Генетика популяций. Генотипические и фенотипические полиморфизмы ОрГМУ, стоматологический факультет, кафедра биологии Лекция проф. Немцевой Н.В.

Популяция – наименьшая единица эволюции, со своей генетической средой. «Менделевская популяция» - репродуктивное сообщество разнополых и перекрестно оплодотворяющихся особей, обладающих общим генофондом.

Генофонд природных популяций характеризуется: генетическим единством, разнообразием генов, динамическим равновесием генов и генотипов.

Генетическое единство На генофонд популяции оказывают сильное влияние демографические показатели через существующую систему браков

Система браков: Панмиксия – случайный подбор пар; Инбридинг – родственный брак, в который вступают чаще, чем при панмиксии; Аутобридинг – родственный брак, в который вступают реже, чем при панмиксии; Положительный ассортативный брак – не родственный, но вступают люди фенотипически сходные по каким-либо признакам.; Отрицательный ассортативный брак – не родственный, в брак вступают люди, отличающиеся по фенотипическому признаку, который представляет для них проблему.

Инбридинг Инбридинг - скрещивание близкородственных форм в пределах одной популяции животных или растений. Самая крайняя форма инбридинга – самооплодотворение.

У среднестатистического человека в геноме есть 5-8 летальных мутаций. Как минимум столько же мутаций связано с серьезными генетическими дефектами. Человек от них не умирает (и не болеет), потому что у человека есть по две копии каждого гена (одна от папы, другая - от мамы) и хорошая копия компенсирует дефектную.

Коэффициент инбридинга – это мера ожидаемой доли генов в гомозиготном состоянии, то есть состоянии, когда от отца и матери ребенку достаются один и тот же аллель гена. При близкородственном скрещивании (инбридинг) дефектная копия папиного (или маминого) гена с вероятностью 25% достанется сыну и дочери. Если они заведут ребенка, то с вероятностью 25%x25%=6.25% он получит две дефектные копии. Если у папы и у мамы было по 5 мутаций, то вероятность рождения жизнеспособного ребенка у их сына с дочерью ~52%. Если по 8 мутаций, то ~36%.

Габсбурги (нем. Habsburger) одна из наиболее могущественных монарших династий Филипп Второй Филипп Второй в первом браке был женат на двоюродной сестре, во втором на племяннице; его сын Филипп Третий взял под венец двоюродную сестру, Филипп Четвертый был женат на племяннице. Филипп Третий Филипп Четвертый Известны безбрачные потомки королей Габсбургов, представлявшие собой выраженных олигофренов, неспособных к какой бы то ни было деятельности требующей длительных нагрузок. Среди Габсбургов самый маленький коэффициент 0,008 принадлежит основателю ветви Филиппу I. Два последующих века это значение непрерывно росло, и у Филиппа III, дедушки Карла II, перевалило за 0,2; тогда же начался закат испанской династии.

В замкнутых религиозных общинах в многомиллионном Лондоне, а также в США и Канады: секте меннонитов (численность десять тысяч человек), с высоким процентом родственных браков, процент наследственных заболеваний и пороков развития выше. Чаще регистрировались задержка умственного развития, дефекты речи, наследственная глухота, болезни обмена веществ и эндокринной системы.

Кузенные браки. Не так давно журнал Сайенс описал паркинсонизм в двух больших семьях из Сицилии и центральной Италии (одна из них большое семейство Контурси), имеющих общие корни, а также в испанской семье с кузенными браками.

Так выглядит лицо человека, страдающего тотальной алопецией. Алопеция -тотальное облысение, при котором в результате полного отсутствия волосяных мешочков нет не только скальпа и бровей, но даже и ресниц. А нет их вследствие мутации в гене специфического транскрипционного фактора, который запускает считывание генов, отвечающих за формирование волосяных фолликулов.

Члены семьи чаще всего проживают в США, Англии или других странах Европы, где и проводился генетический анализ. Родословная алопеции в семье с близкородственными браками

Ген – аполипопротеин Е. Самый высокий уровень – у носителей аллеля е 4. У европейцев частота этого аллеля 5-15%, и он ассоциирован с рядом болезней, в том числе с болезнью Альцгеймера. У гомозигот по аллелю е 4 вероятность заболеть старческим слабоумием выше в 10 раз, чем у тех людей, у которых этого аллеля нет. На севере уровень холестерина и частота е 4 больше, чем на юге. На экваторе частота аллеля е 4 около 3-5%. У лапландцев (саамов) %. У бушменов он достигает 40%, но никакой болезни Альцгеймера у них нет. И не потому, что они не доживают до такого возраста, просто у них этот ген не ассоциирован ни с какими рисками. Они ведут тот образ жизни, к которому человек биологически приспособлен лучше всего. Человек и его непосредственные предки на протяжении сотен тысяч лет адаптировались к образу жизни охотников-собирателей - физическая активность, прием витаминов и микроэлементов, ограничение соли и т.п. Дрейф генов

Любая биологическая система обладает совокупностью адаптивных механизмов, с помощью которых она поддерживает свое существование.

