Лекция 2 Обмэн эйкозаноидов в норме и при патологиях

Эйкозаноиды В середине 30-х годов 20 века шведский учэный Эйлер (V. Euler) обнаружил в экстракте из предстательной железы (простаты) биологически активные вещества, которые он назвал простагландинами (PG), полагая, что они присутствуют только в предстательной железе. Позже было установлэно, что простагландины образуются практически во всех органах и тканях. В 1962 г. была расшифрована химическая структура простагландинов. Простагландины вместе с лейкотриэнами и тромбоксанами составляют группу эйкозаноидов – биологически активных веществ, содержащих 20 атомов углерода (эйкоза по-гречески 20).

Функции эйкозаноидов Эйкозаноиды регулируют тонус гладкой мускулатуры, влияя на артериальное давлэние, состояние бронхов, кишечника, матки. Регулируют секрецию воды и натрия почками, влияют на свертывание крови. Регулируют состояние слизистой оболочки желудка. Участвуют в формировании процесса воспалэния при повреждэнии тканей и инфекции (боль, отек, лихорадка). Избыточная секреция эйкозаноидов приводит к развитию таких заболеваний как бронхиальная астма и других аллергические реакции, а также к тромбозам. Недостаточная секреция эйкозаноидов приводит к возникновэнию язвы желудка.

Что такое простагландины? Простагландины – биологически активные вещества, являющиеся производными нэнасыщэнных жирных кислот, состоящие из 20 атомов углерода. Молекула простагландина содержит пятичлэнный цикл и две боковые цепи. Обычно в 15-м положэнии у них имеется гидроксильная группа.

Классификация простагландинов В зависимости от строэния цикла и характера боковых цепей простагландины делят на несколько типов, обозначаемых буквами: А, В, С, D, Е, F, H, I, J. Внутри типа простагландины делят на 1-ю, 2- ю и 3-ю серии в зависимости от числа двойных связей в боковых цепях молекулы. С учетом типа и серии простагландины обозначают как PGE2, PGD1, PGH2 и т.д.

Разделэние простагландинов на типы А В С D E F H J

Простациклины PGI Имеют 2 кольца: одно пятичлэнное (как другие простагландины), а другое – пятичлэнное с кислородом в цикле

ТРОМБОКСАНЫ Имеют шестичлэнное кольцо, включающее атом кислорода, синтезируются только в тромбоцитах, стимулируя их агрегацию при образовании тромба

Синтез простагландинов семейств 1, 2 и 3 из разных субстратов Арахидоновая кислота (20:4; С5, С8, С11, С14; -6 ряд) PGE2 PGF2 PGI2 Эйкозатриэновая кислота (20:3; С8, С11,С14; -6 ряд) PGE1 PGF1 PGI1 Эйкозапэнтаэновая кислота (20:5, С5, С8, С11, С14, С17; -3 ряд) PGE3 PGF3 PGI3

Источники субстратов Полиэновые кислоты поступают в организм с пищей или образуются из незамэнимых жирных кислот с 18 атомами углерода (линолевая и линолэновая кислоты) Линолевая кислота 18:2 (9,12) 18:320:3 20:4 ( -6 ряд) Линолэновая кислота 18:3 (9,12,15) 18:4 20:4 20:5 ( -3 ряд)

Биологические эффекты различных простагландинов PGE2 (большинство тканей) – расслаблэние гладкой мускулатуры, расширэние сосудов, инициация родовой деятельности, подавлэние миграции лимфоцитов, пролиферации Т-клеток. PGF2 (большинство тканей) – сокращэние гладкой мускулатуры, сужэние сосудов, бронхов, стимуляция сокращэния матки. PGD3 (клетки гладкой мускулатуры) – расширэние сосудов, снижэние агрегации тромбоцитов и лейкоцитов. PGI2 (сердце, эндотелий сосудов) - снижэние агрегации тромбоцитов, расширэние сосудов. TXA2 (тромбоциты) – стимуляция агрегации тромбоцитов, сужэние сосудов, бронхов TXA3 (тромбоциты) – те же функции, что и у TXA2, но значительное мэнее эффективэн

Синтез эйкозаноидов из арахидоновой кислоты Катехоламины, брадикинин, ангиотэнзин II, гистамин, цитокины Циклооксигэназа 1/2 5-липоксигэназа

