Системные заболевания соединительной ткани у детей Доц.к.м.н. Кантемирова М.Г. Кафедра педиатрии РУДН

Системные заболевания соединительной ткани

Классификация (МКБ-Х)- КлассXIII. Болезни костно-мышечной системы и соединительной ткани. Системные поражения соединительной ткани (М30-36) (М30-36) M30 Узелковый полиартериит и родственные состояния M31 Другие некротизирующие васкулопатии M32 Системная красная волчанка M33 Дерматополимиозит M34 Системный склероз M35 Другие системные поражения соединительной ткани M36* Системные поражения соединительной ткани при болезнях, классифицированных в других рубриках

Общие признаки, объединяющие ДЗСТ 1. Общность патогенеза : срыв иммунологический толерантности иммунорегуляторный дисбаланс неконтролируемая выработка аутоантител и образование иммунных комплексов «антиген- антитело», циркулирующих в крови и фиксирующихся в тканях развитие тяжелой воспалительной реакции (особенно в микроциркуляторном русле, почках, суставах и др.) с участием С и цитокинов.

Общие признаки, объединяющие ДЗСТ 2. Сходство морфологических изменений: Системная прогрессирующая дезорганизация соединительной ткани ( Системная прогрессирующая дезорганизация соединительной ткани (дермы, сухожильно- связочного аппарата, хрящевой, костной ткани, синовиальных и серозных оболочек, базальной мембраны сосудов, эпителия. Мукоидное набухание, фибриноидные изменения Мукоидное набухание, фибриноидные изменения Пролиферативные воспалительно-клеточные реакции Пролиферативные воспалительно-клеточные реакции Склероз Склероз Васкулит – деструктивный и/или пролиферативный Васкулит – деструктивный и/или пролиферативный

Общие признаки, объединяющие ДЗСТ хроническое течение с периодами обострений и ремиссий обострение под влиянием неспецифических воздействий (инфекционные заболевания, инсоляция, вакцинация и др.) полисистемность поражения (кожа, суставы, серозные оболочки, почки, сердце, легкие) терапевтический эффект иммуносупрессорных и противовоспалительных средств (цитостатические препараты, глюкокортикоиды и др.)

Наследственная детерминированность Мультифакториальный механизм наследственности Семейные случаи, в том числе у монозиготных близнецов Агрегация ревматических и аутоиммунных заболеваний в семьях пациентов ЮРА – HLA(human leucocyte antigens) DR1, DR2, DR4 СКВ – Dw4, DR2, DR3, DQw1, DQw2

Общая клиническая симптоматика Лихорадка, слабость, потеря веса Боли различной локализации Кожные высыпания, изменения слизистых оболочек Артралгии, артриты Серозиты Системность поражения с нарастающей симптоматикой Лабораторные признаки воспалительной и/или иммунологической активности

Методы обследования Общий анализ крови Общий анализ крови Биохимический ан.крови: Биохимический ан.крови: Анализ мочи Анализ мочи Функциональные почечные пробы Функциональные почечные пробы Иммунология: Ig A,M,G, Иммунология: Ig A,M,G, общий С и компоненты C 3,C 4, АНФ, антитела к ДНК, АКЛ,СРБ, криоглобулины, АНЦА, общий С и компоненты C 3,C 4, АНФ, антитела к ДНК, АКЛ,СРБ, криоглобулины, АНЦА,, Scl-70, ACA, Pm-Scl, Sm-АNA, Ro/SSA, La/SSB ЭКГ, УЗИ внутренних органов ЭКГ, УЗИ внутренних органов Рентгенологическое исследование: грудной клетки, суставов,проч. Рентгенологическое исследование: грудной клетки, суставов,проч. КТ, МРТ, ПЭТ КТ, МРТ, ПЭТ Биопсия (при необходимости подтверждения диагноза) Биопсия (при необходимости подтверждения диагноза) Бактериологическое, вирусологическое исследование Бактериологическое, вирусологическое исследование

Основные принципы терапии СЗСТ Модифицирующие болезнь Модифицирующие болезнь (патогенетические) противоревматические препараты Цитотоксические иммунодепрессанты Нецитотоксические противоревматические препараты Биологические агенты (моноклональные АТ) Модифицирующие симптомы (противовоспалительные) противоревматические препараты Модифицирующие симптомы (противовоспалительные) противоревматические препараты Препараты, влияющие на микроциркуляцию и антикоагулянты Препараты, влияющие на микроциркуляцию и антикоагулянты

