Лекарственные средства, относящиеся к производным хинолина

Производные хинолина Хинолин представляет собой конденсированную систему, образованную ароматическим бензольным ядром и пиридиновым циклом:

Алкалоиды, производные хинолина Важнейшим природным источником получения алкалоидов, производных хинолина является хинная корка, содержащая хинин и другие алкалоиды (2–15%). Получают хинную корку от различных видов хинного дерева (Cinchona), произрастающих в Южной Америке и культивируемых на острове Ява. Хинная корка известна как противомалярийное средство с начала XVII в.

Алкалоиды, производные хинолина Структурной основой большинства алкалоидов, содержащихся в хинной корке, служат две гетероциклические системы: хинолин и хинуклидин (конденсированная система, состоящая из двух пиперидиновых циклов), связанные между собой карбинольной –CH(OH)– группой.

Алкалоиды, производные хинолина Общая формула алкалоидов хинной корки:

Алкалоиды, производные хинолина Фармакологическая активность алкалоидов хинной корки находится в зависимости, как от химической структуры, так и от оптической изомерии. Применяемые в медицинской практике алкалоиды хинин и хинидин едины по химическому строению, но являются оптическими антиподами. Хинин и хинидин используются в виде трех солей: гидрохлорида, гидрохлорида и сульфата.

Алкалоиды, производные хинолина Хинин представляет собой двукислотное основание. Это обусловлено наличием в его молекуле двух атомов азота (в хинолиновой и хинуклидиновой системах). Более сильные основные свойства проявляет азот, содержащийся в ядре хинуклидина.

Алкалоиды, производные хинолина Получение В растительном сырье алкалоиды содержатся в виде солей хинной кислоты. Измельченную хинную корку обрабатывают известковым молоком в смеси со щелочью, образовавшиеся основания извлекают бензолом, получая сумму алкалоидов. Хинин отделяют в виде малорастворимого сульфата. Остальные алкалоиды разделяют с помощью ионообменной хроматографии. Хинина сульфат очищают перекристал-лизацией и переводят вновь в основание, из которого получают хинина гидрохлорид и гидрохлорид.

Chinine (Quinine) Dihydrochloride Хинина гидрохлорид

Описание Бесцветные кристаллы или белый кристаллический порошок без запаха. Растворимость Очень легко растворим в воде.

Chinine (Quinine) Dihydrochloride Хинина гидрохлорид Подлинность 1. Удельное вращение: около –225º (для 3% раствора в 0,1 М растворе хлороводородной кислоты). 2. Флуоресцентные реакции: происходят и при воздействии окислителями (пероксида водорода, концентрированными серной и азотной кислотой, периодата калия) в различных растворителях (воде, этаноле, диоксане, диметилформамиде): Наличие голубой флуоресценции в растворах серной кислоты. При действии насыщенным раствором бромной воды образуется желто-зеленая флуоресценция.

Chinine (Quinine) Dihydrochloride Хинина гидрохлорид 3. Талейохинная проба: заключается в окислении хинина бромной водой до образования бесцветного раствора орто-хинона. Последующее действие раствором аммиака приводит к образованию дииминопроизводных орто-хиноидной структуры, окрашенных в изумрудно-зеленый цвет:

Chinine (Quinine) Dihydrochloride Хинина гидрохлорид

4. Эритрохинная проба: является более чувствительной, чем талеохинная, но образующееся окрашивание сохраняется менее продолжительное время. При добавлении к раствору препарата бромной воды, гексацианоферрата (III) калия и щелочи происходит окисление хинина, который затем взаимодействует с неокисленной формой с образованием эритрозина, окрашенного в красный цвет:

Chinine (Quinine) Dihydrochloride Хинина гидрохлорид

6. Реакция образования герепатита: подкисленный серной кислотой раствор хинина в этаноле при взаимодействии со спиртовым раствором йода образует характерные зеленые кристаллы герепатита в виде листочков.

