профессор доктор Й.Ройгас Клиника урологии Вивантес ам Урбан и во Фридрихсхайне Берлин Берлин Кастрационно-резистентный РПЖ – Кастрационно-резистентный РПЖ – современные подходы к терапии Форум им. Р. Коха и И.И. Мечникова Берлин Берлин 18 мая 2015

Урологические онкологические заболевания[%] (Quelle RKI 2013) Урологические НО 35,6 % Простата

Смертность – РПЖ (Quelle RKI 2013) Простата

~70 % кости лимф узлы Локализация метастазирования 1 ~20% костные ± висцеральные 5–10% лимф узлы <5% висцеральные Костные метастазы – влияние на качество жизни: 80% боли в костях 2 ~10% патологические переломы % компрессия спинного мозга / сдавление нервов 2,3 4-12% хирургические вмешательства 4,5 1. EA interviews and analysis; 2. Goh et al. Curr Onc 2007; 14: 9-12; 3. Droz et al. Ann Onc 2002;13: 89-94; 4. Saad et al. Eur Urol. 2006; 49:429; 5. Cereceda et al. Clin Pros Can 2003; 2: кратное увеличение риска смерти, если заболевание ассоциировано с костными событиями) РПЖ – метастазирование

Пример пациента Пример пациента

мПСА КРРПЖ (EAU Guidelines 2012)

КрРПЖ – варианты терапии? ДОЦЕТАКСЕЛ? абиратерон альфарадин энзулатамид абиратерон альфарадин энзулатамид кабазитаксел

КрРПЖ Одобрены на настоящий момент: кабазитаксел после ХТ первой линии абиратерон после ХТ абиратерон перед ХТ энзалутамид после ХТ альфарадин при костных метастазах энзалутамид перед ХТ (обсуждается)

Рекомендации EAU 2014 – определение CRPC

Radium-223 Abiraterone acetate (Chemo-naïve-302) Enzalutamide (Post-chemo) Abiraterone acetate (Post-chemo-301) Cabazitaxel Sipuleucel-T Docetaxel Abiraterone acetate (Chemo-naïve-302) Enzalutamide (Post-chemo) Sipuleucel-T Abiraterone acetate a (Post-chemo-301) Cabazitaxel Docetaxel US approvals EU approvals Radium Enzalutamide (Chemo-naive) Пять новых субстанций с лучшей ОВ, подтвержденной в ходе клин. испытаний

Кабазитаксел (de Bono et al., Lancet, 2010) OS: 12,7 vs. 15,1 Mo.

Абиратерон-ацетат Абиратерон-ацетат Ryan C et al. ESMO 2014; Abstract 7530 (oral presentation) Средний период наблюдения 49.2 мес Эффект от лечения абиратероном более выражен для 44% пациентов на преднизолоне, которые затем получали абиратерон (HR = 0.74)

Энзалутамид

Радий-223 Радий-223 Радий-223, N = 614 Медианна ОВ: 14,9 мес Плацебо, N = 307 Медианна ОВ: 11,3 мес Monate Radium Placebo % пациентов HR = 0,695; 95% CI, 0,581-0,832 P = 0,00007 Parker C, et al. ASCO 2012 LBA4512.

Рекомендации S3 по ПСА (S-3 Leitlinie PCA, Vs. 3.1, 2. Aktualisierung 2014)

КРРПЖ Проблема предикативных маркеров?

Изменение модуляции андрогенных рецепторов, AR-V7, и устойчивость к энзалутамиду и абиратерону экспрессия AR-V7 повышается (ок. 20 раз) при КРРПЖ Варианты модуляции постоянно активных андрогенных рецепторов могут представлять собой потенциальный механизм устойчивости к этим трем веществам –определение AR-V7 в циркулирующих клетках опухоли (CTCs) пациента с мКРРПЖ могут говорить об устойчивости к энзалутамиду и абиратерону Почему эти данные важны? –Разработка новых стратегий лечения –Разработка предикативных биомаркеров Antonarakis et al., J Clin Oncol 2014 (suppl; abstr 5001)

Обобщение результатов Энзалутамид AR-V7+ 12/31: PSA50% отклик 0/12 AR-V7- 19/31: PSA50% отклик 10/19 (52%) Абиратерон AR-V7+ 6/31: PSA50% отклик 0/6 AR-V7- 25/31: PSA50% отклик 17/25 (68%) Antonarakis et al., J Clin Oncol 2014 (suppl; abstr 5001)

Выживаемость без прогрессирования Энзалутамид Абиратерон Число пациентов 31 PFS у AR-V7 положительных vs AR- V7 негативных пациентах медиана 2.1 vs 6.1 мес, P<0.001 медиана 2.3 мес vs не достигнута, P<0.001 Энзалутамид Абиратерон Antonarakis et al., J Clin Oncol 2014 (suppl; abstr 5001)

КрРПЖ Проблема мониторинга терапии?