Модифицирующие болезнь Модифицирующие болезнь противоревматические препараты Цитотоксические иммунодепрессанты: метотрексат, циклофосфамид, азатиоприн, Нецитотоксические иммунодепрессанты : циклоспорин, сульфасалазин, лефлуномид, мофетила микофенолат, гидроксихлорохин Биологические агенты (моноклональные АТ): ингибиторы ФНО-α (адалимумаб, инфликсимаб, этанарцепт), анти-CD-20 AT ритуксимаб), антитела с рецептору ИЛ6 (тоцилизумаб) и т.д.

Модифицирующие симптомы (противовоспалительные) противоревматические препараты Модифицирующие симптомы (противовоспалительные) противоревматические препараты Глюкокортикоиды: преднизолон, метилпреднизолон, бетаметазон (в/с) Нестероидные противовоспалительные препараты : Селективные ингибиторы ЦОГ-1 (аспирин) Неселективные ЦОГ-1,2 (диклофенак, индометацин, напроксен, пироксикам, ибупрофен) Преимущественные ингибиторы ЦОГ-2 (мелоксикам, нимесулид) Специфические ингибиторы Ц0Г-2 (целекоксиб) Иммуноглобулин человеческий нормальный внутривенный

Препараты, влияющие на микроциркуляцию и антикоагулянты Препараты, влияющие на микроциркуляцию: пентоксифиллин, дипиридомол, алпростадил(препарат ПГЕ1) Антикоагулянты: гепарин и низкомолекулярные гепарины (фраксипарин, фрагмин) варфарин

Системная красная волчанка (СКВ)

Системная красная волчанка (СКВ) у детей - наиболее тяжелое заболевание из группы Системная красная волчанка (СКВ) у детей - наиболее тяжелое заболевание из группы Системная красная волчанка (СКВ) у детей - наиболее тяжелое заболевание из группы Системная красная волчанка (СКВ) у детей - наиболее тяжелое заболевание из группы СКВ – заболевание, развивающееся на основе генетически обусловленного несовершенства иммунорегуляторных процессов, приводящего к образованию антител к собственным клеткам и возникновению иммунокомплексного воспаления, следствием которого является повреждение многих органов

Начальные симптомы : лихорадка, слабость, снижение массы тела, лихорадка, слабость, снижение массы тела, полиадения, дистрофия, алопеция Поражение кожи и слизистых оболочек 97%: Поражение кожи и слизистых оболочек 97%: «бабочка»- (в дебюте у 40%), дискоидные очаги, «бабочка»- (в дебюте у 40%), дискоидные очаги, капиллярит, геморрагии, ливедо,хейлит,стоматит. Тромботическая васкулопатия (АФС) Тромботическая васкулопатия (АФС) Суставной синдром - 80% (чаще симметричный, Суставной синдром - 80% (чаще симметричный, с поражением проксимальных м/ф суставов кистей и крупных суставов конечностей), мышечный синдром мышечный синдром Пик заболеваемости лет, ж:м 8-10:1 (дети – 3:1), заболев. среди детей 0,4-0,9 на /год Провоцирующие факторы: инсоляция, инфекция менархе

Антифосфолипидный синдром: клинические проявления Язва на стопе Тромбоваскулит Ливедо Дигитальные некрозы

Полисерозит, кардит, пневмонит Полисерозит, кардит, пневмонит Люпус-нефрит формы: выраженная с нефротическим синдромом – нефротическая, выраженная без НС – нефритическая, латентная (6 классов – минимальные изменения, мезангиозно-пролиферативный, фокальный, диффузный пролиферативный, мембранозный гломерулонефрит, нефросклероз) Люпус-нефрит формы: выраженная с нефротическим синдромом – нефротическая, выраженная без НС – нефритическая, латентная (6 классов – минимальные изменения, мезангиозно-пролиферативный, фокальный, диффузный пролиферативный, мембранозный гломерулонефрит, нефросклероз) Поражение нервной системы, возможно - ЖКТ Поражение нервной системы, возможно - ЖКТ Изменение лабораторных показателей

