптимизируется энергетическое состояние митохондрии, уменьшается избыток Ca2+ и сохраняется структура мембраны митохондрии. M. Zaugg, M. C. Schaub and P. Foëx. Myocardial injury and its prevention in the perioperative setting. British Journal of Anaesthesia, 2004, Vol. 93, No Ингаляционные анестетики Арунас Гельманас 2010

Феномен cross – tolerance разрешает искать фармакологических агентов, активизирующих каскаду прекондиционирования и обеспечивающих защиту от ишемического – реперфузного повреждения в разных органах и тканях Арунас Гельманас 2010

Ишемическое прекондиционирование в миокарде Фармакологическое кондиционирование в миокарде Ишемическое прекондиционирование в других органах Фармакологическое прекондиционироване в других органах Арунас Гельманас 2010

Ишемическое прекондиционирование Арунас Гельманас 2010

Ишемическое прекондиционирование в кровеносных сосудах Аденозин, без прямого прекондиционирования в клетке, через специфические рецепторы подавляет активность лейкоцитов и их взаимодействие с клетками эндотелия (1). Без этого, аденозин сильно подавляет агрегацию тромбоцитов, так предупреждая процессы тромбогенеза в поврежденных кровеносных сосудах (1). Ишемическое прекондиционирование позволяет сохранить структурную и функциональную интегральность клеток эндотеля, так сохраняя возможность вазодилатации после ишемического - реперфузного повреждения (2). 1. Hata K, Whittaker P, Kloner RA, Przyklenk K. Brief antecedent ischemia attenuates platelet-mediated thrombosis in damaged and stenotic canine coronary arteries: role of adenosine. Circulation 1998; 97: 692– Rubino A, Yellon DM. Ischaemic preconditioning of the vasculature: an overlooked phenomenon for protecting the heart? Trends Pharmacol Sci 2000; 21: 225– Headrick JP, Hack B, Ashton KJ. Acute adenosinergic cardioprotection in ischemic-reperfused hearts. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2003; 285: H1797–H1818. Арунас Гельманас 2010

Ишемическое прекондиционирование в легких Ишемическое - реперфузное повреждение в легких реализуется через дисфункцию эндотеля кровеносных сосудов легких, вызывая гипертензию, повышенную проходимость капилляров, эдему легких и нарушенный обмен газа. Ишемическое прекондиционирование (a тaкжe гипертермное прекондиционирование, фармакологическое прекондиционирование агонистом KATF пинацидилoм или NO ингаляцией ) успешно уменьшет нарушения легких в эксперименте. De Perrot M, Liu M, Waddell TK, Keshavjee S. Ischemia–reperfusion-induced lung injury. Am J Respir Crit Care Med 2003; 167: 490–511 Арунас Гельманас 2010

Ишемическое прекондиционирование в почках Расстройства функции почек достаточно часты после трансплантации почек, операций на брюшной аорте и др. больших операций, вызывающих ишемическое - реперфузное повреждение почек. Это увеличивает заболеваемость и смертность. Zager и авт. первые выполнили эксперименты, показывающие, что проксимальные каналцы, изолированные спустя 24 часа после ишемического эпизода, лучше переносят гипоксию in vitro (1). 1. Zager RA, Iwata M, Burkhart KM, Schimpf BA. Postischemic acute renal failure protects proximal tubules from O2 deprivation injury, possibly by inducing uremia. Kidney Int 1994; 45: 1760–1768. Арунас Гельманас 2010

Ишемическое прекондиционирование в печени Ишемическое - реперфузное повреждение может обуславливать нарушения функции печени после трансплантации, резекции печени с остановкой кровотока в печени, так же после геморрагического или септического шока (1). Clavien и авт. первые доказали, что ишемическое прекондиционирование защищает печень человека от ишемического нарушения, ссылаясь на значительно меньше концентрацию трансаминазов во время реперфузии в прекондиционированой группе во время гепатектомии (2). Ишемическое прекондиционирование так же обеспечивало более стабильную гемодинамику во время гепатектомии (3). Ишемическое прекондиционирование печени доноров уменьшает концентрацию воспалительных маркеров во время реперфузии, так улучшая качество алографта (1). 1. JassemW, Fuggle SV, Cerundolo L, Heaton ND, Rela M. Ischemic preconditioning of cadaver donor livers protects allografts following transplantation. Transplantation 2006; 81: 169– Clavien PA, Selzner M, Rudiger HA et al. A prospective randomized study in 100 consecutive patients undergoing major liver resection with versus without ischemic preconditioning. Ann Surg 2003; 238: 843– Chouker A, Schachtner T, Schauer R et al. Effects of pringle manoeuvre and ischaemic preconditioning on haemodynamic stability in patients undergoing elective hepatectomy: a randomized trial. Br J Anaesth 2004; 93: 204–211 Арунас Гельманас 2010