Идея о механизмах генетического гомеостатиза (гомеостаза) принадлежит С.С.Четверикову. Генетический гомеостаз – это поддержание концентрации генов в популяции на определенном уровне. Четвериков С.С.

Существует две группы механизмов, которые поддерживают генетический гомеостаз и регулируют генетическую структуру популяции: I.Механизмы, сохраняющие равновесие генов (генетический гомеостаз) II. Механизмы, нарушающие равновесие генов.

Механизмы, сохраняющие равновесие генов (генетический гомеостаз): Поддержание равновесного состояния популяции по частоте доминантных и рецессивных аллелей в соответствии с законом Харди-Вайнберга. Поддержание отбором гетерозиготности. Поддержание полиморфизма.

Поддержание равновесного состояния популяции по частоте доминантных и рецессивных аллелей в соответствии с законом Харди-Вайнберга. Годфри Харолд ХАРДИ Godfrey Harold Hardy (1877– 1947) - английский математик Вильгельм ВАЙНБЕРГ Wilhelm Weinberg (1862– 1937) - немецкий врач

закон Харди-Вайнберга В идеальной популяции из поколения в поколение поддерживается одинаковая частота доминантных и рецессивных аллелей, а так же гомо- и гетерозигот. Идеальная популяция – неограниченно большая группа людей, где существует панмиксия, и где не действуют эволюционные факторы (мутации, миграции, изоляция, дрейф генов, популяционные волны, отбор), способные нарушить равновесие генов.

Мы знаем, ген брахидактилии доминирует по отношению к нормальной длине пальцев существует предположение, что короткопалые люди с течением времени будут встречаться в популяции чаще Годфри Харди опроверг этот вывод Вильгельм Вайнберг самостоятельно пришел к тому же решению генотип: аа АА

АА дадут 25 % гамет А; Аа дадут 25% гамет А и 25% гамет а; Аа дадут 25 % гамет а, значит и следующее поколение будет формироваться из такого же соотношения гамет 50% А и 50% а и в нем будет такое же соотношение генотипов АА, Аа, аа. p2 + q2 = 1 A + a = 1 (A + a)*(A + a) =1 AA + 2Aa + aa = 1, где p - A, q – a p2(AA) + 2pq(Aa) + q2(aa) = 1 (p + q)2 = 1 p + q = 1 Зная один из показателей, всегда можно определить генетическую структуру популяции по изучаемым признакам.

Закон действует, когда соблюдаются следующие условия: Признак, контролируется одной парой аллельных генов; Все особи жизнеспособны и доживают до детородного периода; Отсутствует избирательное скрещивание Другими словами, в популяции не будет дрейфа генов

Заболеваемость альбинизмом достаточно часта у народности копи (0,0043 или 13 из 3000) Если предположить равновесие в популяции копи по Харди-Вайнбергу, то можно вычислить d, как квадратный корень из 0,0043 = 0,066 следовательно, р = 0,934 частота гетерозигот в популяции 2pq = 0,123 1 из 8 копи несет ген альбинизма Таким образом, гетерозиготы по редким аллелям могут встречаться довольно часто

По оценкам ученых в Европе приблизительно один из 20 тысяч человек является белокожим, светловолосым альбиносом. По статистике, частота альбиносов у народностей европейских стран оценивается примерно как 1 на жителей. У некоторых других народностей альбиносы встречаются чаще. Так, при обследовании негритянских детей в Нигерии среди них оказалось 5 альбиносов, что соответствует частоте около 1 на 3 000, а среди индейцев Панамы (залив Сан- Блаз) частота составила 1 на 132.

Гетерозиготы имеют большую приспособленность, большую жизнеспособность, большую норму реакции. Они имеют больше шансов выжить, поэтому накапливаются в популяции. Вследствие новых мутаций – гетерозиготность возрастает, а в результате выщепления рецессивов частота гетерозигот снижается, а в целом остается постоянной на уровне 50%. Поддержание отбором гетерозиготности. Р: Аа х Аа F 1 AA Aa Aa aa G: A a A a Смерть от инфекции Болезнь, смерть

Поддержание полиморфизма. Существование в популяции генотипических и фенотипически различных форм, которые воспроизводятся при размножении. Это увеличивает приспособленность вида. Однако популяция как целостная система чутко реагирует на любые изменения внешней среды. Она достаточно динамична. Популяция эволюционирует. В процессе эволюции происходит замена одних генов другими

Человечество "научилось" любить молоко не ранее 7 тыс. лет назад Около 12 тыс. лет назад человек одомашнил козу, а пару тысяч лет спустя - корову и овцу. Однако долгое время они нужны были ему лишь как источник мяса и шкур.

