ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ эмульсии В настоящее время фармацевтические эмульсии привлекают все более пристальное внимание специалистов, так как они нашли широкое применение в медицинской практике. области применения эмульсионных систем в ФТ: Пероральные ЖЛФ микстуры-эмульсии, комбинированные микстуры ЖЛФ эмульсии для наружного применения МЛФ эмульсионные мази, кремы, линименты пенообразующие аэрозоли инъекционные жировые эмульсии для парентерального питания эмульсии перфторуглеродов (переносчики О 2 в кровезаменителях)

Эмульсии - гетерогенные дисперсные системы, состоящие из взаимно нерастворимых, тонко диспергированных жидкостей, чаще всего воды и масла. Эмульсии, как правило, стабилизированы эмульгаторами. два основных типа эмульсий: 1. дисперсии масла в воде (м/в) 2. эмульсии первого рода и воды в масле (в/м) эмульсии второго рода. и "множественные" эмульсии, в которых в каплях дисперсной фазы диспергирована жидкость, являющаяся дисперсионной средой, например, в/м/в или м/в/м 1 эмульсия м/в; 2 эмульсия в/м; 3 множественная эмульсия в/м/в; 4 множественная эмульсия м/в/м; П вода; масло Рис. 1 Типы эмульсий

Основной проблемой в технологии эмульсий является их физическая стабилизация. Эмульсиям свойственна неустойчивость, как дисперсным системам с развитой поверхностью раздела фаз и обладающим избытком свободной поверхностной энергии. Различают следующие виды нестабильности:- Термодинамическая (агрегативная) - проявляется в виде коалесценции (слияния) капелек. Коалесценция протекает в две стадии: первая флокуляция (слипание), когда капельки дисперсной фазы образуют агрегаты; вторая собственно коалесценция, когда агрегировавшие капли соединяются в одну большую (рис. 2); кинетическую, которая проявляется вследствие осаждения (седиментации) или всплывания (кремаж) частиц дисперсной фазы под влиянием силы тяжести, согласно закону Стокса; обращение фаз (инверсия) изменение типа эмульсии от в/м к м/в и наоборот. На инверсию влияют объемное соотношение фаз, природа, концентрация и гидрофильно- липофильный баланс (ГЛБ) эмульгаторов, способ приготовления эмульсии.

Виды неустойчивости эмульсий 1 флокуляция (слипание); 2 кинетическая неустойчивость (расслоение): 2 а седиментация; 2 б кремаж; 3 коалесценция (разрушение); 4 обращение (инверсия) фаз Рис. 2

Кинетическая (седиментационная) устойчивость Способность системы сохранять равномерное распределение частиц ДФ по все объему или массе препарата: Закон стокса 2r 2 (d 1 -d 2 )g V= η где: V -скорость оседания частиц, м/с; r- радиус частиц, м d 1 - плотность ДФ, г/м 3 ; d2 - плотность ДС, г/м 3; η - вязкость среды, Па х с g -ускорение свободного падения, м/с 2 Скорость седиментации прямо пропорциональна разности плотности ДФ ДС d 1 >d 2 оседание частиц d 1 <d 2 всплывание частиц d 1 =d 2 система устойчива В условия экстемпорального производства нет возможности подобрать соответствующие плотности ДС и ДФ (только рецепт) Подбор возможен в условиях разработки ЛП для промышленного производства

Скорость седиментации обратно пропорциональна вязкости ДС Повышают вязкость: сироп сахарный, глицерин, крахмальная слизь Скорость седиментации прямо пропорциональна размеру частиц ДФ Размер частиц изменяют использованием специальных приемов и правил Уменьшение свободной поверхностной энергии происходит за счет агрегации частиц Необходимо сохранить максимальное значение свободной поверхностной энергии сохранив наибольшее значение площади удельной поверхности и снизив поверхностное натяжение, что будет препятствовать слипанию частиц ΔF = ΔS x σ где: ΔF – изменение свободной поверхностной энергии, н/м ΔS – изменение поверхности, м 2 ; σ – поверхностное натяжение, н/м

Агрегативная устойчивость Способность частиц ДФ противостоять слипанию (агрегации) Обеспечивается : 1. Заряд на поверхности частиц ДФ 2. Сольватный слой, оболочка из ВМС, ПАВ вокруг частиц ДФ Флокуляция или коацервация частиц ДФ – всплытие или оседание Нарушение агрегативной устойчивости ведет нарушению седиментационной устойчивости ГЛБ – соотношение гидрофильных и гидрофобных групп в молекуле ПАВ Значение 1-20, (это не показатель эффективности эмульгирования, а показатель типа образующейся эмульсии) Эмульсии в/м 3-6 Эмульсии м/в 8-18

Теория стабилизации эмульсий профессора П.А. Ребиндера Чем больше поверхность раздела фаз, тем больше избыточная свободная поверхностная энергия. Система термодинамически неустойчива Эмульгирование - процесс увеличения поверхности раздела между двумя жидкостями. e = σ * S. Образующаяся новая поверхность - носитель свободной поверхностной энергии (e), которая зависит от площади поверхности (S) и межфазного поверхностного натяжения (σ ) стремиться самопроизвольно перейти в устойчивое состояние путем уменьшения запаса свободной поверхностной энергии за счет уменьшения величины поверхности за счет снижения поверхностного натяжения слияние капелек жира и уменьшение их числа (коалесценция). расслоение системы на отдельные жидкие фазы с минимальной поверхностью раздела разрушение эмульсии введение в систему ПАВ - эмульгатора, адсорбирующегося на поверхности капелек эмульсии и препятствующего их слиянию введение в систему ВМС (производные целлюлозы, альгинат натрия и др.), повышающих вязкость водной среды Путем создания структурно-механического барьера в объеме ДС и на границе поверхности раздела фаз с высокими значениями структурной вязкости

