Весь смысл жизни заключается в бесконечном завоевании неизвестного, в вечном усилии познать больше Эмиль Золя

Лекция 2

Факторы, определяющие оптимальный синтез

Многостадийный синтез "Болевая точка" многостадийного синтеза - низкий выход целевого продукта При среднем выходе на стадию Y общий выход на п стадий составляет Y n Пример: 5 стадий с Y = 0.8 (80% ) = 0.33 (33%)

Многостадийный синтез Поэтому важно при планировании сложного синтеза минимизировать число стадий и выбирать наиболее эффективные синтетические методы для его осуществления

Синтетический метод Важные характеристики эффективного синтетического метода - общность (слабая зависимость результата от конкретных особенностей структуры исходных соединений), селективность (участие в реакции лишь определенных функциональных групп) и высокие выходы продуктов

Многостадийный синтез Другой путь повышения общего выхода - использование так называемых конвергентных схем синтеза

Многостадийный синтез При традиционном подходе сборка сложной молекулы из фрагментов А i осуществляется путем последовательного усложнения исходного субстрата в соответствии с "линейной" схемой

Многостадийный синтез Конвергентные схемы синтеза предполагают параллельную сборку укрупняющихся молекулярных блоков и заключительную сборку целевой молекулы из двух крупных блоков

Многостадийный синтез Конвергентная схема обусловливает значительно более слабую зависимость общего выхода от числа стадий Схема синтеза Число стадий Линейная Выход,% Конвергентная Выход,%

Многостадийный синтез Преимущества конвергентных схем: возможность разобщения сходных функциональных групп по разным ветвям схемы (упрощаются задачи обеспечения селективности реакций) возможность одновременной проработки различных ветвей схемы, а также внесения необходимых изменений в те или иные участки схемы без нарушения общего стратегического замысла

Многостадийный синтез Использование реакций, обеспечивающих возможность сборки молекул из крупных блоков, наряду с синтонным подходом, обусловило успехи органического синтеза (синтез хлорофилла, витамина В12, полинуклеотидов и др.) и перевод многих чисто препаративных синтезов в промышленные (синтез стероидных гормонов и простагландинов)

Органический синтез Критерии оптимального синтеза: доступность исходных соединений; их устойчивость, токсичность, пожаро- и взрывоопасность

Исходные соединения Субстрат и реагент - это два равноправных участника реакции Углеродный скелет субстрата включается в структуру продукта, становясь его основой Структура реагента является элементом, дополнительным к структуре субстрата Субстрат выбирают, руководствуясь целью синтеза, а реагент методом достижения цели

Исходные соединения метилциклогексанон является субстратом, а пирролидин и йодистый метил реагентами

Условия реакций Экологические аспекты органического синтеза Региоселективность Региоспецифичность

Региоселективность реакции Реакция протекает преимущественно по одному из двух (или более) положений субстрата

Региоселективность реакции Присоединение бромистого водорода к олефинам по правилу Марковникова или против (реакция Хараша)

Региоселективность реакции Примеры

Региоспецифичность реакции Реакция осуществляется региоспецифично, если образуется только один из двух и более возможных продуктов C 6 H 5 CH=CH 2 + HBr C 6 H 5 CHBr-CH 3

Стереохимия реакции Стереоизомерные исходные вещества в одних и тех же условиях реакции дают стереоизомерные продукты

Стереоселективность реакции Один реагент обладает способностью образовывать в реакции два и более стереоизомерных продукта, но один из продуктов образуется преимущественно

Стереоселективность реакции Количественная оценка СС = (А Б)/(А + Б) Высочайшая стереоселективность наблюдается в реакциях, катализируемых ферментами

Стереоспецифичность реакции Протекание реакции исключительно по одному пространственному пути из нескольких возможных

Направление реакции Определяется наибольшей энергетической выгодностью и принципом наименьшего движения (минимумом изменений положений атомов и исходной электронной конфигурации, включая сохранение орбитальной симметрии) - правила Вудворда-Хофмана

