Иммунодерматология Доцент Алексеев М.Е.

Основные функции кожи: Иммунная, барьерная рецепторная, терморегулирующая, обменная, резорбционная, секреторная, экскреторная, дыхательная.

Защитные механизмы кожи Врожденные иммунные ответы: направлены на непосредственную защиту; определяют качество и количество адаптивных иммунных ответов; непродолжительны; не поддерживаются механизмами памяти; включают физические барьеры включают растворимые факторы, типа комплемента, антимикробных пептидов, хемокинов, и цитокинов; включают клетки, типа моноцитов/макрофагов, дендритных клеток, естественных клеток- киллеров и полиморфнонуклеарных лейкоцитов. Адаптивные иммунные ответы сохраняются в памяти; специфичны; стойкие; инициируются дендритными антигенпредставляющими клетками эпидермиса (клетки Лангерганса) и дермальными дендритными клетками; опосредованы T- лимфоцитами и антителами, произведенными B лимфоцитами.

Схема иммунных реакции в коже

Приобретенный кожный иммунитет Мультифакториален и содержит полный набор иммунных механизмов, используемых также и в других органах и системах. антиген специфический иммунный ответ усиливается при повторном введении антигена, т.о. иммунные специфичность и память – ключевые особенности иммунной системы в коже представлены также, как и в др.органах; иммунные реакции опосредованы различными клеточными компонентами эпидермиса и дермы: а) Кл. Лангерганса б) лимфоциты, оседлые и мигрирующие в) кератиноциты г) эндотелиальные клетки д) другие клетки, обеспечивающие взаимодействие клеток с целью активного наблюдения и защиты непосредственно в пределах кожи

SALT Лимфоидная ткань, связанная с кожей. Аналогичные системы функционируют в конъюнктиве, бронхах и кишечнике. Структурные составляющие SALT обеспечивают полный диапазон иммунных реакций

Клетки кожи, связанные с выполнением иммунных функций Лимфоидная ткань, ассоциированная с кожей является составляющей иммунной системы. Для нее характерны три главных клеточных элемента белые отростчатые эпидермоциты (клетки Лангерганса), лимфоциты и кератиноциты.

Клетки Лангерганса Белые отростчатые эпидермоциты являются антигенпредставляющими клетками, связывающими и обрабатывающими антиген, но неспособными представлять его Т-хелпер- рам и активировать их. Они локализуются в эпидермисе. При проникновении в эпидермис антигена эти клетки фиксируют его и мигрируют в региональный лимфатический узел, созревая в процессе миграции до стадии интердигитальной клетки, способной активировать Т- хелперры.

Клетка Лангерганса (L) с характерно зазубренным ядром, расположенным между ячейками stratum spinosum человеческого эпидермиса. Вставка: гранулы Бирбека клетки Лангерганса, по форме напоминающие профили ракетки.

Клетки Лангерганса (КЛ) – главные презентирующие клетки кожи. Морфологический признак – гранулы Бирбека, особые органеллы по форме напоминающие теннисные ракетки. Онтогенетически, - формируются в костном мозгу, в I триместре беременности. Содержание у взрослых – 2-8 % от общего количества эпидермальных клеток. Иммунохимически включение КЛ определяется значительным уровнем (маркеров): антигенов 2 класса МНС поверхностными клеточными антигенами и связанными с мембранными белками антигенами (CD1a, CD4, CD45, S100, T200, рецептор IgE, C3 рецептор, АТФ, ICAM1, CD11/CD18, LFA-3 Функционально КЛ неустойчивы. Динамизм КЛ (функциональный, фенотипический, миграционный) – способность мигрировать из эпидермиса. Динамизм зависит от местоположения КЛ, состояния созревания и цитокинной среды. Основная функция – обработка и представление антигенов, с к- рыси сталкивается эпидермис.