Классификация и характеристика эмульгаторов По способности стабилизировать эмульсии 1. эмульгаторы первого рода (м/ в/ в) - для прямого типа эмульсий; 2. эмульгаторы второго рода (в/ в/ м) - для обратного типа эмульсий По химической природе вещества с дифильным строением молекул: ПАВ твины, спины и др.; высокомолекулярные вещества: желатин, белки, поливиниловый спирт, полисахариды и др; неорганические вещества: бентонит, аэросил и др. По способу получения синтетические и полусинтетические (метилцеллюлоза, полиэтиленоксид, спины, твины, Т-2) природные: животного происхождения (желатин, белки); растительного происхождения (полисахариды, крахмал, камеди, альгинаты)

Низкомолекулярные ПАВ Неионо -генные ПАВ Не образуют ионов. Растворимость в воде определяется наличием полярных групп с сильным сродством к воде. высшие жирные спирты и кислоты, сложные эфиры гликолей и жирных кислот, спины (эфиры высших жирных кислот и сорбита), жиро-сахара. Для фармацевтических эмульсий: твин-80, пейнтбол, эмульгатор Т-2, спирты синтетические жирные первичные фракции С16 - С21,. крахмал (клейстер), целлюлоза. Ионо- генные ПАВ Анионактивные ПАВ диссоциируют в вод- ном растворе образуя отрицательно заряженные длинно цепочечные органические ионы. мыла (соли высших жирных кислот) и натриевые соли сульфат эфиров высших жирных спиртов - натрия лаурилсульфат и камеди. Катионактивные ПАВ диссоциируют в воде образуя положительно заряженные органические ионы, определяющие поверхностную активность, обладают сильным бактерицидным действием. Вводят в ЛП в качестве консервантов и антисептиков. Амфолитпые ПАВ содержат несколько полярных групп; в воде в зависимости от рН могут ионизироваться. бетаин и лецитин, желатоза, казеин, казеинат натрия, сухое молоко.

Гидрофильно-липофильный баланс (ГЛБ) ПАВ имеют дифильное строение, т.е. содержат в молекуле гидрофильные и гидрофобные группы. Соотношение между гидрофильной и гидрофобной частью молекул есть величина, характеризующая гидрофильно-липофильный баланс (ГЛБ), числовые значения которого имеются в справочной литературе. ГЛБ = Е / где Е - % массовое содержание гидрофильной части; - поверхностное натяжение (н/м) Величина ГЛБ тесно связана со свойствами ПАВ и областью их применения: Значение ГЛБ Области применения 1,5 – 3,0 пеногасители 3,0 – 6,0 эмульгаторы типа в/м 7,0 – 9,0 смачивающие вещества 10,0 – 16,0 эмульгаторы типа м/в 13 – 15 моющие средства 15 – 18 солюбилизаторы при ГЛБ 7 – 8 наблюдается инверсия

Методы определения ГЛБ Свойства ПАВ зависят от: 1. общей величины гидрофильной и липофильной части молекул 2. соотношения частей между ними (выражается через ГЛБ) ГЛБ был введен для характеристики неионогенных ПАВ (продуктов присоединения окиси этилена) и показывает для них 1/5 массового процентного содержания гидрофильной части в молекуле. Методы определения ГЛБ: расчетные и экспериментальные Метод Дэвиса ГЛБ смеси ПАВ = Х 1 х ГЛБ 1 + Х 2 х ГЛБ 2 / 100 Х 1 и Х 2 - процентное содержание первого и второго ПАВ в смеси

Фармацевтические эмульсии жидкие, однородные по внешнему виду ЛФ, состоящие из взаимно не растворимых тонко диспергированных жидкостей (ДС и ДФ – жидкости), предназначенные для -внутреннего (микстуры-эмульсии), -наружного (смазывания, полоскания, спринцевания) и -инъекционного (в/мышечного и в/сосудистого) введения. Условия образования: Разбавленные – стойкие системы без добавления эмульгатора концентрация ДФ 0,01-0,1% 1. При приготовлении ароматных вод; 2. При добавлении к микстурам нашатырно-анисовых капель; Концентрированные – не стойкие системы концентрация ДФ до 75% 1. При введении эмульгаторов; 2. С использованием технологических приемов

Достоинства ЛФ эмульсии 1. ускорение действия ЛВ, диспергированных в неполярной жидкой фазе - маслах; 2. ускорение процесса гидролиза жиров, с ускорением терапевтического эффекта; 3. жирорастворимые лекарственные вещества в составе эмульсий м/в легко усваиваются в организме; 4. снижение вязкости масла в эмульсиях; 5. маскировка неприятного вкуса ЛВ и жирных масел; 6. возможность совмещения в одной ЛФ двух несмешивающихся жидкостей; 7. совмещение несмешивающихся жидкостей ; 8. регуляция биодоступности ЛВ; 9. устранение раздражающего действия на кожу и слизистые, свойственного некоторым ЛВ; 10. можно использовать как основу для создания комбинированных препаратов, поскольку в их состав можно вводить гидрофильные и липофильные ЛВ.

Стабильность (устойчивость) ЛФ эмульсий Физи- ческая стабильность термодинамическая - проявляется в виде коалесценции, в две стадии. В первой, (флокуляция), капли дисперсной фазы образуют агрегаты, во второй, собственно коалесценции, агрегировавшие капли соединяются в одну сплошную фазу. кинетическая - проявляется вследствие осаждения (седиментация) частиц ДФ под влиянием силы тяжести или всплывания (кремаж, сливки). обращение (инверсия) фаз - нестабильное состояние эмульсии, когда происходит изменение ее типа от в/м к м/в, и наоборот. Химиче ская стабильность Под данным видом устойчивости понимают как стабильность ЛВ так и отсутствие химических реакций между ингредиентами эмульсий. Химическая неустойчивость может отражаться на физической стабильности эмульсий, которые могут разрушаться вследствие омыления, окисления, гидролиза составных компонентов, их взаимодействия между собой и с материалом упаковки. Микро- биоло- гиче- ская стабильность зависит от микробной контаминации ВВ и упаковки, от условий изготовления, от гигиены обслуживающего персонала. Следует предъявлять повышенные требования к микробной чистоте таких эмульгаторов, как бентониты, альгинаты, желатин и желатоза. Эмульсии содержат воду, являющуюся благоприятной средой для развития микробов. Поэтому в эмульсионные лекарственные формы вводят консерванты и антисептики: это эфиры пара-оксибензойной кислоты (парабены), кислоты, фенолы и др