Chinine (Quinine) Dihydrochloride Хинина гидрохлорид 7. Реакции с осадительными (общеалкалоидными) реактивами. 8. Реакция на хлорид-ион.

Chinine (Quinine) Dihydrochloride Хинина гидрохлорид Испытания на чистоту ПДК примесей (дигидрохинина и других посторонних алкалоидов); Органические примеси; Прозрачность и цветность.

Chinine (Quinine) Dihydrochloride Хинина гидрохлорид Количественное определение Метод неводного титрования в ледяной уксусной кислоте в присутствии ацетата ртути, титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты (индикатор кристаллический фиолетовый).

Chinine (Quinine) Dihydrochloride Хинина гидрохлорид

Метод нейтрализации 0,1 М раствором гидроксида натрия в смеси этанола и хлороформа (индикатор фенолфталеин). C 20 H 24 O 2 N 2 · 2HCl + 2NaOH C 20 H 24 O 2 N 2 + 2NaCl + 2H 2 O

Chinine (Quinine) Dihydrochloride Хинина гидрохлорид Бромид-хроматометрический метод в присутствии хлороводородной кислоты и бромида калия титруют 0,1 М раствором бромата калия до устойчивой желтой окраски (прямой способ). KBrO 3 + 5KBr + 3H 2 SO 4 3Br 2 + 3K 2 SO 4 + 3H 2 O

Chinine (Quinine) Dihydrochloride Хинина гидрохлорид Йодометрический метод основан на образовании полииодида в среде насыщенного раствора хлорида натрия. Гравиметрический метод основан на осаждении основания хинина раствором гидроксида натрия, извлечении его хлороформом и взвешивании остатка, полученного после отгонки хлороформа. C 20 H 24 O 2 N 2 · 2HCl + 2NaOH C 20 H 24 O 2 N 2 + 2NaCl + 2H 2 O

Chinine (Quinine) Dihydrochloride Хинина гидрохлорид Флуориметрический метод: основание хинина выделяют из солей (хлороформом с этанолом 2:1), растворитель отгоняют, остаток растворяют в 0,1 М серной кислоте и измеряют при 430 нм интенсивность флуоресценции.

Chinine (Quinine) Dihydrochloride Хинина гидрохлорид Хранение В хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света, так как под его влиянием хинин постепенно разлагается, приобретая желтое окрашивание. Применение Противомалярийное средство. Назначают хинина гидрохлорид для парентерального введения по 1–2 мл 25–50% раствора.

Chinine (Quinine) Hydrochloride Хинина гидрохлорид

Описание Бесцветные блестящие шелковистые иголочки или белый мелкокристаллический порошок без запаха. Выветривается. Растворимость Хинина гидрохлорид растворим в воде; лучше, чем сульфат и гидрохлорид, растворим в этаноле и хлороформе.

Chinine (Quinine) Hydrochloride Хинина гидрохлорид Подлинность 1. Удельное вращение около –245º (для 3% раствора в 0,1 М растворе хлороводородной кислоты). 2.УФ-спектрофотометрия: Растворы в этаноле имеют максимумы поглощения при 234, 278 и 331 нм, а в 0,1 М растворе хлороводородной кислоты – при 318 и 347 нм. 3. Флуоресцентные реакции.

Chinine (Quinine) Hydrochloride Хинина гидрохлорид 4. Талейохинная проба. 5. Эритрохинная проба. 6. Реакция на метоксильную группу. 7. Реакции с осадительными (общеалкалоидными) реактивами. 8. Реакция образования герепатита. 9. Реакция на хлорид-ион.

Chinine (Quinine) Hydrochloride Хинина гидрохлорид Испытания на чистоту ПДК примесей (дигидрохинина и других посторонних алкалоидов); Органические примеси; Прозрачность и цветность.

Chinine (Quinine) Hydrochloride Хинина гидрохлорид Количественное определение Метод неводного титрования в ледяной уксусной кислоте в присутствии ацетата ртути, титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты (индикатор кристаллический фиолетовый).