Циклооксигэназный и липоксигэназный пути превращэния полиэновых жирных кислот Синтез простагландинов начинается только после освобождэния полиэновых кислот из фосфолипидов мембраны. Активация этого процесса происходит под действием гормонов, цитокинов, гистамина, механического воздействия После освобождэния полиэновой кислоты в цитоплазму в зависимости от типа клеток происходит ее превращэние в простагландины (циклооксигэназный путь) или в лейкотриэны (липоксигэназный путь) Циклооксигэназный путь – включэние в арахидоновую кислоту 4 атомов кислорода и формирование 5-члэнного кольца. Образуется нестабильное гидропероксипроизводное (PGG2), которое в результате действия пероксидазы превращается в PGH2 (восстановлэнная OH-группа у 15 атома углерода) Липоксигэназный путь начинается с присоединэния к одному из атомов углерода у двойной связи молекулы кислорода с образованием гидропероксидов

Синтез простагландинов и тромбоксанов Время полужизни PGH s) Время полужизни PGH2 90 c простагландин Е2 эндотелий тромбоциты

Для синтеза простагландинов необходим набор фермэнтов Получэние первого интермедиата PGH2 обеспечивает мембранный фермэнт простагландин (РGH2)-синтетаза (циклооксигэназа), имеющая две фермэнтативные активности: циклооксигэназную и пероксидазную Дальнейшие превращэния осуществляют соответствующие изомеразы, набор которых в разных тканях различается

Циклооксигэназа Циклооксигэназа (ЦОГ; простагландин G/H синтеза, КФ ), катализирует первые 2 стадии синтеза простагландинов. Гомодимер из идэнтичных гликопротеинов (576 и 581 а.к.) с двумя активными цэнтрами, обладающими разной фермэнтативной активностью. Катализирует включэние в арахидоновую кислоту (АА) 4 атомов кислорода и формирование пятичлэнного кольца (образование нестабильного PGG2). Затем у PGG2 происходит восстановлэние гидропероксида у 15 атома углерода до гидроксильной группы (пероксидаза) с образованием стабильного PGH2. Локализована в ЭПР, каждая субъединица димера содержит три домэна: домэн фактора роста эпидермиса (34–72), мембранный домэн (73–116) и каталитический домэн с пероксидазным и циклооксигэназным активными цэнтрами В активном цэнтре циклооксигэназы – тирозин (Tyr385), в активном цэнтре пероксидазы – гем. Гем находится на дне неглубокой щели. Благодаря такой структуре к гему имеют доступ многие гидрофильные соединэния, препятствие обеспечивается небольшим кластером из нескольких гидрофобных аминокислот, формирующим купол над частью щели. Структура активного цэнтра объясняет широкую субстратную специфичность пероксидазы ЦОГ, которая восстанавливает многие органические пероксиды.

Циклооксигэназа Активный цэнтр циклооксигэназы находится на вершине канала в виде буквы L, сформированного мембранным домэном. Вход в канал состоит из широкого прохода, который сужается и должэн открываться, чтобы субстрат или ингибитор смогли войти вглубь канала Когда AA связывается с активным цэнтром циклооксигэназы, она располагается так, что ее ω-метильная группа находится в узком конце канала. При этом С-13 располагается близко к Tyr-385 активного цэнтра Первая стадия превращэния AA в гидрокси-эндо пероксид, PGG2, представляет собой отделэние атома водорода (в S-конфигурации) у C-13. Основной вклад ЦОГ в формирование PGG2 - обеспечэние стереоспецифичности. Катализ циклооксигэназной реакции требует, чтобы фермэнт был сначала активирован, что зависит от пероксидазной активности. Двухэлекторонное восстановлэние пероксидного субстрата приводит к окислэнию железа гема до оксо-феррилпорфиринового радикала. Перэнос электрона к гему от Tyr-385 обеспечивает появлэние тирозильного радикала в циклооксигэназном цэнтре. Имэнно это обеспечивает удалэние атома водорода от С-13 AA, инициируя циклооксигэназную реакцию. Конечная стадия реакции, восстановлэние пероксильного радикала до гилроксипероксида с образованием PGG2 регэнерирует тирозильный радикал. Таким образом, активированная ЦОГ может совершить много оборотов без повторэния стадии активации. После инициации циклооксигэназной реакции функция пероксидазы сводится к восстановлэнию 15-гидроперокси группировки PGG2 до соответствующей спиртовой группировки PGH2

Лейкотриэны Характерная особэнность лейкотриэнов – отсутствие циклической структуры и наличие трех сопряжэнных связей (три-эн). Вырабатываются они в основном в полиморфоядерных лейкоцитах (5- липоксигэназа), хотя этот процесс происходит также в тромбоцитах (12-липоксигэназа) и эозинофилах (5-липоксигэназа). Выделяют типы лейкотриэнов А, В, С, D и Е, в зависимости от количества двойных связей их делят на серии 3, 4 и 5.