Палеоантропологи установили, что у древних людей непереносимость лактозы была поголовным явлением. Однако на рубеже между 5840 и 5000 гг. до н.э. в человеческом организме произошла спонтанная генетическая мутация, позволившая обойти "запрет природы" на выработку лактазы, а соответственно - пробудить у наших предков "здоровый интерес" к молоку.

После появления земледелия возросла частота нарушений зрения, например, дальтонизма. Понятно, почему - альтернатива такая: либо дальтоник, либо охотник. От успеха на охоте зависит количество детей; женщины предпочитают выбирать хороших охотников себе в мужья, так что у хорошего охотника больше шансов оставить потомство. Частота нарушения цветового зрения в обществах, где вклад охоты-собирательства 15% и выше, близка к нулю. У индустриализованных странах частота дальтонизма может достигать 7%.

В организме алкоголь окисляется в альдегид, а потом – в кислоту. В гене алкогольдегидрогеназы ADH1b имеется точечная мутация, ведущая к аминокислотной замене (аргинин на гистидин), от чего сильно увеличивается скорость работы фермента, ускоряя перегонку спирта в альдегид, вызывая похмелье. Носители мутации (она называется ADH1B*47His) обладают повышенной чувствительностью к алкоголю.

Риск развития алкоголизма в 100 раз выше при сочетании (1), чем при сочетании (2). Ген ADH1b может быть вовлечен в адаптацию к внешней среде: показано, что в Юго-Восточной Азии высокая частота аллеля ADH1b*47His обусловлена действием отбора, тогда как в других регионах преобладает предковый вариант ADH1b*47Arg. Возможными факторами отбора могли быть какие-либо особенности диеты или инфекции.

Механизмы, нарушающие равновесие генов: а) Мутации; б) Миграции; в) Изоляция; г) Дрейф генов; д) Популяционные волны; е) Отбор.

Роль мутаций в эволюции генома: Способны затрагивать все гены; Мутантный ген воспроизводится с высокой точностью до тех пор пока не произойдет новая мутация. Каждая десятая гамета несёт группу мутаций; Большинство мутаций рецессивные и находятся в гетерозиготном состоянии. Основной резерв для комбинативной изменчивости. Общая сумма вновь возникших мутаций образует мутационный груз популяций. Скорость появления новых мутаций равна скорости их элиминирования, поэтому частота их в популяции постоянна, соблюдается равновесие. Дальнейшее увеличение мутаций может привести к нарушению соотношения генотипическихх частот

Ведущие механизмы мутационных перестроек: Дупликации - с их помощью увеличивается количество ДНК, создаются новые гены, которые будут «предложены» для естественного отбора; Инверсии - имеют большое значение для формирования эволюционной приспособленности организма.

Регуляция потребления пищи в норме: лепнин легко проходит в мозг и поступает с кровотоком в гипоталамус, где и гасит аппетит, вызывая появление субъективного чувства насыщения. При выключении гена лептина или его белкового рецептора на поверхности нейронов люди начинают страдать булимией, что приводит к ожирению, диабету, атеросклерозу и тому подобным мало приятным вещам.

В одной большой турецкой семье мутация в гене лептина представляет собой замену цитозина в 315-м положении на тимин. Это изменение приводит к смене аминокислоты аргинин в 105-м положении от начала белковой цепи на триптофан, в результате чего лептин теряет свои биологические свойства. Подобные мутации в гене лептина, оказываясь из-за близкородственных браков в гомозиготном состоянии, не украшают жизнь своим носителям такие люди полнеют буквально от воздуха, а есть-то им хочется есть постоянно.

Механизмы нарушения соотношения генотипическихх частот: б) Миграции – обеспечивают приток и отток генов в определённой группе людей. Это способствует гетерозиготизации населения, что увеличивает приспособленность видов. в) Изоляция - ведет к ограничению панмиксии и гомозиготизации населения, что уменьшает выживаемость, так как увеличивается частота инбридинга. г) Дрейф генов – случайное распределение генов в малых популяциях. Приводит к быстрому изменению частот генов, к неравномерному распределению генов и увеличению наследственных заболеваний.

продолжение д) Популяционные волны – периодическое колебание численности особей, которое имеют в основном экологическую природу. е) Отбор ведется по фенотипу. Наиболее приспособленный передаст свои гены в следующее поколение. Основа естественного отбора – избирательная гибель нежизнеспособных организмов.