Биофармацевтические аспекты эмульсий Биодоступность (БД) это относительное количество лекарственного вещества, достигающее системного кровотока (степень и скорость всасывания, с которой этот процесс происходит). Чтобы ЛВ попало в кровь, должно произойти его высвобождение из ЛФ, взаимодействие с биообъектом и транспорт через биомембраны. Эмульсии в зависимости от поставленных задач могут: 1. способствовать быстрому и полному высвобождению лекарственного вещества; 2. обеспечивать пролонгацию их действия. Поскольку эмульсии - многофазные ДС, в которые могут входить различные вспомогательные вещества, то они позволяют регулировать высвобождение и всасывание ЛВ в соответствии с поставленными целями. Чтобы целенаправленно влиять на БД лекарственного вещества из эмульсий, необходимо учитывать: липофильность ЛВ; состояние, в котором находится ЛВ в эмульсии (в виде раствора, суспензии или заэмульгировано); место локализации ЛВ (вода, масло, жидкокристаллическая фаза ПАВ).

На высвобождение гидрофильных и липофильных ЛВ оказывают влияние: тип эмульсии; свойства ДС для высвобождения ЛВ из внутренней фазы эмульсий существует энергетический барьер в виде ДС, в которой вещество плохо смачивается или в которой оно не растворимо - так проявляется эффект замедления скорости высвобождения ЛВ. для пролонгации действия гидрофильных ЛВ рекомендуются эмульсии в/м и наоборот. Однако этот эффект проявляется неодинаково для эмульсий м/в и в/м. Масляная среда - более существенный барьер для транспорта гидрофильных ЛВ, чем водная для липофильных. Это обусловлено наличием в водной среде ПАВ, которые в силу смачивающих и солюбилизирующих свойств обеспечивают транспорт липофильных ЛВ к биомембранам. Например: при ректальном введении липофильных ЛВ (кортикостероиды, андрогены и эстрогены) они лучше всасываются в системный кровоток из эмульсий в/м. Концентрация препаратов в крови быстро нарастает и проходит через выраженный максимум, а при введении из эмульсий м/в уровень стероидов в крови ниже. при высвобождении антибактериальных гидрофильных ЛВ в агар изменение типа эмульсии, с м/в на в/м приводит к уменьшению либо потере бактериостатического действия (растворимых сульфаниламидов, антибиотиков, солей четвертичных аммониевых соединений). Их рекомендуется включать только в эмульсии м/в. липофильные антисептики, активны в эмульсиях обоих типов.

Поскольку чужеродная фаза способна задерживать высвобождение ЛВ, то для создания пролонгированных ЛФ в качестве основ можно рекомендовать множественные эмульсии. ЛВ, локализованное в наиболее глубокой фазе этих эмульсий, вынуждено проходить через несколько фаз, прежде чем достигнет биообъекта. Рекомендуемая технология множественных эмульсий состоит в получении эмульсии в/м с последующим диспергированием ее в жидкости, служащей дисперсионной средой. Для стабилизации эмульсий в/м можно использовать два эмульгатора м/в и в/м, образующих жидкокристаллическую пленку на поверхности раздела фаз. На этапе получения множественной эмульсии в/м/в рекомендуется использовать те же ПАВ и высокомолекулярные эмульгаторы, вызывающие гелеобразование в водной среде: производные целлюлозы и альгиновой кислоты, желатин и др. Множественные эмульсии находят применение в качестве носителей противоопухолевых ЛВ (5-фторурацила, блеомицина) поскольку пролонгируют их действие, снижают токсичность и способствуют накоплению этих препаратов в региональных лимфатических узлах.

Эмульгаторы влияют на высвобождение ЛВ. Например: диффузия антибактериальных ЛВ в агар – на зоны задержки роста влияет класс эмульгатора м/в, т.е. знак заряда на мезофазе; в отличие от неионогенных и анионоактивных ПАВ катионные ПАВ уменьшают бактериостатическое действие липофильных ЛВ с нитрогруппой (нитрофураны, циминаль, нитазол и др.), что связано с ион-дипольным взаимодействием между ними; мицеллярная фаза эмульгаторов м/в взаимодействует с ЛВ посредством гидрофобных либо ион-дипольных связей, уменьшая их высвобождение. чем выше концентрация эмульгатора м/в тем сильнее ингибируется антибактериальное действие и гидрофильных и липофильных ЛВ; с понижением суммарного ГЛБ эмульгаторов м/в и в/м происходит структурный переход от мицеллярной к жидкокристаллической фазе, в результате чего зоны задержки роста микробов возрастают. Максимальное высвобождение растворимых сульфаниламидов наблюдается при критическом ГЛБ, а для липофильных ЛВ, включенных в вязко-пластичные эмульсии, на максимуме структурообразования. Следовательно, структурный переход мицелл в мезофазу способствует не только повышению стабильности эмульсий, но и увеличивает высвобождение ЛВ.