Другие антигенпрезентирующие клетки кожи дермальные дендритные клетки фолликулярные дендритные клетки моноциты макрофаги В-лимфоциты

Лимфоциты в коже Лимфоидные клетки эпидермиса представлены исключительно Т- лимфоцитами. Т-клетки частично представляют собой потомки клеток, выселившихся из тимуса в эмбриональном периоде

Лимфоциты Рециркулируют постоянно в кожу. Т-клеточный фенотип (экспрессия альфа- и бета- рецепторов) 90 % кожных лимфоцитов располагаются периваскулярно и перифолликулярной. активны (экспрессия HLA-DR и IL-2 рецепторы. CD4/CD8=1 Рециркуляция поддерживается родственными связями и опосредуется молекулами адгезии лимфоцитов, кератиноцитов и эндотелиальных клеток CLA – кожный, связанный с лимфоцитом антиген LFA-1 –кожный лимфоцитарный антиген ELAM-1 – эндотелиальная лейкоцитарная молекула адгезии P – эндотелиальный селектин E – эндотелиальный селектин

Кератиноциты Под влиянием повреждения и действия микроорганизмов и их продуктов, а затем цитокинов кератиноциты активируются, экспрессируют молекулы адгезии (Е-кадхерин, Е-селектин и т.д.) и начинают выделять разнообразные цитокины (ИЛ-1, 3, 6 и 7, ГМ-КСФ, Г-КСФ М-КСФ), служащие пусковыми факторами и медиаторами иммунных реакций в коже.

Последовательность индукции сенсибилизации в коже. Антиген (Аг) или гаптен, обработанные клеткой Лангерганса доставляются в лимфатический узел

Иммунный ответ в коже

Кожные иммунные реакции

Th1-Th2 парадигма

Заболеваний, связанных непосредственно с патологией иммунной системы: болезни, вызванные недостаточностью иммунной системы (первичные, вторичные, транзиторные иммунодефициты); группа заболеваний, обусловленных избыточным реагированием иммунной системы (атопический дерматит, контактный дерматит); болезни иммунных комплексов (аллергические васкулиты); инфекции иммунной системы (ВИЧ-, цитомегеловирусная, вируса Эпштейн-Барра инфекции); опухоли иммунной системы (лимфомы кожи) [Петров Р.В., Хаитов Р.М., Пинегин Б.В. и др. // Иммунология ј 6. С ].

Дерматозы, связанные с патологией иммунной системы Аллергические дерматиты (аллергический экземоподобный дерматит) Токсидермии Крапивница (острая аллергическая к., хроническая К.) Атопический дерматит Профессиональные дерматозы (контактный дерматит, профессиональная экзема) Инфекционные дерматозы с выраженной иммунопатологией (туберкулез кожи, лепра, микозы, лейшманиоз, атипические пиодермии, микробная экзема) Иммунокомплексные болезни кожи (аллергические васкулиты) Аутоиммунные дерматозы. Пузырчатые дерматозы. Пемфигус. Буллезный пемфигоид. Герпетиформный дерматит. Диффузные болезни соединительной ткани. Эритематозная волчанка. Дерматомиозит. Склеродермия.

Основные заболевания кожи, обусловленные иммунопатологией (цит. по Bos J.D., De Rie М.А.; Foley PA., 2000) Преимущественный механизм развития поражений кожи (Нозологические формы заболеваний кожи) Аллергические дерматозы: 1. Атопический дерматит 2. Герпетиформный дерматит Дюринга 3. Аллергический контактный дерматит 4. Крапивница Аутоиммунные дерматозы: 1. Группа пемфигуса 2. Очаговое облысение 3. Витилиго Заболевания с преобладанием пролиферативных механизмов развития: 1. Т-Псориаз и В-клеточные злокачественные лимфомы 2. Псевдолимфомы