Chinine (Quinine) Hydrochloride Хинина гидрохлорид

Метод нейтрализации 0,1 М раствором гидроксида натрия в смеси этанола и хлороформа (индикатор фенолфталеин). C 20 H 24 O 2 N 2 · HCl + NaOH C 20 H 24 O 2 N 2 + NaCl + H 2 O

Chinine (Quinine) Hydrochloride Хинина гидрохлорид Бромид-хроматометрический метод в присутствии хлороводородной кислоты и бромида калия титруют 0,1 М раствором бромата калия до устойчивой желтой окраски (прямой способ). Йодометрический метод основан на образовании полииодида в среде насыщенного раствора хлорида натрия.

Chinine (Quinine) Hydrochloride Хинина гидрохлорид Гравиметрический метод основан на осаждении основания хинина раствором гидроксида натрия, извлечении его хлороформом и взвешивании остатка, полученного после отгонки хлороформа. C 20 H 24 O 2 N 2 · HCl + NaOH C 20 H 24 O 2 N 2 + NaCl + H 2 O Спектрофотометрический метод: растворитель этанол или 0,1 М раствор хлороводородной кислоты. Флуориметрический метод: основание хинина выделяют из солей (хлороформом с этанолом 2:1), растворитель отгоняют, остаток растворяют в 0,1 М серной кислоте и измеряют при 430 нм интенсивность флуоресценции.

Chinine (Quinine) Hydrochloride Хинина гидрохлорид Хранение В хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света, так как под его влиянием хинин постепенно разлагается, приобретая желтое окрашивание. Применение Противомалярийное средство. Назначают внутрь по 1,0– 2,0 г в сутки.

Chinine (Quinine) Sulfate Хинина сульфат

Описание Бесцветные блестящие шелковистые игольчатые кристаллы или белый мелкокристаллический порошок без запаха. Растворимость Мало растворим в воде.

Chinine (Quinine) Sulfate Хинина сульфат Подлинность 1. Удельное вращение около –240º (для 3% раствора в 0,1 М растворе хлороводородной кислоты). 2. УФ-спектрофотометрия: Растворы в этаноле имеют максимумы поглощения при 234, 278 и 331 нм, а в 0,1 М растворе хлороводородной кислоты – при 318 и 347 нм. 3. Флуоресцентные реакции.

Chinine (Quinine) Sulfate Хинина сульфат Испытания на чистоту ПДК примесей (дигидрохинина и других посторонних алкалоидов); Органические примеси; Прозрачность и цветность.

Chinine (Quinine) Sulfate Хинина сульфат Количественное определение Метод неводного титрования в смеси ледяной уксусной кислоты и уксусного ангидрида (50:20), титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты (индикатор кристаллический фиолетовый).

Chinine (Quinine) Sulfate Хинина сульфат

Метод нейтрализации 0,1 М раствором гидроксида натрия в смеси этанола и хлороформа (индикатор фенолфталеин). [C 20 H 24 O 2 N 2 ] 2 · H 2 SO 4 + 2NaOH 2C 20 H 24 O 2 N 2 + Na 2 SO 4 + 2H 2 O Бромид-хроматометрический метод в присутствии хлороводородной кислоты и бромида калия титруют 0,1 М раствором бромата калия до устойчивой желтой окраски (прямой способ). Йодометрический метод основан на образовании полииодида в среде насыщенного раствора хлорида натрия.

Chinine (Quinine) Sulfate Хинина сульфат Гравиметрический метод основан на осаждении основания хинина раствором гидроксида натрия, извлечении его хлороформом и взвешивании остатка, полученного после отгонки хлороформа. [C 20 H 24 O 2 N 2 ] 2 · H 2 SO 4 + 2NaOH 2C 20 H 24 O 2 N 2 + Na 2 SO 4 + 2H 2 O Спектрофотометрический метод: растворитель этанол или 0,1 М раствор хлороводородной кислоты. Флуориметрический метод: основание хинина выделяют из солей (хлороформом с этанолом 2:1), растворитель отгоняют, остаток растворяют в 0,1 М серной кислоте и измеряют при 430 нм интенсивность флуоресценции.