Диагностические критерии СКВ (АРА, 1997) 1. Высыпания в скуловой области (волчаночная «бабочка») – фиксированная эритема плоская или приподнимающаяся на скуловых дугах с тенденцией к распространению на назолабиальные складки В дебюте у 40% больных

Волчаночная «бабочка» Бабочка» в виде эритемы, проявляющейся гиперемией кожи с четко очерченными границами, инфильтрацией, фолликулярным гиперкератозом и последующей рубцовой атрофией Бабочка» в виде центробежной эритемы – стойких эритематозно-отечных пятен с нерезким фолликулярным гиперкератозом, располагающихся в середине лица

2. Дискоидные высыпания 3. Фотосенси- билизация 4. Язвы полости рта 5. Неэрозивный артрит 6. Серозит (плеврит и/или перикардит)

Systemic Lupus Erythematosus (SLE) Butterfly Rash, mouth ulcers, lupus-hyalites.

Systemic Lupus Erythematous Erythematous rash over the knees and legs

7. Поражение почек (персистирующая протеинурия более 0,5 г/сутки; изменение мочевого осадка: эритроциты, цилиндры) Варианты волчаночного нефрита (ВОЗ) I – отсутствие изменений II – мезангиальный ГН III – очаговый пролиферативный IV – диффузный пролиферативный V – мембранозный VI - гломерулосклероз

8. Неврологические нарушения (судороги, гиперкинезы, психоз) 9. Гематологические нарушения: гемолитическая анемия с ретикулоцитозом Кумбс (+); лейкопения менее 4, /л; лимфопения менее 1, /л; тромбоцитопения менее 100, /л

10. Иммунные нарушения АТ к нативной ДНК; АТ к Sm-ядерному антигену; антифосфолипидные антитела: - АТ к кардиолипину, - волчаночный антикоагулянт, - ложноположительная реакция Вассермана в течение 6 мес. 11. Антинуклеарные антитела

При наличии у больного 4 и более признаков диагноз СКВ считается достоверным

Классификация I.Характер течения: Острое с внезапным началом, полисиндромностью высокой иммунологической активностью, при отсутствии лечения – неблагоприятный прогноз Подострое постепенное начало, позднее генерализация, волнообразное течение (с ремиссиями) Первично-хроническое с моносиндромным началом, малосимптомной генерализацией, относительно благоприятный прогноз У детей преимущественно острое и подострое течение

Классификация II. Активность СКВ «Волчаночный криз»- выраженная функциональная недостаточность одного или нескольких органов Высокая – III ст (высокая температура, выраженные полиорганные изменения, СОЭ>45 мм/ч, высокий титр АНФ, АТ к ДНК, значительное снижение С, С3, С4 Умеренная – II ст. (субфебрильная Т, полиартралгии или полиартрит, дерматит, изменения слизистых, нефрит без нефротического синдрома, СОЭ мм/ч, умеренная иммунология Низкая – I ст. (общее состояние мало изменено, лабораторные изменения незначительны, неяркие проявления кожного и суставного синдромов, изменения внутренних органов по данным инструментальных исследований Ремиссия

Лечение Глюкокортикостероиды В максимальной дозе (в среднем 1 мг/кг/сут) в течение 4-6 (8 недель) затем медленное снижение дозы до поддерживающей (0,2 мг/кг/сут) несколько лет Пульс-терапия ГК в/в метилпреднизолон мг/кг в сутки (не более 1000 мг/сут) 3 дня Иммунносупрессивная терапия Циклофосфамид (в/в пульс-терапия) Микофенолата мофетил (перорально) Азатиоприн, циклоспорин А, метотрексат Плазмоферез Биологически е агенты: антитела к CD20 В лимфоцитов – ритуксимаб ВВИГ, пентоксифиллин, дипиридамол, алпростадил, фраксипарин, фрагмин, варфарин

Ювенильный дерматомиозит(ЮДМ) Ювенильный дерматомиозит (ЮДМ) д:м 1,4-2,7:1, дебют чаще в 4 – 10 (m= 7) лет д:м 1,4-2,7:1, дебют чаще в 4 – 10 (m= 7) лет распространенность 3,2 per детей до 17 лет

Ювенильный дерматомиозит(ЮДМ) Ювенильный дерматомиозит (ЮДМ) Системное прогрессирующее заболевание с преимущественным поражением поперечно- полосатых мышц с нарушением двигательной функции, а также – кожи и сосудов микроциркуляторного русла (в виде эритемы и отека), нередко осложняющееся кальцинозом и гнойной инфекцией

Особенности ЮДМ Распространенный васкулит Распространенный васкулит Выраженные миалгии Выраженные миалгии Чаще поражение внутренних органов и развитие кальциноза Чаще поражение внутренних органов и развитие кальциноза Крайне редкая ассоциации с неопластическим процессомии,. Крайне редкая ассоциации с неопластическим процессомии,.