Ишемическое прекондиционирование в кишечнике Ишемическое – реперфузное повреждение кишечника нередко наблюдаются при разных патологических состояниях и во время больших операций. Ишемическое – реперфузное повреждение нарушает барьерную функцию кишечника и обуславливает транслокацию бактерий в систематическое кровообращение. Это увеличивает недостаточность многих органов и риск смертности. Ишемическое прекондиционирование в кишечнике впервые подтвердили Hotter и др. (1) Ишемическое прекондиционирование перед экспериментальным геморрагическим шоком значительно уменьшило систематическое воспаление и нарушение других органов. (4) 1. Hotter G, Closa D, Prados M et al. Intestinal preconditioning is mediated by a transient increase in nitric oxide. Biochem Biophys Res Commun 1996; 222: 27–32 2. Mallick IH, Yang W, Winslet MC, Seifalian AM. Ischemia–reperfusion injury of the intestine and protective strategies against injury. Dig Dis Sci 2004; 49: 1359– Aksoyek S, Cinel I, Avlan D et al. Intestinal ischemic preconditioning protects the intestine and reduces bacterial translocation. Shock 2002; 18: 476– Tamion F, Richard V, Lacoume Y, Thuillez C. Intestinal preconditioning prevents systemic inflammatory response in hemorrhagic shock. Role of HO-1. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2002; 283: G408–G414 Арунас Гельманас 2010

Ишемическое прекондиционирование в нервной системе. Головной мозг Ишемические – реперфузные процессы в головном мозге можно наблюдать во время инсульта, травмы, во время разных нейрохирургических операций, или выполняя гипотермическое полное остановления кровообращения. Замечено, что транзиторные перебои кровообращения головного мозга связанные с меньшими нарушениеми и лучше результатами при инсульте в той же самой зоне кровообращения (подобно как и во время инфаркта миокарда ). Этот эффект причисляется ишемическому прекондиционированию (1). Экспериментальные работы доказывает и возможность фармакологического прекондиционирования: диазоксид, агонист каналов KATF митохондрии, вызывает невропротекциональные эффекты в бассейне внутренней артерии мозга крыс (2). 1.Sitzer M, Foerch C, Neumann-Haefelin T et al. Transient ischaemic attack preceding anterior circulation infarction is independently associated with favourable outcome. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004; 75: 659– Shimizu K, Lacza Z, Rajapakse N et al. Mito K(ATP) opener, diazoxide, reduces neuronal damage after middle cerebral artery occlusion in the rat. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2002; 283: H1005–H1011. Арунас Гельманас 2010

Ишемическое прекондиционирование в центральной нервной системе. Спинной мозг. Ишемическое – реперфузное повреждение в спинном мозге - неврологический дефицит или параплегия. Ишемическое прекондиционирование уменьшает повреждение нейронов и улучшает неврологические последствия, что доказано в эксперименте c окклюзией торакальной аорты (1,2). Фармакологическое прекондиционирование агонистом каналов KATF диазоксидом уменьшилo неврологическое нарушениe в экспериментe (3). 1.Sirin BH, Ortac R, Cerrahoglu M et al. Ischaemic preconditioning reduces spinal cord injury in transient ischaemia. Acta Cardiol 2002; 57: 279– Toumpoulis IK, Anagnostopoulos CE, Drossos GE et al. Early ischemic preconditioning without hypotension prevents spinal cord injury caused by descending thoracic aortic occlusion. J Thorac Cardiovasc Surg 2003; 125: 1030– Caparrelli DJ, Cattaneo II SM, Bethea BT et al. Pharmacological preconditioning ameliorates neurological injury in a model of spinal cord ischemia. Ann Thorac Surg 2002; 74: 838–844 Арунас Гельманас 2010

Lynch C. Anesthetic preconditioning: not just for the heart? Anesthesiology 1999; 91: 606–608. Кардиопротекция ( прекондиционирование в миокарде ) ингаляционными анестетиками. Ишемическое прекондицонирование в других органах. Органопротекционное действие ингаляционных анестетиков в других органах Арунас Гельманас 2010