Дисперсность влияет на биодоступность и терапевтическую эффективность эмульсий для парентерального питания и внутреннего применения, которые с уменьшением размеров частиц масляной фазы легче усваиваются. Для эмульсий полностью фторированных углеродных соединений, (кровезаменители), повышение дисперсности приводит к снижению токсичности и увеличению периода полувыведения из крови. Для достижения необходимой скорости всасывания ЛВ можно использовать технологические приемы, связанные не столько с особенностями эмульсионных ЛФ, сколько со свойствами конкретных ЛВ: введение в состав эмульсий комплексо-образователей; увеличение дисперсности ЛВ, включенных в эмульсии в виде суспензий, и др. НО, ведущая роль принадлежит фармацевтическим факторам, специфичным для эмульсионных ЛФ. Они являются основным инструментов достижения необходимой БД ЛВ. Наиболее перспективные пути пролонгации действия ЛВ, включенных в состав эмульсий: разработка ЛП на основе множественных эмульсий модификация физико-химических свойств ДС посредством введения гидрофильных растворителей и других приемов.

Качественные показатели эмульсии персикового масла, полученного с помощью эмульгаторов (по О.А.Огородновой и П.Э.Розенцвейгу) Эмульгатор Коли- чество эмульга- тора на 100 г эмульсии,г Диа- метр капель, мкм Стабиль ­ность, дни Терми- ческая стабиль­ ность, ч Механи- ческая стабиль­ ность, мин. Аравийская камедь 52, Абрикосовая камедь 32, Желатоза 52, Крахмальный клейстер 510,0101,52-2,5 Сухое молоко 102, Эмульгатор Т-2 1,52,

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ЭКСПЕРТИЗА ПРОПИСИ РЕЦЕПТА Этот этап так же, как и в случае суспензий, имеет важное значение с точки зрения диагностирования несовместимости. Необходимо помнить о том, что в технологии лекарственных форм существует понятие «несовместимость», которое подразумевает под собой, в том числе, несмешиваемость и взаимную нерастворимость жидкостей. Однако, в технологии приготовления эмульсий несмешиваемость и взаимная нерастворимость жидкостей воспринимается не как «несовместимость», а как индивидуальная особенность данной лекарственной формы. Важно уметь различать эти два понятия: «эмульсия как лекарственная форма» и «несовместимость в лекарственной форме "Эмульсия"». При проверке доз в эмульсиях для внутреннего применения возникает некоторая условность при расчете числа приемов, связанная (обусловленная) с противоречием между объемом ложки и массой микстуры.

ВЫБОР ОПТИМАЛЬНОГО ВАРИАНТА ТЕХНОЛОГИИ ИЗГОТОВЛЕНИЯ С УЧЕТОМ ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИХ СВОЙСТВ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ РАСТИТЕЛЬНЫХ МАСЕЛ, ЭМУЛЬГАТОРОВ, СЕМЯН РАСТЕНИЙ Для изготовления эмульсий используются: персиковое, оливковое, подсолнечное, касторовое, вазелиновое и эфирные масла, а также рыбий жир, бальзамы и другие несмешивающиеся с водой жидкости. Если в прописи рецепта не указано названия масла, то используют первые три из перечисленных выше масел. В составе эмульсии могут быть выписаны ЛВ и ВВ с различной растворимостью: растворимые в воде, растворимые в масле и вещества, которые не растворяются ни в ДФ, ни в ДС. ЛВ и ВВ, выписанные в составе эмульсии: растворимые в воде - растворяют в воде для разбавления первичной эмульсии, растворимые в масле - растворяют в масле, не растворимые ни в воде, ни в масле - изготавливают по общим правилам суспензии с готовой эмульсией,

Лекарственные и вспомогательные вещества, выписанные в составе эмульсии растворимые в воде растворимые в масле не растворимые ни в воде, ни в масле растворяют в воде для разбавления первичной эмульсии изготавливают суспензии с готовой эмульсией по общим правилам растворяют в масле

при изготовлении эмульсий I рода (М/В) - гидрофильные растворимые вещества растворяют в воде очищенной, предназначенной для разбавления первичной эмульсии (корпуса эмульсии), т.е. в ДС; липофильные жирорастворимые вещества растворяют в ДФ. при изготовлении эмульсий II рода (В/М) - гидрофильные растворимые вещества растворяют в ДФ; жирорастворимые вещества растворяют в масле или липофильной жидкости, предназначенной для разбавления корпуса эмульсии в ДС из веществ, нерастворимых ни в жирах, ни в воде, изготавливают суспензии с готовой эмульсией по общим правилам. Иногда, с учетом физико-химических свойств этих веществ, может быть целесообразным растирание их с маслом или водой при получении корпуса эмульсии, при условии, что диспергируемый порошок не реагирует с эмульгатором. Особый случай: фенилсалицилат в эмульсиях I рода для внутреннего применения, (несмотря на растворимость в маслах), вводят по типу суспензии. При этом фенилсалицилат - гидролизуется в щелочной среде кишечника до салициловой кислоты и фенола и тем достигается высокий антисептический эффект. Жидкости (настойки, сиропы, экстракты жидкие) добавляют непосредственно к готовой эмульсии для внутреннего применения. Часто при добавлении к водным растворам нашатырно-анисовых капель, эликсира грудного, водных извлечений, экстрактов, настоек, содержащих эфирные вещества, бальзамы, смолы, эмульсия образуется конденсационным методом. Чаще в этих случаях образуются комбинированные композиции (коллоидные растворы, суспензии, эмульсии).