Классификация иммунодерматозов Кожн. Р-я Нозология Морфология сыпей Тип иммуно- патологической реакции М-м реакции Методики диагностики Способ лечения НЕМЕДЛ. ТИП РЕАКЦИЙ АТОПИЧЕСКИЙ ДЕРМАТИТ КРАПИВНИЦА ВОЛДЫРИ ЛИХЕНИЗАЦИЯ АТОПИЧ. 1 ТИП IgE КОЖНЫЕ ПРОБЫ ИФА, RAST, CLT, Элиминация. Иммуномодуляция Гипосенсибилизация IL-2 Th 2 БУЛЛЕЗНЫЙ ПЕМФИГОИД ПЕМФИГУС БУЛЛЕЗНАЯ ТОКСИДЕРМИЯ ПУЗЫРИ ЦИТОТОКС. 2 ТИП IgG RIF, IFA Иммуносупрессия АЛЛЕРГИЧЕСКИЙ ВАСКУЛИТ УЗЛОВАТАЯ ЭРИТЕМА МНОГОФОРМН. ЭРИТЕМА ПУРПУРА НЕКРОТИЧ. ПАПУЛА ВОСП. УЗЕЛ ИММУНО- КОМПЛ. 3 ТИП IgG+C3 РСК(RW), ЦИК, С3 а, С5 а Элиминация. Иммуносупрессия IgА ЗАМЕДЛ. ТИП ТУБЕРКУЛЕЗ КОЖИ; ЛЕПРА; ТРЕТИЧН.СИФ.; ЛЕЙШМАНИОЗ БУГОРКИ ГУММЫ ГЧЗТ 4 ТИП Mф+Th КОЖНЫЕ ПРОБЫ, РБТЛ, РТММ Санация КОНТ.ДЕРМАТИТ; МИКРОБНАЯ ЭКЗЕМА ВЕЗИКУЛЫCL+ Th КОЖНЫЕ ПРОБЫ Элиминация Гипосенси-билизация

Атопический тип реагирования кожи Высыпания у больных с атопическим дерматитом и крапивницей

Патогенетическая концепция развития атопического дерматита: 1. Дефицит кожного барьера при АД 1. Дефицит кожного барьера при АД (недостаток основных жирных кислот и церамидов) (недостаток основных жирных кислот и церамидов) 2. Сенсибилизация (IgE фиксируется дендритными клетками при атопическом дерматите) 2. Сенсибилизация (IgE фиксируется дендритными клетками при атопическом дерматите) (BruynzezlKoomen C, et al. Arch Dermatol Res 1986;278: ) (BruynzezlKoomen C, et al. Arch Dermatol Res 1986;278: ) 3. Сенсибилизация (антиген-специфические, активированные T-клетки - CD4+ Th2, продуцирующие IL-4 & IL-5) в коже пациентов с атопическим дерматитом (Girlomoni G, et al. Curr Opin Immunol 2001;13:733-7) 3. Сенсибилизация (антиген-специфические, активированные T-клетки - CD4+ Th2, продуцирующие IL-4 & IL-5) в коже пациентов с атопическим дерматитом (Girlomoni G, et al. Curr Opin Immunol 2001;13:733-7)

На микрофотографии среза кожи стрелками показаны две веретенообразных тучных клетки, расположенных возле кровеносного сосуда.

Атопический тип реакции кожи Ангионевроти- ческий отек Квинке

Цитотоксический тип реагирования в коже Буллезные высыпания при вульгарной пузырчатке. В сыворотке крови больных пузырчаткой обнаруживаются антитела к антигенным компонентам межклеточной субстанции шиповатого слоя эпидермиса.

Цитотоксический тип реагирования в коже Пятнисто-буллезные высыпания при многоформной экссудативной эритеме

Цитотоксический тип реагирования в коже Пятнисто- везикулезные высыпания при герпетиформном дерматите

Иммунокомплексный тип реагирования в коже Пурпурозные высыпания при геморрагическом васкулите

Патогенетическая концепция развития аллергического васкулита: Преобладание Th1-типа клеточного иммунного ответа (ИЛ-2,ИФ-гамма) Усиление гуморального иммунного ответа с накоплением аутоантител к компонентам цитоплазмы нейтрофилов, эндотелию сосудов, фосфолипидам Повышение уровня «провоспалительных» цитокинов Усиление ангиогенеза, способствующего инфильтрации сосудов нейтрофилами, лимфоцитами и макрофагами Нарушение механизмов апоптоза эндотелия Увеличение продукции нейтрофилами и макрофагами гисто деструктивных ферментов и активных форм кислорода Накопление в коже анафилотоксинов (C5a, C3a)

