Растворы Суспензии Эмульсии Инъекционные и инфузионные ЛФ

стерильные препараты, предназначенные для введения путем инъекций, инфузий или инъекций, инфузий или имплантаций имплантаций в организм человека или животного (подкожно, внутримышечно, внутривенно, внутриартериально, в различные полости): растворы, эмульсии, суспензии, порошки, таблетки для получения растворов и имплантации, лиофилизированные препараты. 30 % от всех ГЛС СТЕРИЛЬНЫЕ!!!

Инъекции (впрыскивания) - это обособленная группа жидких ЛФ, вводимых в организм при помощи специальных устройств с нарушением целостности кожных или слизистых покровов. Инфузии (вливания) - стерильные лекарственные формы, вводимые в организм паретретально в количествах более 100 мл капельно или струйно. Имплантанты – стерильные твердые лекарственные средства, имеющие подходящие для парентеральной имплантации размеры и форму, и высвобождающие действующие вещества в течение длительного периода времени.

Впервые подкожно впрыскивания лекарств были осуществлены в начале 1851 года русским врачом Владикавказского военного госпиталя Лазаревым. Специальные стеклянные сосуды – ампулы, рассчитанные на разовый прием помещенного в них стерильного раствора лекарственного вещества, были предложены петербургским фармацевтом профессором А.В.Пелем в 1885 году. Независимо друг от друга и почти одновременно сведения об ампулах содержали также опубликованные в фармацевтических журналах сообщения немецких аптекарей Фридлендера, Марпманна, Лютце, австрийца Бернатуика и француза Станислава Лимузина. Ампулы производили в аптеках.

ПРЕИМУЩЕСТВАНЕДОСТАТКИ быстрое действие и полная биологическая доступность ЛВ; точность и удобство дозирования; возможность введения лекарственного вещества больному, находящемуся в бессознательном состоянии или, когда лекарство нельзя вводить через рот; отсутствие влияния секретов ЖКТ и ферментов печени, что имеет место при внутреннем употреблении лекарств. через поврежденный покров кожи в кровь легко могут попасть патогенные микроорганизмы; вместе с раствором для инъекций в организм может быть введен воздух, вызывающий эмболию (закупорку) сосудов или расстройство сердечной деятельности; даже незначительные количества посторонних примесей могут оказать вредное влияние на организм больного; психоэмоциональный аспект, связанный с болезненностью инъекционного пути введения (СЕЙЧАС безболезненное введение струей под высоким давлением: инъекторы «Пчелка», «Jetinjection»); может осуществляться только квалифицированными специалистами.

отсутствие механических примесей, Стерильность, Стабильность, Апирогенность, Изотоничность, Изоионичность, Изогидричность Создание условий для производства стерильной продукции рассмотрим на коллоквиуме (практика в конце семестра) Рассмотрим на практике

Инъекционные ЛФ заводского производства выпускаются в сосудах из стекла (ампулах, флаконах), пластмассовых упаковках из полимерных материалов (флаконах, шприц-ампулах, гибких контейнерах). Сосуды для инъекционных ЛФ подразделяют на две группы: одноразовые, содержащие определенное количество препарата, предназначенное для однократной инъекции – шприц- ампулы; многодозовые, обеспечивающие возможность многократного отбора из сосуда определенного количества содержащегося в нем препарата без нарушения стерильности - флаконы емкостью 50, 100, 250, 500 мл, гибкие контейнеры их ПВХ.

Ампулы - стеклянные сосуды различной емкости: 1; 2; 3; 5; 10; 20 и 50 мл формы, цвета (бесцветные, желтого стекла, редко цветные). Корпус (пулька) - контейнер для ЛФ Капилляр (стебель) - наполнение и опорожнение ампул ровный с пережимом Цветное кольцо излома Донышко (вогнутое вовнутрь) или плоское

Ампулы вакуумного наполнения: ВПО - вакуумного наполнения с пережимом открытая; ВО - вакуумного наполнения без пережима открытая; Ампулы шприцевого наполнения: ИП-В - шприцевого наполнения открытая; ИП-С - шприцевого наполнения с раструбом открытая; С - спаренная; Г - для глицерина. ВОВПО ИП-В ИП-С С Г

бесцветность и прозрачность – для контроля на отсутствие механических включений и возможности обнаружения признаков порчи раствора; легкоплавкость – для осуществления запайки ампул; водостойкость; механическая прочность – для выдерживания нагрузок при обработке ампул в процессе производства, транспортировки и хранения (это требование должно сочетаться с необходимой хрупкостью стекла для легкого вскрытия капилляра ампул); термическая стойкость – способность стекла не разрушаться при резких колебаниях температуры, в частности, при стерилизации; химическая стойкость, гарантирующая неизменность состава всех компонентов препарата.