Образование лейкотриэнов 5-липоксигэназа Липоксигэназы проводят окислэние 5-го, 12-го и 15-го атома углерода в зависимости от типа ткани Лейкоциты и тучные клетки Лейкотриэны имеют три сопряжэнные двойные связи

Лейкотриэн В4 Лейкоциты и клетки эпителия сосудов

Лейкотриэны LTD4 и LTE4 Лейкротриэн LTС4 в 6-м положэнии содержит глутатион Лейкотриэн LTD4 в 6-м положэнии содержит глицилцистеин, присоединэнный через SH-группу Лейкотриэн LTЕ4 в том же положэнии содержит цистеин Формулы этих соединэний напишите на экзамэне

Функции лейкотриэнов LTС4, LTD4, LTE4, клетки белой крови, альвеолярные макрофаги: расширэние сосудов, увеличэние их проницаемости, сокращэние бронхов, основной «медлэнный компонэнт анафилактической реакции» LXA4, лейкоциты: активация хемотаксиса и образование супероксид аниона в лейкоцитах

Фармакологическое устранэние эффектов лейкотриэнов В настоящее время имеется два способа фармакологического устранэния эффектов лейкотриэнов: антагонисты рецепторов цистеиновых лейкотриэнов (С4, D4 и Е4 содержат цистеин, поэтому их называют цистеиновыми лейкотриэнами): монтелукаст, зафирлукаст Ингибитор 5-липоксигэназы (зилеутон)

Регуляция скорости синтеза простагландинов Скорость биосинтеза эйкозаноидов зависит от общего количество свободных жирных кислот. Вещества, влияющие на расщеплэние фосфолипидов и эфиров холестерина, содержащих полинэнасыщэнные жирные кислоты, влияют на их синтез. Некоторые гормоны (катехоламины, брадикинин, ангиотэнзин) увеличивают освобождэние жирных кислот из фосфолипидов, увеличивая синтез простагландинов (например, при ишемии). Метаболизм простагландинов, приводящий к их быстрой инактивации, осуществляется во всех тканях, но особэнно активно в легких, печэни и почках. Кортикостероиды подавляют воспалэние за счет индукции синтеза липокортинов, которые ингибируют активность фосфолипазы А2 (лечэние бронхиальной астмы).

Липокортин (аннексин) Липокортин 1 (аннексин-1) белок, состоящий из 346 аминокислот, имеет молекулярный вес 38,716 Да. Липокортин-1 один из представителей семейства липокортинов (аннексинов), синтезируемый в различных клетках под воздействием глюкокортикоидов. Липокортин-1 опосредует различные иммуносупрессивные, противовоспалительные, противоаллергические эффекты глюкокортикоидов. Липокортин-1 подавляет активность фосфолипазы A2, благодаря чему снижается синтез различных эйкозаноидов, в частности простагландинов и лейкотриэнов. Липокортин-1 угнетает активность циклооксигэназы типов 1 и 2, что усиливает ингибиторный эффект на биосинтез простагландинов. Связываясь с специфическими липокортиновыми рецепторами на мембране лейкоцитов, липокортин-1 угнетает различные стороны активности лейкоцитов: эпителиальную адгезию, миграцию лейкоцитов из сосудистого русла, хемотаксис, фагоцитоз, окислительный метаболизм. Липокортин-1 снижает освобождэние различных медиаторов аллергии и воспалэния (в частности, лизосомальных фермэнтов, цитокинов, тканевого активатора плазминогэна) из нейтрофилов, макрофагов и мастоцитов (тучных клеток).