Иммунокомплексный тип реагирования в коже Лентикулярные папулезные высыпания у больного с вторичным сифилисом

Иммунокомплексный тип реагирования в коже Узловатые высыпания у больной с erythema nodosum

Туберкулиновый тип реагирования Бугорковые высыпания у больной с вульгарной волчанкой

Туберкулиновый тип реагирования Бугорковые высыпания у больной с третичным сифилисом

Патогенетическая концепция развития сифилиса

Туберкулиновый тип реагирования Больной с кокцидиоидозом: Высыпания в форме сливной бугорковой сыпи

Туберкулиновый тип реагирования Больной с хромомикозом: высыпания в форме вегетирующей бляшки.

Туберкулиновый тип реагирования Больной с споротрихозом: высыпания в форме шанкра

Туберкулиновый тип реагирования Больной с гистоплазмозом: высыпания в виде диссеминированных бугорковых высыпаний.

Имунологические и аллергологические методы в дерматовенерологии Кожные тесты (накожные и внутрикожные) Оценка иммунного статуса (число субпопуляций лимфоцитов, их активность) Прогнозирование эффективности проводимого лечения иммуномодуляторами и иммуносупрессантами

Классификация иммунодерматозов Кожн. Р-я Нозология Морфология сыпей Тип иммуно- патологическо й реакции М-м реакции Методики диагностики Способ лечения НЕМЕДЛ. ТИП РЕАКЦИЙ АТОПИЧЕСКИЙ ДЕРМАТИТ КРАПИВНИЦА ВОЛДЫРИ ЛИХЕНИЗАЦИЯ АТОПИЧ. 1 ТИП IgE КОЖНЫЕ ПРОБЫ ИФА, RAST, CLT, Элиминация. Иммуномодуляция Гипосенсибилизация IL-2 Th 2 БУЛЛЕЗНЫЙ ПЕМФИГОИД ПЕМФИГУС БУЛЛЕЗНАЯ ТОКСИДЕРМИЯ ПУЗЫРИ ЦИТОТОКС. 2 ТИП IgG RIF, IFA Иммуносупрессия АЛЛЕРГИЧЕСКИ Й ВАСКУЛИТ УЗЛОВАТАЯ ЭРИТЕМА МНОГОФОРМН. ЭРИТЕМА ПУРПУРА НЕКРОТИЧ. ПАПУЛА ВОСП. УЗЕЛ ИММУНО- КОМПЛ. 3 ТИП IgG+C3 РСК(RW), ЦИК, С3 а, С5 а Элиминация. Иммуносупрессия IgА ЗАМЕДЛ. ТИП ТУБЕРКУЛЕЗ КОЖИ; ЛЕПРА; ТРЕТИЧН.СИФ.; ЛЕЙШМАНИОЗ БУГОРКИ ГУММЫ ГЧЗТ 4 ТИП Mф+Th КОЖНЫЕ ПРОБЫ, РБТЛ, РТММ Санация КОНТ.ДЕРМАТИТ; МИКРОБНАЯ ЭКЗЕМА ВЕЗИКУЛЫCL+ Th КОЖНЫЕ ПРОБЫ Элиминация Гипосенси-билизация

Современные средства иммунотерапии неспецифического воздействия в дерматологии Циклоспорин А Такролимус (РК 506) Пимекролимус (А8М 981) Рапамицнн Микофенолат мофетил Фумаровая кислота Ингибиторы фосфодиэстераз Пуриновые нуклеозиды Цитокины Индукторы цитокинов Интерфероны Индукторы интерферонов

Современные средства иммунотерапии специфического воздействия в дерматологии Гуманизированные антитела: Интерлейкин 2 (IL-2) TNFa Цитокиновые рецепторы TNFaRII; IL 2Ra (CD25) Мембранные клеточные молекулы CD3: CD4: CD44: CD20 Иммуноглобулин Е Эпидермальный фактор роста (EGF) Клеточная терапия: Дендритные клетки Опухолевые клетки АРС гибридомы Трансплантация костного мозга