Chinine (Quinine) Sulfate Хинина сульфат Хранение В хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света, так как под его влиянием хинин постепенно разлагается, приобретая желтое окрашивание. Применение Противомалярийное средство. Назначают внутрь по 1,0– 2,0 г в сутки.

Правовращающим оптическим изомером хинина является сопутствующий ему в хинной корке алкалоид хинидин, который в виде сульфата (Quinidine Sulfate) применяют в медицинской практике.

Chinidine (Quinidine) Sulfate Хинидина сульфат Описание Бесцветные блестящие шелковистые игольчатые кристаллы или белый мелкокристаллический порошок без запаха. Растворимость Умеренно растворим в воде, растворим в этаноле и хлороформе. Подлинность Удельное вращение находится в пределах от +275 до +290º (для 2% раствора в 0,1 М растворе хлороводородной кислоты).

Chinidine (Quinidine) Sulfate Хинидина сульфат Общегрупповые реакции: Флуоресцентные реакции. Талейохинная проба. Эритрохинная проба. Реакция на метоксильную группу. Реакции с осадительными (общеалкалоидными) реактивами. Реакция образования герепатита. Реакция на сульфат-ион.

Chinidine (Quinidine) Sulfate Хинидина сульфат Специфическая реакция: если одну каплю спиртового подкисленного серной кислотой раствора нанести на фильтровальную бумагу и в течение 30 сек обрабатывать парами йода, то в присутствии хинидина появляется темно-желтое пятно, а в присутствии хинина – серовато-синее пятно с темно- желтым ободком.

Chinidine (Quinidine) Sulfate Хинидина сульфат Испытания на чистоту ПДК примесей (дигидрохинина и других посторонних алкалоидов); Органические примеси; Прозрачность и цветность.

Chinidine (Quinidine) Sulfate Хинидина сульфат Количественное определение Метод неводного титрования, навеску растворяют в смеси хлороформа и уксусного ангидрида и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты, эквивалентную точку устанавливают потенциометрическим методом. Метод ВЭЖХ на обращенных фазах с применением флуоресцентного детектора. Время удерживания хинидина составляет 5,6 мин. Оно отличается от времени удерживания дигидрохинина (6,5 мин), примесь которого в хинидине часто встречается и составляет 10–15%.

Chinidine (Quinidine) Sulfate Хинидина сульфат Хранение В хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света. Применение Назначают при различных видах аритмий в виде таблеток по 0,1 и 0,2 г, как антиаритмическое средство продленного действия.

Производные 4-аминохинолина К производным 4-аминохинолина относят активные антипротозойные и иммунодепрессивные средства: хлорохина фосфат (хингамин) и гидроксихлорохина сульфат (плаквенил).

Chloroquine Phosphate Хлорохина фосфат (Хингамин)

Описание Белый или белый с легким кремовым оттенком кристаллический порошок без запаха или почти без запаха. Растворимость Легко растворим в воде, очень мало в органических растворителях: этаноле, эфире, хлороформе.

Chloroquine Phosphate Хлорохина фосфат (Хингамин) Подлинность 1. Т.пл. 214,5–218ºC (с разложением). 2. УФ-спектрофотометрия: в УФ-области ( нм) имеет три максимума поглощения: при 257, 329, 343 нм (0,001% раствор в 0,01 М растворе хлороводородной кислоты) с оптическими плотностями около 0,29, 0,32 и 0,37. Отношения этих значений при 257 и 329 нм к поглощению при 343 нм должно быть в пределах 0,86-0,95.