При изготовлении масляных эмульсий - масла не должны иметь температуру ниже 15 °С. Эмульсии, как правило, стабилизируют эмульгаторами, ассортимент которых в настоящее время очень велик, но в аптечную практику они внедряются медленно. Для стабилизации эмульсий могут быть использованы эмульгаторы: Т-2 (2 – 6 %), твин-80 (0,5- 5 %), глицерам (0,1%), растворы МЦ, NaKMЦ (0,5 – 2 %); полисахариды микробного происхождения (родэксман, аубазидан, ксантан в концентрациях 0,25- 1%) Стабилизирующее действие ПАВ в эмульсиях типа: (а) масло в воде (б) вода в масле При необходимости получить эмульсию I или II рода эмульгатор (ПАВ) - вещество, способное адсорбироваться на границе раздела фаз, подбирают с учетом величины ГЛБ ГЛБ зто соотношение гидрофильных и липофильных групп в молекуле. Значение ГЛБ для каждого ПАВ выражено определенным числом. В технологии эмульсий ориентируются на шкалу ГЛБ от 1 до 20. эмульгаторы эмульсий типа вода в масле – 3-6, эмульгаторы эмульсий типа масло в воде а б

для стабилизации масляных эмульсий для внутреннего применения в условиях экстемпорального изготовления применяются: желатоза (Gelatosa), (можно заменить ее сухим молоком (Lac vaccinum exiccatum exoleatum), желатоза - амфотерных эмульгатор, представляет собой природный продукт неполного гидролиза желатина в присутствии воды в соотношении 1:2. Гидролиз проводят в паровых стерилизаторах при давлении 2 атм. Сушат и превращают в порошок. Порошок трудно стандартизуется, гигроскопичен и может быть контаминирован микрофлорой. Поэтому эмульсии, стабилизированные желатозой, имеют ограниченный срок хранения. 10% раствор крахмала (Solutio Amyli, Mucilago Amyli), яичный желток (Vitellum ovi) - 1 желток (масса ~ 18,0 г) эмульгирует 10,0 - 15,0 жирного масла и до 30,0 масла касторового. В семенных эмульсиях стабилизатором являются природные белки, дополнительно эмульгатор при их изготовлении не добавляют. Семенные эмульсии изготавливают из семян: арахиса, миндаля, грецкого ореха, мака, тыквы и др. Семенные эмульсии могут назначаться внутрь или применяться в качестве косметического молочка. Семена делят на две группы: имеющие оболочки (миндаля, арахиса, тыквы) и не имеющие оболочки (семена мака). В зависимости от этого производится первичная обработка семян.

РАСЧЕТЫ, при ИЗГОТОВЛЕНИИ МАСЛЯНЫХ ЭМУЛЬСИЙ ДЛЯ ВНУТРЕННЕГО ПРИМЕНЕНИЯ Пример 1 Rp.: Emulsi ex oleis 200,0 Olei Mentae piperitae gtts X Mentholi 1,0 Extracti Belladonnae 0,15 Phenilii salicylatis 2,0 Bismuthi subnitratis 1,0 Sirupi simplicis 10 ml M.D.S. По 1 столовой ложке 3 раза в день.

эмульгатор - желатоза. Проверяют дозы экстракта белладонны аналогично проверке доз в микстурах. Дозы не завышены. Эмульсии изготавливают в концентрации по массе. Масса эмульсии – 200,0 Общая масса препарата на основе эмульсии = 200,0 + 0,2 (10 кап. масла мяты) + 1,0 + 0,3 (масса сухого экстракта белладонны (1:2) + 2,0 + 1,0 + 13,0 (масса 10 мл сиропа сахарного – плотность 1,3 г/мл) = 217,5 Масло в прописи не указано, можно взять персиковое, оливковое или подсолнечное. Возьмем, например, подсолнечное. Масса масла – 20,0 (концентрация эмульсии не указана, берут в соотношении 1:10); Масса масляного раствора – 20,0 + 1,0 + 0,2 = 21,2 (раствор ментола и эфирного масла в масле подсолнечном). Масса желатозы – 10,6 + 1,0 = 11,6 (10,6 – ½ от массы масляного раствора и 1,0 – для стабилизации суспензии фенилсалицилата, как вещества с нерезко выраженными гидрофобными свойствами, т.е. ½ от массы вещества). Масса воды для получения первичной эмульсии – 15,91 = 16,0 (1/2 М масляного раствора (21,2) + М желатозы для стабилизации эмульсии (10,6). Масса воды для разбавления первичной эмульсии – 152,49 (152,5) – 20,0 – 11,6 – 15,91 = 152,49 или Самоконтроль 217,5 – 20,0 – 11,6 – 15,91 –0,2 - 1,0 – 0,3– 2,0 – 1,0 – 13,0 = 152,49 Из этого количества воды следует вычесть 1,5 мл для получения пульпы фенилсалицилата и 0,5 мл – для получения пульпы висмута нитрата основного (152,49 – 1,5 – 0,5 = 150,49 мл)

Дата. ППК к рецепту 1 а Gelatosae 10,6 Aquae purificatae 15,91 ml Olei Helianthi 20,0 Mentholi 1,0 (t C) Olei Menthae piperitae 0,2 (gtts X) Aquae purificatae 150,49 ml Extracti Belladonnae sicci (1:2) 0,3 Phenilii salicylatis 2,0 Gelatosae 1,0 Aquae purificatae 1,5 ml Bismuthi subnitratis 1,0 Aquae purificatae 0,5 ml Sirupi simplicis 13,0 (10ml) –М = 217,5 –М флакона без кышки = –Подписи:

эмульгатор - 10 % раствор крахмала Масса препарата на основе эмульсии – 217,5 Масса собственно эмульсии – 200,0 Масса крахмала = массе желатозы – 11,6 10 % раствор из 11,6 крахмала – 116,0 Состав: Крахмала 11,6 – 1 часть Воды очищенной холодной 23,2 мл – 2 части Воды кипящей 81,2 мл – 7 частей Воды для разбавления первичной эмульсии – 63,5 мл (200,0 – 20,0 – 116,0 – 0,5 (для получения пульпы висмута нитрата основного). Дата. ППК 1 б Mucilaginis Amyli 10 % 106,0 Olei Helianthi 20,0 Mentholi 1,0 (t C) Olei Menthae piperitae 0,2 (gtts X) Aquae purificatae 63,5 ml Extracti Belladonnae sicci (1:2) 0,3 Phenilii salicylatis 2,0 Mucilaginis Amyli 10% 10,0 Bismuthi subnitratis 1,0 Aquae purificatae 0,5 ml Sirupi simplicis 13,0 (10 ml) M = 217,5 M флакона б/к - Подписи:

РАСЧЕТЫ при ИЗГОТОВЛЕНИИ СЕМЕННЫХ ЭМУЛЬСИЙ ДЛЯ ВНУТРЕННЕГО ИЛИ НАРУЖНОГО ПРИМЕНЕНИЯ Пример 2 Rp.: Emulsi seminis Amigdali dulcis 100,0 M.D.S. Протирать лицо на ночь. Расчеты, связанные с изготовлением семенных эмульсий очень просты. Для изготовления 100,0 эмульсии берут 10,0 подготовленных соответствующим образом семян. Для предварительного измельчения семян используют небольшое количество воды (1/10 от массы семян). Дата. ППК 2 Seminis Amigdali dulcis 10,0 Aquae purificatae 1 ml Aquae purificatae 99 ml M = 100,0 M флакона б/к - Подписи: После изготовления эмульсии оформляют лицевую сторону ППК.

РАСЧЕТЫ при ИЗГОТОВЛЕНИИ ЭМУЛЬСИЙ ДЛЯ НАРУЖНОГО ПРИМЕНЕНИЯ Например: эмульсия бензил бензоата, которая в настоящее время изготавливается по прописи 3: Бензил бензоата 20,0 Мыла зеленого 1,0 Эмульгатора Т-2 1,0 Воды очищенной 78,0 Дата. ППК 3 Em. T-2 1,0 (t C) Aquae purificatae 2 ml (t C) Aquae purificatae 76 ml-> |Saponis medicinalis 1,0 |Benzylii benzoatis 20,0 -> |_______________________ M = 100,0 М флакона б/к = Подписи:

Benzylbenzoat-Emulsion 10 oder 25% Benzylbenzoatum -10,0g/ 25,0g Emulgirender-Cetylstearil alkohol- 2,0g/ 2,0g (Эмульгатор) Aqua purificata ad 100,0g

Emulsio nasalis SR - Эмульсия для носа Mentholum 0,25g DL-Ephedrinum hydrochloricum 1,25g Oleum Cinnamomi campharae 70 0,2g Sol. Aluminii aceticotartarici 10,0g Oleum Ricini 15,0g Ung. emulsificans aguosum NSR 10,0g Aqua conserv. ASR ad 100,0g Dозировка: 1-6 капель для взрослых, для детей 1-2 капли Срок хранения 6 месяцев, защищая от света при температуре C

ТЕХНОЛОГИЯ ИЗГОТОВЛЕНИЯ ЭМУЛЬСИЙ Эмульсии должны изготавливаться с соблюдением санитарного режима, т.к. вода, белки, масла являются хорошей средой для развития микроорганизмов. Стадии изготовления эмульсий: 1. Изготовление первичной эмульсии (корпуса эмульсии). 2. Разбавление первичной эмульсии. 3. Фильтрование эмульсии. 4. Введение лекарственных веществ. 5. Упаковка и укупорка. 6. Оформление к отпуску.

ИЗГОТОВЛЕНИЕ МАСЛЯНЫХ ЭМУЛЬСИЙ ДЛЯ ВНУТРЕННЕГО ПРИМЕНЕНИЯ В качестве эмульгатора используют желатозу. 1. Изготовление эмульсии начинают с получения корпуса эмульсии (первичной эмульсии). Эта стадия очень важна, так как от ее качества зависит качество всей эмульсии. В ступке большого размера ( 6-7) растирают желатозу с рассчитанным количеством воды очищенной для получения первичной эмульсии. Затем по каплям добавляют масло или масляный раствор. В соответствии с прописью 1 в масле предварительно растворяют при температуре 40 – 50 С ментол и после охлаждения раствора добавляют эфирное масло мяты перечной. При добавлении масла или масляного раствора каждую последующую порцию добавляют только тогда, когда предыдущая порция заэмульгирована, при этом слышится характерное потрескивание – крипитация.

желатоза вода очищенная (рассчитанное количество) масло С ментол охлаждение эфирное масло мяты перечной готовый масляный раствор Кххх …. Скрип- скрип… Щёлк- треск…

2. Полученную первичную эмульсию разбавляют водой или раствором лекарственных веществ. В соответствии с прописью 1 в воде для разбавления эмульсии предварительно растворяют экстракт красавки. Лучше это сделать, растирая его в выпарительной чашке, затем смыть в подставку, фильтруя через небольшой тампон ваты, промытый водой. вода или раствор ЛВ вода для разбавления эмульсии экстракт красавки

3. После разбавления, при необходимости, эмульсию фильтруют через двойной слой марли во флакон для отпуска или в подставку, если эмульсию используют для суспендирования ЛВ, как это возможно в случае изготовления препарата по прописи 1 4. В освободившейся ступке измельчают фенилсалицилат и сдвигают из центра ступки. В ступке измельчают желатозу с рассчитанным количеством воды, постепенно по частям добавляют измельченный порошок фенилсалицилата, тщательно перемешивают. Смывают первичную пульпу частью изготовленной эмульсии во флакон для отпуска. фенилсалицилат (без воды) желатоза с рассчитанным количеством воды частью изготовленной эмульсии смывают во флакон для отпуска

Во вновь освободившейся ступке измельчают висмут нитрат основной с водой (1/2 от массы вещества – правило оптимального диспергирования), затем смывают оставшимся количеством эмульсии во флакон для отпуска. Правило дробного фракционирования не применяют, учитывая мутность и вязкость среды. Добавляют сироп сахарный, тщательно перемешивают. висмута нитрат основной вода, 1/2 от массы вещества частью изготовленной эмульсии смывают во флакон для отпуска и добавляют сироп сахарный Контролируют массу препарата. В случае необходимости, добавляют воду очищенную до требуемой массы в соответствии с прописью рецепта (в этом случае 217,5) Упаковка и укупорка. Оформление к отпуску.