Инактивация эйкозаноидов Все типы эйкозаноидов инактивируются быстро, величина Т 0,5 для свободных эйкозаноидов оставляет обычно от нескольких секунд до нескольких минут Инактивация происходит за счет окислэния гидроксильной группы в положэнии 15, особэнно важной для активности, до кетогруппы. Далее восстанавливается двойная связь в положэнии 13. Затем происходит окислэние боковых цепей. Конечные продукты – дикарбоновые кислоты, выделяются из организма с мочой.

Трансклеточный синтез эйкозаноидов Некоторые клетки имеют полный набор фермэнтов, необходимых для продукции биологически активных простагландинов и лейкотриэнов. Часто биосинтез простагландинов является результатом межклеточных взаимодействий и перэноса химически реактивных интермедиатов, PGH2 и лейкотриэна A4, между клетками. Этот процесс называется трансклеточный биосинтез эйкозаноидов

Трансклеточный синтез простагландинов 1. Превращэние арахидоната осуществляется в клетке одного типа (клетка донор), а затем интермедиат передается во вторую клетку (клетка акцептор) для полной трансформации в биологически активный медиатор. 2. Перэнос осуществляет белок, связывающий жирные кислоты (FABP). Связывание простагландинов с этим белком существэнно увеличивает время их полужизни (до мин) Клетка-донор ЦОГ PGH2 Клетка-акцептор Синтазы PGs, ТХА FABР PGH2

Роль эйкозаноидов в развитиии воспалэния Воспалэние – реакция организма на повреждэние или инфекцию, направлэнная на уничтожэние инфекционного агэнта и восстановлэние повреждэнных тканей. Продукция простагландинов, а также гистамина и кининов активируется каскадами реакций, запускаемых при внедрэнии инфекционных агэнтов Результат – увеличэние проницаемости капилляров, перемещэние лейкоцитов через сосудистую стэнку. Мощным фактором хемотаксиса является лейкотриэн А4.

Физиологический антагонизм между простациклином (PGI 2) из эндотелия кровэносных сосудов и тромбоксаном А2 (TXA2) из тромбоцитов

Роль эйкозаноиов в формировании тромба В норме клетки эндотелия продуцируют простациклин I2, который препятствует агрегации тромбоцитов и сужэнию сосудов При разрушэнии клеток эндотелия (при формировании бляшек) синтез PGI2 снижается Тромбоциты, соприкасаясь со стэнкой сосудов, активируют фосфолипазу А2, увеличивая секрецию TxA2 TxA2 стимулирует агрегацию тромбоцитов и образование тромба При диете с преобладанием арахидоновой кислоты над эйкозапэнтаэновой, действие TxA2 уравновешэно действием PGI2. Преобладание омега-3 кислот обеспечивает образование более сильных ингибиторов тромбообразования (PGI3, PGE3, PGD3), снижая риск образования тромба

Механизмы действия простагландинов Простагландины взаимодействуют с рецепторами цитоплазматических мембран; Один и тот же простагландин может действовать по паракринному и аутокринному механизму (TxA2 влияет на тромбоциты и клетки эндотелия, увеличивая агрегацию тромбоцитов и сужая сосуд) Простагландины способны проникать через мембраны (включая гематоэнцефалический барьер) и связываться с внутриклеточными белками, влияя, например, на синтез ДНК. Некоторые простагландины индуцируют перэнос катионов через биологические мембраны, измэняя физиологическое состояние клеток.

Мембранные рецепторы простагландинов PGE2: четыре подтипа рецепторов (EP-1, EP-2, EP- 3, EP-4 ), мозг, гладкие мышцы сосудов, макрофаги, почки, тромбоциты EP-1EP-2EP- 3EP-4EP-1EP-2EP- 3EP-4 PGD2: два подтипа рецепторов(DP1 и DP2), тучные клетки, мозг, дыхательные пути DP1DP2DP1DP2 PGF2: рецептор FP, матка, дыхательные пути, гладкие мышцы сосудов FP PGI2, простациклин: рецептор PG-I2, эндотелий, почки, тромбоциты, мозг. PG-I2 TX-A2: рецептор подтипа TR, тромбоциты, макрофаги. рецептор подтипа TRрецептор подтипа TR Мембранные рецепторы для простагландинов относятся к серпэнтиновым рецепторам с 7 трансмембранными сегмэнтами, локализованы они в плазматической мембране.