Кровеносные сосуды Экспериментальные работы показали, что севофлуран уменшает воспалительный ответ нейтрофилов, препятствуя их взаимодействию с клетками эндотеля после ишемии – реперфузии (1). Hu и авт. доказали, что нейтрофилы под действием севофлурана не вызывает контрактильной дисфункции в изолированных сердцах крыс и это связано с уменьшенной адгезии нейтрофилов (2). Novalija и авт. доказали, что пpи действии севофлурана на нейтрофилы перед ишемией эффект идентичeн ишемическому прекондиционированию: защита эндотеля, улучение микроциркуляции и NO продукция (1). Еще больше, есть данные, что ингаляционные анестетики подавляет адгезию тромбоцитов к стенке кровеносных сосудов после ишемического эпизода (3). 1.Novalija E, Fujita S, Kampine JP, Stowe DF. Sevoflurane mimics ischemic preconditioning effects on coronary flow and nitric oxide release in isolated hearts. Anesthesiology 1999; 91: 701– Hu G, Vasiliauskas T, Salem MR, Rhone DP, Crystal GJ. Neutrophils pretreated with volatile anesthetics lose ability to cause cardiac dysfunction. Anesthesiology 2003; 98: 712– Hu G, Salem MR, Crystal GJ. Isoflurane prevents platelets from enhancing neutrophil-induced coronary endothelial dysfunction. Anesth Analg 2005; 101: 1261– Zaugg M, Lucchinetti E, Garcia C et al. Anaesthetics and cardiac preconditioning. Part II. Clinical implications. Br J Anaesth 2003; 91: 566–576. Арунас Гельманас 2010

Легкие Эксперименты Liu и авт. с изолированными легкими кроликов показали, что севофлуран уменьшает увеличенную проходимость капилляров, эдему легких и сопротивление кровеносных сосудов легких. Так же эта группа доказала, что изофлуран и севофлуран уменьшает ишемическое – реперфузное повреждение легких подавляя TNF-α, основного триггера воспалительной каскады. Liu R, Ishibe Y, Ueda M. Isoflurane-sevoflurane administration before ischemia attenuates ischemia– reperfusion-induced injury in isolated rat lungs. Anesthesiology 2000; 92: 833–840. Арунас Гельманас 2010

Почки Севофлуран концентрациями в 1 MAC во время ишемии и реперфузии значительно уменьшил некроз каналцов в эксперименте с крысами. В клинических исследованиях защиту почек севофлураном доказали Julier и автор. Их исследования показали, что севолфуран 2 MAC болюсами пo 10 мин. перед ИК значительно улучшил скорость фильтрации гломерулов после операции. Julier K, da Silva R, Garcia C et al. Preconditioning by sevoflurane decreases biochemical markers for myocardial and renal dysfunction in coronary artery bypass graft surgery: a double-blinded, placebo-controlled, multicenter study. Anesthesiology 2003; 98: 1315–1327. Obal D, Dettwiler S, Favoccia C et al. Effect ofsevoflurane preconditioning on ischaemia/reperfusion injury in the rat kidney in vivo. Eur J Anaesthesiol 2006; 23: 319–326. Hashiguchi H, Morooka H, Miyoshi H et al. Isoflurane protects renal function against ischemia and reperfusion through inhibition of protein kinases, JNK and ERK. Anesth Analg 2005; 101: 1584–1589. Lee HT, Ota-Setlik A, Fu Y, Nasr SH, Emala CW. Differential protective effects of volatile anesthetics against renal ischemia–reperfusion injury in vivo. Anesthesiology 2004; 101: 1313–1324. Арунас Гельманас 2010

Печень В экспериментальных работах с изолированной печенью ингаляционные анестетики не только уменьшили потреблeние O2, но и защитили от ишемического-реперфузного повреждения, так как во время реперфузии значительно уменьшилось выделение лактат-дегидрогеназы (1,3). В экспериментах установлено, что севофлуран индуктирует экспрессию гемооксигеназы 1 (HO-1) в печени крыс (2). HO-1, раньше идентифицируемая как жарошоковый протеин (HSP 32), выполняет основную роль в защите печени от реперфузного повреждения (1). 1.Hoetzel A, Leitz D, Schmidt R et al. Mechanism of hepatic heme oxygenase-1 induction by isoflurane. Anesthesiology 2006; 104: 101– Kato H, Amersi F, Buelow R et al. Heme oxygenase-1 overexpression protects rat livers from ischemia/reperfusion injury with extended cold preservation. Am J Transplant 2001; 1: 121– Patel A, van de Poll MC, Greve JW et al. Early stress protein gene expression in a human model of ischemic preconditioning. Transplantation 2004; 78: 1479–1487 Арунас Гельманас 2010