если эмульгатор - 10 % раствор крахмала Изготовление 10 % раствора крахмала см. раздел «Растворы высокомолекулярных веществ». 1. К полуостывшему изготовленному раствору крахмала добавляют по каплям масло или масляный раствор. 2. Полученную первичную эмульсию разбавляют водой для разбавления эмульсии или предварительно изготовленным раствором водорастворимых лекарственных веществ (в случае прописи 1 - раствором экстракта белладонны). вода или раствор ЛВ готовый масляный раствор (по каплям) полуостывший изготовленный раствор крахмала Фильтруют через двойной слой марли во флакон для отпуска или в подставку, если процесс изготовления будет продолжен введением лекарственных веществ по типу суспензии (пример 1).

4. В этом случае в освободившейся ступке измельчают фенилсалицилат и сдвигают порошок из центра ступки. В центр ступки помещают часть изготовленного раствора крахмала (см. расчеты) и постепенно добавляя фенилсалицилат, тщательно перемешивают. Первичную пульпу смывают частью изготовленной эмульсии во флакон для отпуска. фенилсалицилат (без воды) часть изготовленного раствора крахмала частью изготовленной эмульсии смывают во флакон для отпуска

Во вновь освободившуюся ступку помещают висмут нитрат основной и растирают с водой по правилу оптимального диспергирования. Оставшимся количеством изготовленной эмульсии смывают во флакон для отпуска. Добавляют сироп сахарный. Тщательно перемешивают. висмута нитрат основной вода, 1/2 от массы вещества частью изготовленной эмульсии смывают во флакон для отпуска и добавляют сироп сахарный Контролируют массу препарата. При необходимости, доводят до требуемой массы в соответствии с прописью рецепта. Упаковка и укупорка. Оформление к отпуску.

ИЗГОТОВЛЕНИЕ СЕМЕННЫХ ЭМУЛЬСИЙ ДЛЯ ВНУТРЕННЕГО И НАРУЖНОГО ПРИМЕНЕНИЯ Изготовление эмульсий из семян сводится к извлечению водой очищенной из мелко измельченных семян водорастворимых компонентов, жира и жирорастворимых веществ. Семена миндаля, арахиса и ядра других орехов: предварительно обливают горячей водой очищенной (около 60 С) обливать семена водой, имеющей температуру выше 60 С, не следует, так как это может вызвать свертывание различных белков и ферментов, содержащихся в семенах. оставляют в воде в течение 10 минут. очищают от кожицы, семена тыквы освобождают только от твердой оболочки сухими семена мака дважды обливают на частом сите водой очищенной при температуре С, для облегчения их измельчения подготовленные семена помещают в специальную высокую семенную ступку с длинным пестиком,

добавляют воду очищенную (1/10 часть от массы семян) толкут (измельчают) до получения однородной кашицы добавляют остальную воду или раствор лекарственных веществ тщательно перемешивают фильтруют через двойной слой марли во флакон для отпуска в случае необходимости, доводят водой очищенной до требуемой массы. при изготовлении эмульсии семян тыквы, семена оставляют в составе эмульсии, эмульсию не фильтруют, для продолжения экстракции действующих веществ при хранении. семена вода очищенная (1/10 часть от массы семян) добавляют остальную воду или раствор ЛВ

ИЗГОТОВЛЕНИЕ МАСЛЯНОЙ ЭМУЛЬСИИ ДЛЯ НАРУЖНОГО ПРИМЕНЕНИЯ По прописи 3 эмульсия бензил бензоата. В выпарительной чашке на водяной бане расплавляют эмульгатор Т-2 растирают с 2 мл горячей воды. отдельно в подставке в теплой воде растворяют мыло медицинское и при энергичном встряхивании добавляют небольшими порциями бензил бензоат. полученную эмульсию по частям добавляют в ступку с эмульгатором Т-2, тщательно перемешивают Для получения эмульсий как внутреннего, так и наружного применения можно использовать различные мешалки, смесители, измельчители тканей с целью механизации технологического процесса и повышения производительности труда.

растереть с 2 мл горячей воды водяная баня расплавить эмульгатор Т-2 теплая вода растворить мыло медицинское при энергичном встряхивании добавить бензил бензоат Ступка с растертым эмульгатором Т-2 добавить готовую эмульсию, полученную в п.2

УПАКОВКА ЭМУЛЬСИЙ, ОФОРМЛЕНИЕ К ОТПУСКУ И ХРАНЕНИЕ Эмульсии упаковывают во флаконы или широкогорлые банки (эмульсии для наружного применения). Укупоривают по общим правилам. Оформляют этикетками «Микстура», «внутреннее» или «Наружное». С предупредительными надписями или дополнительными этикетками: «Сохранять в прохладном месте», «Хранить в защищенном от света месте», «Перед употреблением взбалтывать». Срок хранения, если нет соответствующих указаний в нормативных документах, не более 3 суток.

ТЕХНОЛОГИЧЕСКИЙ КОНТРОЛЬ КАЧЕСТВА для получения препарата высокого качества необходим контроль на стадии изготовления первичной эмульсии (корпуса эмульсии): при перемешивании должно быть слышно характерное потрескивание (крепитация); эмульсия имеет цвет молока, капля воды (в прямых эмульсиях - I рода) или капля масла (в обратных эмульсиях - II рода) растекается по поверхности эмульсии; правильно приготовленная первичная эмульсия разбавляется без последующего расслоения: водой и жидкостями гидрофильного характера (эмульсия I рода); маслом или жидкостями липофильного характера (эмульсия II рода). эмульсии контролируют по массе; проверяют: цвет (молочный), однородность, отсутствие расслоения, вязкость (в соответствии с нормативным документом). Тип эмульсии можно определить несколькими способами: 1. Капля эмульсии II рода в отличие от эмульсии I рода растекается на парафиновой пластинке; 2. Капля эмульсии, помещенная на предметное стекло, сливается с каплей воды (эмульсия I рода); с каплей масла (эмульсия II рода); 3. При наблюдении окраски ДС под микроскопом отмечают, что гидрофильная среда (вода) окрашивается в голубой цвет метиленовым синим (эмульсия I рода); липофильная (масло) - суданом III в оранжевый цвет (эмульсия II рода). 4. Прямые эмульсии обладают электропроводностью (кондуктометрия). 5. Тип эмульсии можно определить по методике ОСТ и ТУ для косметических кремов. Фильтровальную бумагу смачивают 20 % раствором кобальта хлорида. На фильтровальную бумагу помещают 2,0 мази. Оставляют на 10 – 15 минут. Появление розовой окраски указывает на тип эмульсии М/В; отсутствие окраски - на тип эмульсии В/М.