Chloroquine Phosphate Хлорохина фосфат (Хингамин) 3. Реакция осаждения основания: под действием щелочей. 4. Реакция на фосфат-ион. 5. Реакция на хлорид-ион: после разрушения структуры хлорохина сплавлением с гидросульфатом калия. 6. Реакции с осадительными (общеалкалоидными) реактивами: Вагнера, Майера, Драгендорфа. С пикриновой кислотой образуют пикраты (осадки желтого цвета). Пикрат хлорохина фосфата имеет температуру плавления ºC. С 5% раствором дихромата калия образует оранжевый осадок.

Chloroquine Phosphate Хлорохина фосфат (Хингамин) Испытания на чистоту ПДК примесей (хлоридов, сульфатов, тяжелых металлов); Кислотность раствора.

Chloroquine Phosphate Хлорохина фосфат (Хингамин) Количественное определение Метод неводного титрования: в среде ледяной уксусной кислоты, титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты (индикатор кристаллический фиолетовый).

Chloroquine Phosphate Хлорохина фосфат (Хингамин)

Хранение Список Б, в хорошо укупоренной таре оранжевого стекла, предохраняющей от действия света. Постепенно окрашиваются на свету. Применение Эффективное антипротозойное и иммунодепрессивное средство. Оказывает лечебное и профилактическое противомалярийное действие как на бесполые, так и на половые формы малярийных плазмодиев. Назначают также при лечении артритов, красной волчанки и др. Выпускают хлорохина фосфат в таблетках по 0,25 г и в виде 5% раствора в ампулах по 5 мл для инъекций.

Hydroxychloroquine Sulfate Гидроксихлорохина сульфат (Плаквенил)

Описание Белый кристаллический порошок без запаха горького вкуса. Растворимость Легко растворим в воде, практически нерастворим в органических растворителях: этаноле, эфире, хлороформе.

Hydroxychloroquine Sulfate Гидроксихлорохина сульфат (Плаквенил) Подлинность 1. Гидроксихлорохина сульфат отличается наличием двух полиморфных структур, которые имеют различные температуры плавления: 198 и 240 ºC 2. Реакция осаждения основания: под действием щелочей. 3. Реакция на сульфат-ион. 4. Реакция на хлорид-ион: после разрушения структуры хлорохина сплавлением с гидросульфатом калия. 5. Реакции с осадительными (общеалкалоидными) реактивами: Вагнера, Майера, Драгендорфа. С пикриновой кислотой образуют пикраты (осадки желтого цвета). С 5% раствором дихромата калия образует оранжевый осадок. 6. Метод ВЭЖХ.

Hydroxychloroquine Sulfate Гидроксихлорохина сульфат (Плаквенил) Испытания на чистоту ПДК примесей (хлоридов, сульфатов, тяжелых металлов); Кислотность раствора. Потеря в массе при высушивании.

Hydroxychloroquine Sulfate Гидроксихлорохина сульфат (Плаквенил) Количественное определение Метод ВЭЖХ: время удерживания основного пика у испытуемого и стандартного растворов должно быть идентичным. Расчет количественного содержания выполняют по площадям пиков. УФ-спектрофотометрия: измерение выполняют при длине волны 343 нм относительно растворителя – хлороводородной кислоты (1:100). Расчёты проводят по стандартному образцу.

Hydroxychloroquine Sulfate Гидроксихлорохина сульфат (Плаквенил) Метод неводного титрования: в среде ледяной уксусной кислоты, титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты (индикатор кристаллический фиолетовый).

Hydroxychloroquine Sulfate Гидроксихлорохина сульфат (Плаквенил) Хранение Список Б, в хорошо укупоренной таре оранжевого стекла, предохраняющей от действия света. Постепенно окрашиваются на свету. Применение Эффективное антипротозойное и иммунодепрессивное средство. Оказывает лечебное и профилактическое противомалярийное действие как на бесполые, так и на половые формы малярийных плазмодиев. Назначают также при лечении артритов, красной волчанки и др. Выпускают в таблетках по 0,2 г.