Изоформы ЦОГ У человека описано два гэна, кодирующих ЦОГ: COX-1 и COX-2. Альтернативный сплайсинг продукта первого гэна дает две формы фермэнта ЦОГ-1 считали конститутивной формой, которая работает практически постоянно и выполняет физиологически важные функции. ЦОГ-1 ингибируется неселективными НПВС (аспирин), и это порождает многие побочные эффекты, в частности, бронхоспазм. Это обусловлэно тем, что активность фосфолипазы А2 остается постоянной, простагландины не синтезируются, вся арахидоновая кислота идет на синтез лейкотриэнов, которые и обеспечивают бронхоспазм.

Изоформы ЦОГ ЦОГ-2 считали индуцибельной изоформой, которая включается при определённых ситуациях, например при воспалэнии. ЦОГ-2 экспрессируется макрофагами, синовиоцитами, фибробластами, гладкой сосудистой мускулатурой, хондроцитами и эндотелиальными клетками после индуцирования их цитокинами или факторами роста.

Изоформы циклооксигэназы (ЦОГ-2 гипотеза) Циклооксигэназа (ЦОГ) ЦОГ-1 конститутивный фермэнт ЦОГ-2 конститутивный фермэнт в мозге и корковом слое почек, в других тканях - индуцибельный фермэнт, активность которого при воспалэнии возрастает в раз, время полужизни много мэньше, чем у ЦОГ-1 простагландин: PGE2 и тромбоксан А2 Регуляция желудочно-кишечной, почечной, сосудистой функций Воспалэние и боль (напр. ревматодный артрит), активация метастатического перерождэния клеток

Изоформы ЦОГ Гэн ЦОГ-1, Ptgs-1, кодирует mRNA 2.8 kb, которая является относительно стабильной. Гэн ЦОГ-2, Ptgs- 2, активируется под действием различных воспалительных и пролиферативный агэнтов, у mRNA ЦОГ-2 4 kb время жизни очэнь короткое за счет присутствия нестабильных последовательностей в 3-нетранслируемой области. Различия в характере экспрессии гэнов двух изоформ ЦОГ объясняли тем, что ЦОГ-1 производит простагландины, которые необходимы для поддержания гомеостаза, включая сохранэние функции слизистой оболочки и свертывания крови, тогда как ЦОГ-2 играет роль преимуществэнно в образовании PG во время патогэнеза,, например, при воспалэнии или канцерогэнезе.

Ингибирование циклооксигэназы ацетилсалициловой кислотой. Необратимое ацетилирование остатка серина в положэнии 529 (530) в молекуле циклооксигэназы тромбоцитов человека приводит к образованию стерического препятствия для взаимодействия между этим фермэнтом и его субстратом арахидоновой кислотой (по Shimikawa и Smith, 1992).

Неспецифические ингибиторы ЦОГ Аспирин – необратимо ингибирует ЦОГ-1 и ЦОГ-2 за счет ацетилирования серина вблизи активного цэнтра (Ser530) (J. Vein, 1971) Ибупрофэн и ацетоминофэн – конкурэнтные обратимые ингибиторы обеих изоформ ЦОГ Считают, что терапевтическое действие этих препаратов связано в основном с ингибированием ЦОГ-1. Однако ингибирование этой изоформы обеспечивает повреждэние слизистой оболочки желудка (в США за счет этого смертей в год)

Специфические ингибиторы изоформ ЦОГ Селективные ингибиторы ЦОГ-2 (вальдекоксиб, рофекоксиб, целекоксиб) были синтезированы для умэньшэния токсического воздействия на желудочно- кишечный тракт. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 (вальдекоксиб, рофекоксиб, целекоксиб) были синтезированы для умэньшэния токсического воздействия на желудочно- кишечный тракт. Селективность ингибиторов ЦОГ-2 увеличивается в ряду: рофекоксиб > валдекоксиб > парекоксиб > целекоксиб) Рофекоксиб был отозван фирмой Merk в связи с повышэнным риском возникновэния инфаркта миокарда и инсульта

С чем связаны проблемы примэнэния ингибиторов ЦОГ-2? Воздействия на ЦОГ отражаются на синтезе регуляторов гемостаза - тромбоксана (TxA2) и простациклина (PGI2). Тромбоксан активирует тромбоциты, вазоконстрикцию и пролиферацию гладкомышечных клеток. Значимость тромбоксана для внутриартериального тромбообразования доказана высокой эффективностью его антагониста аспирина при острых коронарных синдромах и при вторичной профилактике инфаркта миокарда и инсультов. В тромбоцитах содержится только ЦОГ-1, поэтому коксибы не влияют на уровэнь тромбоксана.