Стекло, будучи сложным сплавом, при длительном контакте с водой или водными растворами (особенно при нагревании) выделяет со своей поверхности отдельные составные части, т.е. подвергается процессу выщелачивания или растворению верхнего слоя стекла. Выщелачивание – это переход из структуры стекла преимущественно оксидов щелочных и щелочноземельных металлов в водный раствор, благодаря своей высокой подвижности по сравнению с высоким зарядом четырехвалентного кремния. При более глубоких процессах выщелачивания ионы щелочных металлов легко перемещаются из внутренних слоев стекла на место ионов, вступивших в реакцию.

В состав стекла входят различные оксиды: SіО 2, (95-98%) Na 2 О, СаО, МgО, термическая устойчивость В 2 О 3, Аl 2 О 3 для повышения химической устойчивости и др. Стекло, будучи сложным сплавом, при длительном контакте с водой или водными растворами (особенно при нагревании) выделяет со своей поверхности отдельные составные части, т.е. подвергается процессу выщелачивания или растворению верхнего слоя стекла. Выщелачивание – это переход из структуры стекла преимущественно оксидов щелочных и щелочноземельных металлов в водный раствор, благодаря своей высокой подвижности по сравнению с высоким зарядом четырехвалентного кремния. При более глубоких процессах выщелачивания ионы щелочных металлов легко перемещаются из внутренних слоев стекла на место ионов, вступивших в реакцию. ударопрочности хрупкости

Следствия: выпадение свободных оснований алкалоидов из их солей; осаждение веществ из коллоидных; осаждение гидроокисей или окислов металлов из их солей; гидролиз сложных эфиров, гликозидов и алкалоидов, имеющих сложноэфирное строение (атропин, скополамин и др.); оптическая изомеризация активных веществ с образованием физиологически неактивных изомеров; окисление веществ, чувствительных к действию кислорода в нейтральной или слабощелочной среде, например, морфина, адреналина и др.

Обработка внутренней поверхности ампул силиконами (0,2-5% раствор силиконового масла в органическом растворителе): использование неводных растворителей; раздельное ампулирование лекарственного вещества и растворителя; обезвоживание препаратов; замещение стекла другими материалами.

изготовление стеклодрота, калибровка дрота (по диаметру и размерам); мойка и сушка дрота, выделка ампул, вскрытие капилляров, отжиг ампул (для снятия внутренних напряжений в стекле).

Мойка (внутренняя и наружная) ампул, Полуавтомат для наружной мойки представляет собой аппарат с крышкой, в который на свободно вращающуюся подставку устанавливается кассета с ампулами. Над кассетой расположено душирующее устройство, с помощью которого на ампулы подается фильтрованная горячая вода. Под воздействием струй воды кассета приходит во вращение, чем достигается равномерная обмывкампул. Производительность автомата по обработке ампул вместимостью 1-2 мл достигает 30 тыс. ампул в час.

Способы внутренней мойки ампул: вакуумный (см. видео), в т.ч. турбовакуумный (резкое гашение разряжения и ступенчатое вакуумирование), вихревой, пароконденсационный (интенсивное вскипание воды в ампулах в вакууме), ультразвуковой и вибро ультразвуковой ( к Гц, температура воды град.)+ отбраковка ампул с микротрещинами, термический, шприцевой.

Сушка и стерилизация ампул в суховоздушном стерилизаторе при 180°С в течение 60 минут; в туннельных сушилках (кассеты с ампулами перемещаются по транспортеру при нагревании инфракрасными лучами в сушильной части до 170°С, а в стерилизующей – до 300°С); в стерилизаторах с ламинарным потоком нагретого стерильного воздуха (с помощью вентилятора воздух с небольшим избыточным давлением подается в калорифер, нагревается до температуры стерилизации °С, фильтруется и через распределительное устройство поступает в стерилизационную камеру в виде ламинарного потока по всему ее сечению, что создает равномерное температурное поле по всему сечению камеры. Фильтрование через стерилизующие фильтры и небольшой подпор воздуха гарантирует отсутствие механических загрязнений и микрофлоры в зоне стерилизации.