Патогенез и патоморфология ЮДМ Микроангиопатия преимущественно капилляров эндомизия Поражение сосудистой стенки с отложением иммунных депозитов с участием С – мембраноатакующий комплекс в микрососудах Индукция некроза эндотелия Потеря капилляров, ишемия, деструкция мышечных волокон – перифасцикулярная атрофия

Клинические проявления ЮДМ Кожный синдром Миопатичский синдром Поражение внутренних органов (умеренные или незначительные полисерозиты умеренные, гепатомегалия, полилимфаденопатия) Лихорадка (чаще субфебрильная) Снижение веса

Периорбитальная эритема Кожный синдром- гелиотропная сыпь - красно-фиолетовая отечная эритема на верхних веках Кожный синдром- гелиотропная сыпь - красно-фиолетовая отечная эритема на верхних веках

Дерматомиозит «Дерматомиозитные очки» -- отечность и эритематозные высыпания с лиловым оттенком в параорбитальной области

ЮДМ Гелеотропная сыпь и периорбитальные отеки

Симптом Готтрона - красно-фиолетовая кератическая атрофическая эритема над разгибательными поверхностями суставов пальцев, крупных суставов, васкулиты.

Dermatomyositis Gottron's papules on the dark skin seems black. *Г. Готтрон (Heinrich A. Gottron, ) - немецкий терапевт.

Васкулит Кальциноз

ЮДМ Подкожные узелки на месте активного воспаления - кальциноз

ЮДМ Мышечный кальциноз При ЮДМ развивается в 5 раз чаще, чем при ДМ Маркер продолжающегося воспалительного процесса Чаще у пациентов с текущим васкулитом и рецедивирующим течением

Симптомы поражения мышечной системы боли в мышцах боли в мышцах отек и нарастающая слабость проксимальных мышц конечностей, спины отек и нарастающая слабость проксимальных мышц конечностей, спины поражение глоточных мышц (дисфония, гнусавость, осиплость голоса, поперхивание, дисфагия) поражение глоточных мышц (дисфония, гнусавость, осиплость голоса, поперхивание, дисфагия) поражение дыхательной мускулатуры, диафрагмы поражение дыхательной мускулатуры, диафрагмы повышение уровня «ферментов мышечного распада» - КФК, ЛДГ, АСТ, АЛТ, альдолазы повышение уровня «ферментов мышечного распада» - КФК, ЛДГ, АСТ, АЛТ, альдолазы

Миопатический криз: крайняя степень тяжести крайняя степень тяжести поражения поперечно-полосатых мышц поражения поперечно-полосатых мышц обездвиженность, миогенный «бульбарный» паралич, обездвиженность, миогенный «бульбарный» паралич, миогенный паралич дыхания миогенный паралич дыхания

Висцеральные поражения Артрит, сухожильно-мышечные контрактуры, поражение сердечной мышцы Артрит, сухожильно-мышечные контрактуры, поражение сердечной мышцы Поражение сердца (перикардиты-малый выпот, миокардиты, НРС-кардиосклероз) Поражение сердца (перикардиты-малый выпот, миокардиты, НРС-кардиосклероз) Поражение интерстиция легких (асп.пневмония, фиброзирующий альвиолит) Поражение интерстиция легких (асп.пневмония, фиброзирующий альвиолит) Поражение ЖКТ - нарушение моторики, эрозивно-язвенный процесс Поражение ЖКТ - нарушение моторики, эрозивно-язвенный процесс

Juvenile Dermatomyositis Skeletal muscle damage- symmetrical muscle weakness of proximal muscles of the limbs, trunk, neck, myalgia, muscle induration due to edema The damge of the respiratory muscles and swallowing (dysphagia, dysphonia, aspiration) Muscular dystrophy and tendon-muscle contractions in large joints Calcification of soft tissues General dystrophy – the outcome of Juvenile Dermatomyositis