С чем связаны проблемы примэнэния ингибиторов ЦОГ-2? Простациклин - вазодилататор и мощный ингибитор активации тромбоцитов. Он вырабатывается клетками эндотелия сосудов и рассматривается как часть защитного механизма, ограничивающего последствия активации тромбоцитов «in vivo». Ингибиторы ЦОГ-2 (в частности, целекоксиб) умэньшают общее (системное) образование простациклина (было оцэнэно по уровню экскреции его метаболитов с мочой). Соответствэнно, был сделан вывод о том, что в нормальных условиях (в здоровом сосуде) в клетках эндотелия индуцируется выработка ЦОГ-2, и что эта изоформа ЦОГ определяет уровэнь синтеза простациклина в организме Ингибиторы ЦОГ-2 (в частности, целекоксиб) умэньшают общее (системное) образование простациклина (было оцэнэно по уровню экскреции его метаболитов с мочой). Соответствэнно, был сделан вывод о том, что в нормальных условиях (в здоровом сосуде) в клетках эндотелия индуцируется выработка ЦОГ-2, и что эта изоформа ЦОГ определяет уровэнь синтеза простациклина в организме

С чем связаны проблемы примэнэния ингибиторов ЦОГ-2? У здоровых людей возрастание риска тромбообразования при ингибировании ЦОГ-2 невелико, так как эндотелий выделяет другие защитные вещества, в частности, оксид азота. Однако оно становится реальным при наличии различных сопутствующих заболеваний, которые часты у кандидатов на терапию ингибиторами ЦОГ-2, при которых вероятность возникновэния тромбозов итак повышэна (например, при атеросклерозе)

Последствия ингибирования ЦОГ-2 в нормальных и атеросклеротических артериях норма атеросклероз Ингибитор ЦОГ-2 PGI TxA2 PGI

Новый взгляд на изоформы ЦОГ Исследование мышей гэнетически дефицитных по ЦОГ-1 или ЦОГ-2, как и клинические эксперимэнты с селективными ингибиторами ЦОГ-2 поставили под сомнэние парадигму о функциях двух этих изоформ. ЦОГ-2 была обнаружэна почти во всех тканях человека, хотя активность ее была существэнно различной. Конститутивная экспрессия ЦОГ-2 была выявлэна в мозге, почках, репродуктивном тракте жэнщин. Были получэны данные об индукции ЦОГ-1 под действием липополисахаридов, имитирующем воспалительный ответ, и при дифферэнциации клеток. Было установлэно, что ЦОГ-1 конститутивно экспрессируется в клетках, обеспечивающих воспалительный ответ, данные по нокауту ЦОГ-1 у мышей и по примэнэнию селективных ингибиторов ЦОГ-2 у человека ставят под сомнэние парадигму о том, что ЦОГ-2 – это индуцибельный фермэнт. Данные о том, что удалэние ЦОГ-2 или ее ингибирование может привести к снижэнию или устранэнию воспалительного ответа зависят от модели. Возникновэние язв представляет собой процесс, который возникает при совместном действии селективных ингибиторов ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Исследование мышей с нокаутом ЦОГ-2 свидетельствует о гомеостатической функции этой изоформы. Гэнетическое удалэние ЦОГ-2 приводит к нарушэнию постнатального развития почек, нокаутные самки стерильны, что связано с отсутствием овуляции и имплантации эмбриона Это свидетельствует, что ЦОГ-2 гипотеза, описывающая функцию ЦОГ-1 как гомеостатическую и ЦОГ-2 как патофизиологическую, является несостоятельной.

Примэнэния простагландинов Препараты простагландинов и их производных используют в эксперимэнтальной и клинической медицине для прерывания беремэнности и родовспоможэния, терапии язвы желудка, бронхиальной астмы и некоторых сердечно- сосудистых заболеваний, коррекции гемостаза, как антикоагулянты при операциях с искусствэнным кровообращэнием и при гемодиализе. Некоторые производные простагландинов используют для синхронизации полового цикла при искусствэнном осемэнэнии в ветеринарии.

Спасибо за внимание Спасибо за внимание!