Участие катализатора Гомогенные катализаторы - кислоты или основания, комплексы переходных металлов Гетерогенные катализаторы - металлы и оксиды металлов Межфазный катализатор выполняет функцию переноса иона из одной фазы в другую

Гомогенный катализ

Гетерогенный катализ E E a ход реакции Ea 1) адсорбция А и В на катализаторе 2) A + B = AB 3) десорбция AB = AB

Межфазный катализ Нуклеофильное замещение хлора

Межфазный катализ

Растворители Большинство химических реакций проводится в растворах В качестве растворителя может использоваться любое соединение в жидком состоянии, в том числе сжиженные газы (например, аммиак), а также расплавы твердых веществ Вещества в сверхкритическом состоянии, ионные жидкости

Растворители Для проведения реакции при высокой температуре используется эвтектическая смесь, состоящая из бифенила (26,5%) и дифенилового эфира (73,5%), известная под названием «даутерм А» (dowtherm A) - температура кипения этой смеси равна 258 о С

Растворители В большинстве случаев между растворителем и растворенным веществом имеется взаимодействие При отсутствии растворителя вещество представляет собой совокупность ассоциатов молекул

Растворители Взаимодействие вещества с растворителем приводит к разрушению ассоциатов молекул за счет их сольватации

Растворители

Полярность растворителя Количественные характеристики - значения диэлектрической проницаемости (ε) и дипольного момента (μ)

Полярность растворителя Апротонные растворители называют неполярными, если они имеют величину ε меньше 15, а μ меньше 2D (углеводороды, галогенопроизводные, простые эфиры, третичные амины ) Взаимодействие неполярных апротонных растворителей с веществом обусловлено слабыми силами Ван-дер-Ваальса

Полярность растворителя Полярные апротонные растворители характеризуются значением диэлектрической проницаемости больше 15 и дипольным моментом более 2D (ДМФА, ДМСО, гексаметилфосфортриамид - ГМФТА, ацетонитрил)

Полярность растворителя Полярные апротонные растворители обладают значительной основностью (по Льюису) Они довольно хорошо сольватируют катионы, но плохо сольватируют анионы

Полярность растворителя Полярные протонные растворители это вода, спирты, первичные и вторичные амины, жидкий аммиак, карбоновые кислоты Они способны сольватировать как катионы, так и анионы (энергия сольватации анионов за счет образования водородных связей обычно в несколько раз больше, чем энергия сольватации катионов)

Кислотные или основные свойства растворителя Вода, карбоновые кислоты, спирты, аммиак при действии основания могут отщеплять протон (акцептором протона могут выступать молекулы самого диссоциирующего вещества)

Кислотные или основные свойства растворителя Растворители, которые обладают как кислотными, так и основными свойствами с собственной ионизацией, называются амфипротонными

Кислотные или основные свойства растворителя Чтобы выяснить, какая кислота является более сильной, надо использовать растворитель, у которого основность мала (дифференцирующий) В метаноле HNO 3 диссоциирует частично, а HCl нацело В уксусной кислоте HCl диссоциирует частично, а H 2 SO 4 полностью В ацетоне все кислоты, кроме HСlO 4, являются слабыми электролитами

Кислотные или основные свойства растворителя Кислоты характеризуются величиной pK Для диссоциации уксусной кислоты в воде рК = 4.75 Константы автопротолиза

Кислотные или основные свойства растворителя Эффективность протонирования субстрата Х кислотой НА зависит от основности растворителя (Sol)

Кислотные или основные свойства растворителя Трет-бутилат калия в ДМСО является очень сильным основанием (ДМСО не обладает выраженными кислотными свойствами) В воде трет-бутилат калия практически полностью гидролизуется с образованием гораздо менее основной щелочи