Для диагноза «ДЕРМАТОМИОЗИТ» необходимы как минимум 1 из кожных критериев в сочетании с 4 из критериев полимиозита (Tanimoto et al 1995) Критерии полимиозита 1. Проксимальная мышечная слабость 2. Повышение уровня сывороточной КФК или альдолазы 2. Мышечная боль (пальпаторная или спонтанная) 3. Положительные анти-Jo1(гистидил-РНК-синтетаза) АТ 4. Миогенные изменения на ЭМГ 5. Недеструктивный артрит или артралгии 6. Системные воспалительные признаки 7. Морфологическое подтверждение мышечного воспаления Течение, исходы: Стойкая (полная) ремиссия – 85 % Стойкая (полная) ремиссия – 85 % Сохраняющаяся активность (неполн. ремиссия, Сохраняющаяся активность (неполн. ремиссия, рецидивы) -15% рецидивы) -15%

Лечение ЮДМ Системные ГК 1 мг/кг 6-8 недель медленное снижение в течение 12 мес., поддерживающая доза 0,25-0,3 мг/кг сутки 4-5 лет пульс-терапия метилпреднизолоном мг/кг Цитостатики(метотрексат, азатиоприн, циклофосфамид, циклоспорин) ВВИГ Микроциркуляция (пентоксифиллин, дипиридамол, фраксипарин

Системная склеродермия (ССД)

Склеродермия (ССД) Прогрессирующее заболевание с характерными изменениями кожи, опорно-двигательного аппарата, внутренних органов (легких, сердца, почек, ЖКТ) и распространенными вазоспастическими нарушениями, в основе которого лежит поражение соединительной ткани с преобладанием фиброза и сосудистая патология в форме облитерирующего эндартериита. Прогрессирующее заболевание с характерными изменениями кожи, опорно-двигательного аппарата, внутренних органов (легких, сердца, почек, ЖКТ) и распространенными вазоспастическими нарушениями, в основе которого лежит поражение соединительной ткани с преобладанием фиброза и сосудистая патология в форме облитерирующего эндартериита. Гусева Н.Г.,1997, Seibold J.R.,1993 Системная склеродермия Системная склеродермия (ССД)– отличается вовлечением внутренних органов. Ограниченная склеродермия (ОСД) Ограниченная склеродермия (ОСД) - фиброз ограничи- вается кожей, подкожной клетчаткой, мышцами.

Особенности склеродермии у детей Пик развития болезни приходится на возраст 8 лет, чаще болеют девочки (д:м=3-4:1) Поражение кожи носит ограниченный характер, преобладают гемиформы, со склонностью к образованию контрактур Умеренная висцеральная патология Низкая иммунологическая активность Общие проявления - значительная потеря массы тела в период генерализации или прогрессирования

Патогенез ССД Иммунное воспаление с преобладанием активированных макрофагов, продуцирующих провоспалительные и фиброгенные цитокины Активация фибробластов, развитие фиброза соединительной ткани Микроциркуляторные нарушения: эмболия терминальных сосудов из-за фибриногена, ф.Виллебранда, агрегации Тр.; облитерирующий эндартериолит – ангиит; нейродистрофические процессы; Образование спец.ССД АНА – антицитромерных, антитопоизомеразных ( anticentromere (ACA), anti- topoisomerase antibodies (ATA), AB to topoisomerase-1 (Scl-70)

Классификация ССД Диффузная склеродермия 1. Диффузная склеродермия - генерализованное кожное поражение,с-м Рейно,ранние характерные висцеральные поражения, редукция капилляров ногтевого ложа (аваскулярные участки), АТ Sc1-70 Лимитированная склеродермия CREST-синдром 2. Лимитированная склеродермия – длительный с-м Рейно, повреждение кожи преимущественно на кистях,стопах и лице; CREST-синдром (кальциноз, с-м Рейно, эзофагит, склеродактилия, телеангиэктазии), расширение капилляров ногтевого ложа без аваскулярных участков, выявление АСА Overlap- или перекрестный синдром 3. Overlap- или перекрестный синдром - сочетание ССД с признаками ДМ, РА или СКВ. Течение: острое, подострое, хроническое Активность: I, II, III ст

Стадии кожного поражения При склеродермии кожный патологический процесс проходит в своем развитии три стадии, постепенно переходящие одна в другую: 1. стадия отека, 2. стадия уплотнения (или индурации) 3. атрофии.