Программный документ Метастатический кастрационнорезистентный рак предстательной железы Стандарт структурированного мониторинга лечения

После 3 месяцев: контроль отклика на терапию по лабораторным параметрам И визуализации (modif. nach Miller et al. Urologe 2014;53:710-4)

Другие проблемы при КРРПЖ Более пожилые пациенты (демографические изменения) Более пожилые пациенты (демографические изменения) Пациенты как в хорошем, так и в плохом состоянии Пациенты как в хорошем, так и в плохом состоянии Отсутствие стандартизованной гериатрической оценки пациентов Отсутствие стандартизованной гериатрической оценки пациентов Много новых веществ для применения в клиниках Много новых веществ для применения в клиниках Когда какую терапию назначить? Когда какую терапию назначить? химиотерапия (DOC, CABA) vs. гормонотерапия (AA/P, ENZA) химиотерапия (DOC, CABA) vs. гормонотерапия (AA/P, ENZA) Какая последовательность схем? Какая последовательность схем?

Когда какую терапию назначить? Следующие критерии, которые используются для назначения химиотерапии первой линии, могут применяться и для второй линии: Висцеральные метастазы, высокая опухолевая нагрузка 1 Болевая симптоматика 2 Низкодифференцированная карцинома (изначально высокий индекс Глиссона) 3 Быстрое прогрессирование: например, короткое время удвоения ПСА 4 1. Oudard, S., et al., Ann Oncol 2012; 23(Suppl 9): Abstr. 933P/ESMO 2012 Poster 933P. 2. Interdisziplinäre S3- Leitlinie Prostatakarzinom 2014; 3. van Soest, R., et al., Eur Urol 2014; 66: 330–336.

Пациент H. K., 1930 г.р.: 10/2008 mPCA, тогда пациенту было 78 лет Госпитализация по поводу болей в спине ПСА: 68 нг/мл GKZS: костное метастазирование тогда cT3 N1 M1b, Глиссон 4+4 в 5/6 пункционной биопсии Диагноз подтвержден повторной биопсией, КТ и GKSZ клиника: симптоматическое метастазирование в кости Общее состояние по Карнофски > 80 Пациент H. K., 80 лет с НД мПСА

Терапия первой линии начиная с 11/2008: МАБ (LH-RH и pAA) Облучение в области ТГП 12 и ТПП 2 Остеопротекция бисфосфонатом Надир ПСА 2,8 нг/мл (09/2009) Начиная с 07/2010 рост PSA: 7,3 нг/мл с MAБ, без клинических симптомов 10/2010: ПСА 23 нг/мл с MAB Протекание при MAB: боли в спине 01/2011 визуализация:- M1-ТПП 1 с патол.переломом (стабильность НЕ страдает) - M1-ТПП 4 с сужением спинальных каналов ПСА от 01/2011: 76 нг/мл Пациент H. K., 80 лет с НД мПСА

01/2011 CRPCдоцетаксел 01/2011 CRPC, потом доцетаксел: Хорошая переносимость после 8 курса доцетаксела PSA 6,2 нг/мл (11/2011) После 12-го курса доцетаксела перерыв в лечении PSA 8,3 нг/мл (03/2012) 05/2012: визуализация: PD M1oss mit Weichteiltumor паллиативное облучение BWK 8 – BWK 10 Пациент H. K., 80 лет с НД мПСА Начиная с 10/2012: кабазитакселкабазитаксел, 8 курсов, потом PD AA/Pзатем AA/P, плохая переносимость ENZAзатем ENZA, хорошая переносимость, лечение еще продолжается(!)

ВБП с доцетакселом: 10 мес ВБП с кабазитакселом: 8 мес ВБП с абиратероном: 4 мес ВБП с энзалутамидом: ок. 9 мес Пациент H. K., 80 лет с НД ПСА

Заключение Заключение Системная терапия КрРПЖ полностью изменилась как для урологов, так и онкологов Системная терапия КрРПЖ полностью изменилась как для урологов, так и онкологов В клиниках появились новые субстанции (актуальны CABA, AA/P, ENZA, Radium-223). В клиниках появились новые субстанции (актуальны CABA, AA/P, ENZA, Radium-223). Пациенты сегодня часто получают различные виды последовательной терапии. Пациенты сегодня часто получают различные виды последовательной терапии. Остается много открытых вопросов по выбору терапии, предикативным факторам, последовательности и устойчивости! Остается много открытых вопросов по выбору терапии, предикативным факторам, последовательности и устойчивости!