Суперкислоты Очень большой про тонирующей способностью обладают жидкий фтористый водород и %-ная серная кислота Кислоты с еще большей про тонирующей способностью принято называть супер кислотами (фторсульфоновая кислота)

Суперкислоты Смесь фторсульфоновой кислоты с пентафторидном сурьмы (FSO 3 H + SbF 5 ) способна протонировать алканы - ее назвали «магической кислотой» В супер кислой среде молекула воды оказывается дважды протонированной

Суперкислоты Образуется катион метания Превращение простых эфиров в сложные

Суперкислоты Могут выступать в роли катализатора

Сильные основания Депротонирование углеводорода Сильные основания

Раствор трет-бутилата калия в ДМСО называют поэтому супер основанием

Сильные основания Смесь н-бутиллития с трет-бутилатом калия (смесь LICKOR) Бутиллитий не реагирует с 2- метилпропеном

Флюиды как растворители Суперкритические жидкости При нагревании жидкости в замкнутом сосуде она будет расширяться, а ее плотность - уменьшаться (плотность пара над поверхностью жидкости будет увеличиваться) При некоторых критических значениях температуры (t крит ) и давления (Р крит ) плотности жидкости и пара сравняются, и граница раздела фаз исчезнет

Флюиды как растворители При температуре и давлении, превышающих t крит и Р крит, состояние вещества называется суперкритическим, а само вещество, приобретающее новые и необычные свойства – флюидом Плотность водяного флюида при 400°С и 250 атм составляет 0,16 г/см 3

Флюиды как растворители Растворимость органических и неорганических веществ во флюидах намного повышается СО 2 (t крит = 31°С, Р крит = 74 атм) способен растворять многие полярные органические вещества Вода (t крит = 374°С и Р крит = 220 атм) становится менее полярной и способна растворять большое число неполярных соединений

Флюиды как растворители Растворы многих органических веществ в суперкритической воде легко реагируют с кислородом, давая продукты полного окисления: CO 2, H 2 O, N 2 и т.д. (можно утилизировать многие ядовитые отходы, превращая их в безопасные продукты)

Флюиды как растворители Промышленное применение находит суперкритический диоксид углерода: с его помощью извлекают кофеин из зерен кофе и розовое масло из лепестков розы Легко гидрируется с образованием муравьиной кислоты

Флюиды как растворители В суперкритических средах кислотность углеводородов возрастает Бензол является очень слабой CH- кислотой (pK 43), в суперкритической воде его величина pK понижается до 19

Флюиды как растворители О синтезах в суперкритических «жидкостях» говорят как о «синтезах с помощью гаечного ключа» - для их выполнения требуется особая техника с использованием высокого давления У этих процессов большое будущее

Ионные жидкости Новый интересный класс растворителей Особый тип материалов Соли с температурой плавления ниже температуры кипения воды Состоят из ионов

Катионы ионных жидкостей

Свойства ионных жидкостей Изменяя природу ионов можно изменять свойства ИЖ Хлорид-анион – хороший акцептор водородных связей, [PtF 6 ] - - плохой

Свойства ионных жидкостей Растворимость органических веществ и солей металлов в ИЖ позволяет проводить реакции катализа в гомогенных условиях Различие в растворимости в ИЖ реагентов и продуктов позволяет выделять последние

Реакции в ИЖ

Реакции циклизации

Реакции в ИЖ

Микроволновая активация Применяется в органическом синтезе с 1980-х годов Позволяет сократить время синтеза и увеличить выход целевых продуктов

Микроволновая активация Эффект микроволновой активации не сводится к простому нагреву реакционной смеси Волны могут непосредственно взаимодействовать с участниками реакции Микроволновое излучение позволяет осуществлять реакции с такой эффективностью, которой нельзя достичь с помощью обычного нагревания

Контрольное задание 2 Предложите "линейную" и конвергентную схемы синтеза «диамина R» исходя из бензола