разрешены к медицинскому применению и удовлетворяют требованиям НТД (ФС, ТУ, ГОСТ, ОСТ). повышенные требования к чистоте – сорт «для инъекций» (магния сульфат, кальция хлорид, кофеин-бензоат натрия, эуфиллин, гексаметилентетрамин, натрия цитрат и натрия гидроцитрат, натрия гидрокарбонат) для глюкозы и желатина в ГФ введено требование апирогенности, т.к. они являются хорошей питательной средой для микроорганизмов. Если ЛВ или ВВ не отвечают требованиям сорта «для инъекций», их подвергают специальной очистке от недопустимых химических и других примесей.

вода для инъекций (вода очищенная + стерильная + пирогенная); изотонические растворы некоторых лекарственных веществ, неводные растворители природного, синтетического и полусинтетического происхождения, отвечающие требованиям НТД, Смешанные растворители: водно-глицериновые, водно- пропиленовые, спирто-водно-глицериновые и др. Требования к растворителям: высокая растворяющая способность, необходимая химическая чистота, фармакологическая индифферентность, химическая совместимость с лекарственными веществами, устойчивость при хранении, доступность и дешевизна, для неводных р-рителей: малотоксичный, невысокая вязкость, прозрачность.

Проводят в помещениях класса А или В с соблюдением всех правил асептики. Приготовление водных или невязких растворов для инъекций проводят массо-объемным методом, с использованием герметически закрываемых реакторов, снабженных рубашкой и перемешивающим устройством. Растворы с плотностью значительно отличающейся от плотности воды, готовят весовым методом, при котором и лекарственное вещество и растворитель берут по массе. Растворение медленно- или трудно растворяющихся ЛВ ведут при нагревании и перемешивании. Стадия приготовления раствора включает следующие операции: растворение, изотонирование (не всегда), стабилизация (не всегда), введение консервантов (не всегда), фильтрование.

Загрязнения парентеральных препаратов делят на три типа: химические (растворимые), микробные и механические. Источники механических загрязнений инъекционных растворов: воздух производственного помещения, исходное сырье и растворитель, технологическое оборудование, коммуникации, материалы первичной упаковки (ампулы, флаконы, пробки), фильтрующие перегородки, обслуживающий персонал. В инъекционный раствор могут попадать: частицы металла, стекла, резины, пластмасс, угля, волокна асбеста, целлюлозы и т.д. На всех твердых частицах могут быть адсорбированы микроорганизмы.

ПРЕДВАРИТЕЛЬНАЯ ФИЛЬТРАЦИЯ Глубинные фильтры из волокнистого и зернистого материала, тканых, спрессованных, спеченных или другим образом соединенных, образующих пористую структуру – для растворов с содержанием твердой фазы не более 1%. Материалы: натуральные: шерсть, шелк, хлопчатобумажные ткани, вата, джут, льняная ткань, асбест, целлюлозное волокно; искусственные волокона: ацетатное, акриловое, фторуглеродное, стекловолокно, металлическое и металлокерамическое волокно, нейлон, капрон, лавсан; бытовые и технические ткани: медаполам, бельтинг, фильтробельтинг, миткаль, фильтромиткаль, хлорин, ткань ФПП, целлюлозно-асбестовые ткани; зернистые материалы: диатомит, перлит, активированный уголь и др. – для трудно фильтруемых жидкостей. Конструкции: нутч- или друк-фильтры. СТЕРИЛИЗУЮЩАЯ ФИЛЬТРАЦИЯ Мембранные фильтры из полимерных материалов: фторопласт, полиамид, поликарбонат – для растворов с содержанием твердой фазы более 0,1%. Бактериальные фильтры (фильтр Зейтца, фильтр Сальникова, свечи Беркефельда). Конструкции: дисковые и патронные фильтры

наполнение ампул (сосудов) раствором, запайка ампул или укупорка сосудов и проверка ее качества. Наполнение ампул раствором помещения А или В классов чистоты с соблюдением всех правил асептики. Фактический объем наполнения ампул должен быть больше номинального, чтобы обеспечить нужную дозу при наполнении шприца (ГФ XI).

Способы ампулирования: вакуумный, шприцевой, пароконденсационный.