Кишечник Исследования доказывает, что ингаляционные анестетики, как и ишемическое прекондиционирование, подавляет взаимодействия эндотелия – лейкоцитов в кровеносных сосудах кишечника, воздействовав липополисахаридами или TNF-α, так предупреждая дисфункцию микроциркуляции. ORiordan J, OBeirne HA, Young Y, Bellamy MC. Effects of desflurane and isoflurane on splanchnic microcirculation during major surgery. Br J Anaesth 1997; 78: 95–96. Hayes JK, Havaleshko DM, Plachinta RV, Rich GF. Isoflurane pretreatment supports hemodynamics and leukocyte rolling velocities in rat mesentery during lipopolysaccharide-induced inflammation. Anesth Analg 2004; 98: 999–1006 Арунас Гельманас 2010

Центральная нервная система. Головной мозг Есть данные, что севофлуран, назначеный во время ишемии мозга, действовал как невропротектор. Это подтверждает ряд студии, показавшие, что анестетики уменьшили ишемическое повреждение при моделях глобальной или очаговой ишемии полушарий (2,3). Zheng и Zuo продемонстрировал, что вызванное невропротекционное действие ингаляционных анестетиков длится до 14 дней (4). 1.Kehl F, Payne RS, Roewer N, Schurr A. Sevoflurane induced preconditioning of rat brain in vitro and the role of katp channels. Brain Res 2004; 1021: 76–81. 2.Kapinya KJ, Lowl D, Futterer C et al. Tolerance against ischemic neuronal injury can be induced by volatile anesthetics and is inducible NO synthase dependent. Stroke 2002; 33: 1889– Blanck TJ, Haile M, Xu F et al. Isoflurane pretreatment ameliorates postischemic neurologic dysfunction and preserves hippocampal Ca21/calmodulin-dependent protein kinase in a canine cardiac arrest model. Anesthesiology 2000; 93: 1285– Zheng S, Zuo Z. Isoflurane preconditioning induces neuroprotection against ischemia via activation of p38 mitogen-activated protein kinases. Mol Pharmacol 2004; 65: 1172–1180. Арунас Гельманас 2010

Центральная нервная система. Спинной мозг В экспериментах с моделeм транзиторнoй ишемии спинного мозга кролика прекондиционирование ингаляционными анестетикaми защитилo нейроны от раннего ишемического повреждения активизируя KATF каналы в митохондриях зависимо от дозы (1). Повторное назначение ингаляционных анестетиков вызвалo и позднюю защиту (до 48 h ) спинного мозга, так улучшая неврологические и гистопатологические результаты (2). 1.Park HP, Jeon YT, Hwang JW et al. Isoflurane preconditioning protects motor neurons from spinal cord ischemia: Its dose–response effects and activation of mitochondrial adenosine triphosphate- dependent potassium channel. Neurosci Lett 2005; 387: 90–94. 2.Sang H, Cao L, Qiu P et al. Isoflurane produces delayed preconditioning against spinal cord ischemic injury via release of free radicals in rabbits. Anesthesiology 2006; 105: 953–960. Арунас Гельманас 2010

Фармакологическое прекондиционирование севофлураном защищает печень от ишемического – реперфузного повреждения при резекции печени с остановкой кровообращения печени - значительно меньше увеличение трансаминазов после операции. Прекондиционирование севофлурaном так же улучшило послеоперационные резултаты, уменьшая послеоперационную недостаточность печени пациентам с стеатозом Арунас Гельманас 2010

Кажется, что... Севофлуран можeт найти место в стратегии фармакологического прекондиционирования Теперь остается ждать клинических проспективных студий, которые подтвердили бы значение ингаляционных анестетиков в уменьшении ишемическогo – реперфузногo повреждения органов и с этим связанную заболеваемость и смертность Арунас Гельманас 2010

Спасибо за внимание, с удовольствием отвечу на ваши вопросы, если буду знать ответы... Арунас Гельманас 2010