Dense oedema with a purple-pink colour

Induration (sclerosis)

Atrophy

Hypotrophy of the leg

Клиника ССД Синдром Рейно - в азоспастические нарушения кистей и стоп, возможно онемение и побеление губ, части лица, кончика языка Склеродактилия - уплотнение кожи и подлежащих тканей пальцев, истончение и укорочение концевых фаланг рук, реже ног

Raynaud phenomenon

Loss of tissue at the fingertips may be associated with ulceration if Raynaud phenomenon is severe. Tiny digital pitting scars and loss of pulp space resulting from digital ischemia in a 15 yr old boy with scleroderma.

Поражение лица Маскообразность лица, выпадение бровей и ресниц Кисетный рот Суставной синдром. «Псевдоартрит» - видимая деформация суставов за счет фиброзно-склеротических изменений периартикулярных тканей с развитием контрактур (без деструкции суставов)

Суставной синдром Полиартралгии «Псевдоартрит» - видимая деформация суставов за счет фиброзно-склеротических изменений периартикулярных тканей с развитием контрактур (без выраженной деструкции суставов)

Fibrosis, atrophy of the skin, subcutaneous layer, loss of muscle tissue – face deformation in patient with hemiscleroderma

Остеолиз ногтевых фаланг, как следствие сосудисто-трофических нарушений Кальциноз мягких Кальциноз мягких тканей, преимущественно в области пальцев рук и периартикулярно Поражение костей : Поражение пищеварительного тракта Атония, расширение пищевода с сужением в нижней трети, ослабление перистальтики. Возможно поражение всех отделов ЖКТ.

Поражение органов дыхания: Поражение органов дыхания: Диффузный пневмофиброз Легочная гипертензия Фиброзирующий альвеолит Поражение сердца Поражение сердца : Поражение миокарда (фиброзирование, сосудистые нарушения, некоронарогенный кардиосклероз) – нарушение ритма; признаки ишемии миокарда, снижение сократительной способности Поражение эндокарда – возможно формирование порока Перикардит (сепарация листков перикарда при ЭхоКГ)

Девочка 12 лет Ноябрь ДекабрьАпрель МайНоябрь МартИюнь Ноябрь Синдром Рейно Кожный синдром Оказание помощи Обращение в поликлинику Область левого ахиллова сухожилия Левая паховая область Левое колено Левая голень АС мазь Тридерм Кларитин Интенсивность Госпитализация в клинику Короленко Область грудино-ключичного сочленения Пенициллин 4 тыс. ед. 4 р./д Супрастин 25 мг 2/3 таб. 3 р./д Пентоксифиллин 50 г 3 р./д Фенкарол 25 мг 3 р./д Область поясницы слева Текущая госпитализация

Лабораторные данные неспецифичны Возможны повышение СОЭ, эозинофилия, гипергаммаглобулинемия Положительный РФ в 70%, АНФ в 80% (ат к ДНК не характерны) Специфические для склеродермии антитела (Scl- 70, антицентромерные) Капилляроскопия Капилляроскопия –дилятация и уменьшение числа капилляров, наличие аваскулярных полей

Простые квалификационные критерии ( Американской ревматологический ассоциации ) Основной критерий – проксимальная склеродермия (склеродермические повреждения, выходящие за приделы метакарпофаланговых и метатарсофаланговых) Малые критерии – склеродактилия, дигитальные язвы или рубцы ногтевых фаланг, двусторонний базалбный фиброз легких. Для диагноза ССД – основной или не менее 2-х малых критериев

Лечение ССД ГК: преднизолон 0,5-1 мг/кг 1-2 мес. С последующим снижением до 0,2-0,3 мг/кг в течение нескольких лет Цитостатики: метатрексат (системная и может ограниченная), циклофосфамид (системная форма, особенно при поражении легких) Антифиброзная терапия:Д-пеницилламин (купринил) Коррекция нарушений микроциркуляции: пентоксифиллин, дипиридамол, блокаторы Са- каналов (нифедипин, амлодипин)- с-м Рейно; алпростадил, актовегин