более чем в 2 раза большая производительность, чем шприцевого, точность дозирования ± 10-15%, нетребовательность к форме и размеру капилляров. Суть способа: ампулы в кассетах помещают в герметичный аппарат, в емкость которого заливают раствор, подлежащий наполнению, и создают вакуум; при этом воздух из ампул отсасывается, и после сброса вакуума раствор заполняет ампулы. Дозирование раствора в ампулы производится с помощью изменения глубины разрежения Оставшийся после наполнения раствор снова отправляется на префильтрацию (не выгодно!) Капилляры загрязняются раствором (черные головки при запайке) Длительное время до запайки ампул после наполнения, более 3 мин. (возможность контаминации и использование инертного газа)

Схема аппарата для наполнения ампул (модель АП-4М2) 1 – корпус; 2 – крышка; 3 – кассета с ампулами; 4 – ложное дно; 5 – патрубок подачи раствора; 6 – клапан нижнего спуска; 7 – емкость для слива раствора из аппарата; 8 – контактный вакуумманометр (наполнение аппарата); 9 – контактный вакуумманометр (дозирование раствора при наполнении ампул); 10 – трубопровод подачи раствора; 11 – вакуумпровод Производительность полуавтомата: 60 кассет в час. Длительность цикла наполнения: 50 с. Растворы из капилляров ампул удаляю следующими способами: отсасыванием раствора под вакуумом; продавливанием раствора стерильным воздухом или инертным газом; обработкой струей пара или водой апирогенной.

возможность точного дозирования раствора (±2%), небольшой промежуток времени между наполнением и запайкой (5-10 с). малая производительность (до 10 тыс. ампул/ч) Суть метода: Несколько полых игл опускаются внутрь ампул, расположенных на конвейере. Вначале в ампулу подается инертный газ, вытесняя воздух, затем подается раствор с помощью поршневого дозатора, и вновь – струя инертного газа, после чего ампула тотчас поступает на позицию запайки.

1 – ампулы; 2 – поршневой дозатор; 3 – фильтр; 4 – шланг; 5 – емкость с раствором для заполнения ампул; 6 – транспортер

1 - ампулы; 2 – емкость с водой; 3 - душирование; 4 - вибрация; 5 – заполнение пароконденсационным способом; 6 – запайка в растворе пластмассы; 7 – промывная вода в фильтрации.

оплавлением кончиков капилляров, когда у непрерывно вращающейся ампулы нагревают кончик капилляра, и стекло, размягчаясь само заплавляет отверстие капилляра – для тонких капилляров; оттяжкой капилляров, когда у капилляра ампулы отпаивают с оттяжкой часть капилляра и в процессе отпайки запаивают ампулу – для широких капилляров.

Пробки специальных сортов резины: ИР-21 (силиконовая); 25 П (натуральный каучук); , /1, /2 (бутиловый каучук); ИР-119, ИР-119А (бутиловый каучук). Флаконы, укупоренные резиновыми пробками, дополнительно «обкатывают» металлическим колпачками.

Вакуумный метод: кассеты с ампулами помещают в вакуум-камеру капиллярами вниз. В капилляре создают разрежение, при этом из негерметичных ампул раствор выливается. С помощью окрашенного раствора метиленового синего (0,0005%): если инъекционный раствор подвергают тепловой стерилизации, то горячие ампулы помещают в ванну с окрашенным раствором. При резком остывании в ампулах создается разрежение и окрашенная жидкость проникает во внутрь негерметичных ампул, которые отбраковываются. Если же инъекционный раствор не подвергают тепловому воздействию, то в аппарате с ампулами погруженными в окрашенный раствор создают давление 100±20 к Па, затем его снимают. Ампулы и флаконы с подкрашенным раствором отбраковывают. С помощью воды или водного раствора мыла: для определения герметичности ампул с масляными растворами. При попадании такого раствора внутрь ампулы происходит изменение прозрачности и цвета масляного раствора за счет образования эмульсии и продуктов реакции омыления. Визуальное наблюдении за свечением газовой среды внутри ампулы под действием высокочастотного электрического поля м Гц. В зависимости от величины остаточного давления внутри ампулы наблюдается разный цвет свечения. Определение проводят при 20°С и диапазоне измерений от 10 до 100 к Па.

Определение норм наполнения. Определение герметичности. Контроль на механические включения. Проводят путем просмотра сосудов на черном и белом фоне при освещении 60 Вт. На черном фоне проверяются прозрачность и наличие механических включений – стеклянная пыль, волокна фильтрующих материалов, не растворенные частицы лекарственного вещества и т.д.; на белом – цветность раствора, отсутствие механических включений черного цвета и целостность стеклянного изделия. Метод имеет недостатки: субъективизм контролируемого – острота зрения, опыт работы, усталость контролера и т.д. Допустимая ошибка метода составляет 30%. Для более объективной оценки качества раствора по этому параметру были разработаны другие методы: визуально-оптические, основанные на использовании проекторов, увеличительных линз, поляризационного света и т.д.; оптические, с автоматической регистрацией фотоэлементами поглощения или рассеивания проходящего света; мембрано-микроскопические; проточные методы. Количественное содержание лекарственных веществ каждой серии растворов. Определение стерильности растворов. Определение пирогенности.