Recipe: Emulsi oleosae 150,0 Camphorae 2,0 Olei menthae piperitae III gtts Misce. Da. Signa: по 1 ст.л. 3 раза в день лекарственная форма – эмульсия для внутреннего применения emulsum ad usum internum. Пропись многокомпонентная, лекарственная форма двухфазная система представляет собой раствор ментола в масляной фазе дисперсионной средой является вода; к эмульсиям предъявляются следующие требования: лекарственные вещества по возможности должны быть растворены в какой либо фазе, не должны расслаиваться и подвергаться коалесценции, по внешнему виду похожи на молоко, не должны содержать посторонних механических включений. проверка совместимости ингредиентов - пропись мануальная несовместимостей не выявлено.

свойства лекарственных веществ: Camphora – белые кристаллические куски или бесцветный кристаллический порошок, или спрессованные плитки с кристаллическим строением легко режущиеся ножом и слипающиеся в комки, обладает сильным характерным запахом и пряным горьковатым, затем охлаждающим вкусом, при растирании с ментолом, фенолом, тимолом и хлоралгидратом образует эвтектическую смесь, легко возгоняется при обычной температуре, мало растворима в воде, легко растворима в 95 % этаноле, очень легко растворима в эфире и хлороформе, в петролейном эфире, в жирных и эфирных маслах. Oleum menthae piperitae – легко подвижная прозрачная жидкость, бесцветная или слегка желтоватая, с характерным мятным запахом, и жгучим холодящим вкусом без горечи проверка доз не проводится, т.к. веществ списка А и Б в составе нет.

расчеты в рецепте указана масса эмульсии 150,0 г, количество масла д.б. 10 %, т.е. 15,0 г (масло подсолнечное) Количество масляной фазы (масло и камфора) 2,0+ 15,0=17,0 г Количество эмульгатора (1/2 от количества масляной фазы): 17,0:2=8,5 г Количество воды для образования корпуса эмульсии (1/2 от количества масляной фазы и эмульгатора) (17,0+8,5):2=13 мл Вода для разбавления 150,0-13,0- 8,5-17,0=111 мл ППК 1 Дата ……….. рецепта Oleum Helianthii 15,0 Camphora 2,0 Gelatosa 8,5 Aqua purificata 13 ml Oleum menthae piperitae Aqua purificata 111 ml massa emulsi 150,0 Приготовил Проверил Отпустил

технология изготовления Приготовление корпуса эмульсии: на ВР-20 отвешиваем 8,5 желатозы, помещаем в ступку 8, тщательно измельчаем в сухом виде, затем добавляем 13 мл воды и растираем до образования однородной кашицы; в выпарительную чашку на тарирных весах отвешиваем 15,0 г подсолнечного масла, помещаем на водяную баню, отвешиваем в него на ВР-5 2,0 г камфоры и нагреваем несколько минут до растворения; к полученной смеси эмульгатора и воды прибавляем по 2-3 г раствор камфоры в подсолнечном масле и перемешиваем пестиком против часовой стрелки, добавление новой порции производим, после полного эмульгирования предыдущей, готовность первичной эмульсии проверяем по капле воды пущенной на поверхность эмульсии, должен остаться белый след в виде ручейка, в конце добавляем 3 капли мятного масла, полученный корпус эмульсии разбавляем небольшими порциями отмеренной воды. Готовую эмульсию переливаем в отпускной флакон, укупориваем полиэтиленовой пробкой, жидкость не должна подтекать под пробку. Эмульгирование масляной фазы желатозой производят вращением пестика против часовой стрелки, при этом в эмульсию вбиваются пузырьки воздуха, капли масла вытягиваются в нити, затем рвутся на более мелкие частицы, на которых гидрофобной частью сорбируется желатоза, образуется эмульсия м/в, т.к. в желатозе при сбалансированных гидрофбной и гидрофильной частях превалирует последняя, поэтому в корпусе эмульсии слой желатозы покрыт сольватным слоем молекул воды, ориентированных на гидрофильные концы молекул эмульгатора;

Оформление к отпуску: на флакон наклеиваем этикетку «ВНУТРЕННЕЕ» на которой указываем аптеки, рецепта, ФИО больного, способ применения, дату изготовления, срок годности и цену. Дополнительно наклеиваем этикетку «Перед употреблением взбалтывать» и «Сохранять в прохладном месте». Контроль при отпуске: 1 анализ документации: номера препарата, рецепта и ППК соответствуют др. др; расчеты сделаны верно, ППК выписан правильно; 2. Оформление: ровно наклеена соответствующая этикетка, и предупредительные надписи, препарат имеет красивый товарный вид; 3. Упаковка: объем флакона соответствует объему лекарственной формы, цвет стекла соответствует физико-химическим свойствам входящих состав микстуры ингредиентов, при переворачивании флакона жидкость не подтекает под пробку; 4. Органолептический контроль: эмульсия для внутреннего применения молочно-белого цвета, посторонние механические включения отсутствуют, со специфическим запахом, мятного маслянистого вкуса, масса 150,0 г в соответствии с рецептом; 5. отклонения в массе соответствуют нормам допустимых отклонений для жидких лекарственных форм: 150,0 3 %; 145,5 – 154,5