Генотипический полиморфизм. Проявляется: а) полиморфизмом ДНК, на нем основана генная дактилоскопия и идентификация личности; б) Разнообразием генотипов. Это разнообразие формирует по следующей схеме: мутации множественные аллели комбинативная изменчивость разнообразие генотипов

Фенотипический полиморфизм. Его источниками являются: Разнообразие генотипов; Фенотип никогда жестко не соответствует генотипу, так как наследуется не признак, а норма реакции; На реализацию признака влияют многие гены и характер их взаимодействия; Развитие каждого признака находится под контролем не только генотипа, но и факторов внешней среды.

Уровни проявления фенотипического полиморфизма: Хромосомный – метод дифференциального окрашивания хромосом. Позволяет выявить индивидуальные возрастные и половые особенности хромосом. Есть такие варианты хромосом, которые увеличивают жизнеспособность особей. Но есть и такие, которые снижают жизнеспособность: бесплодие, рождение детей с хромосомной патологией (1% рождается, более 100% - четкая клиническая картина – синдром. Антигенный биохимический полиморфизм. Обуславливает разнообразие людей по белкам- ферментам и антигенам. Это ведет к тому, что у каждого человека могут быть свои особенности реагирования на химические, физические и биологические факторы среды обитания. На основании этого сформировались новые направления в генетике: экогенетика (вариант индивидуальных ответов на условия среды); фармакогенетика (реакция на лекарство). Клинический полиморфизм. Проявляется в том, что существует много переходных форм от здоровья к болезни и много различных вариантов внутри одной болезни. Все это приводит к исключительной гетерогенности наследственных заболеваний, и для того, чтобы врач правильно мог поставить диагноз, надо уметь составлять родословную, изучить фенотип, принимая клиента, обязательно надевать ''генетические очки'', чтобы правильно составить родословную.

ЭФФЕКТ ГОРЛЫШКА БУТЫЛКИ – bottle-neck effect – компрессия численности с динамическими эффектами в геноме в зависимости от эволюционного состояния вида и преднакопленного в популяции генетического груза; эффект действительно непредсказуем, и даже в зависимости от минимального размера популяции в компрессии изменчивость потомков может как повыситься, так и, наоборот, понизиться ЭФФЕКТ ПОЛОЖЕНИЯ – изменение работы гена при его перемещении (транслокации) в иное генетическое окружение, что как правило связано с активностью повторяющихся последовательностей в геноме ЭФФЕКТ РОДОНАЧАЛЬНИКА (эффект основателя )– founder effect – влияние родоначальника, которое не исчезает независимо от поглощения другими кровями и удаленности в родословной; возможно связан с жизнедеятельностью ТЭ, способных размножаться и поддерживать число копий в геноме, для чего достаточно «заразить» им поголовье один раз и потом уже невозможно от него избавиться, в отличие от структурного гена

Тамилы Тамилы существуют в Индии уже несколько тысяч лет. Среди генетиков они известны тем, что у них принято жениться на своих двоюродных братьях и сестрах. Не известно насколько давно они этим занимаются, но достаточно давно, чтобы это нанесло отпечаток на их ДНК. Отпечаток несколько пародоксальный - если у других людей 5-8 летальных мутаций на геном, то у тамилов - практически ноль! Как же так? Дело в том, что близкородственные скрещивания выводят на поверхность эти дефектные копии и удаляют их из генофонда популяции. Ведь потомок, получивший две дефектные копии умирает или болеет, а значит не передает их дальше по наследству (как это делает потомок у которого лишь одна дефектная копия). Если такой процесс "выявления" дефектных копий идет достаточно долго и популяция замкнута от притока новых дефектных копий извне, то через какое-то время она почти полностью избавляется от этих дефектных копий. ЭФФЕКТ ГОРЛЫШКА БУТЫЛКИ

В 17 веке иммигранты из Европы (Голландия, Дания, Германия) прибыли в Южную Африку (современная ЮАР). Среди них были носители генов порфирии (мягко текущее аутосомно- доминантное заболевание), хореи Гентингтона (аутосомно- доминантная болезнь с поздним началом), семейного полипоза толстой кишки (аутосомно-рецессивная болезнь). Семьи иммигрантов были большими (более 10 детей), поэтому число лиц с этими болезнями в ЮАР теперь во много раз выше, чем в Голландии и Дании. Родословная лиц с аутосомно-доминантными болезнями прослеживается до одного брака иммигрантов, а ген липопротеиноза до брата и сестры, прибывших в 1652 г. в теперешнюю ЮАР. Они, их дети и внуки имели большие семьи, что и способствовало увеличению частоты этого рецессивного гена. порфириихореи Гентингтона семейного полипоза толстой кишкиген липопротеиноза ЭФФЕКТ РОДОНАЧАЛЬНИКА

Китайский иммигрант, прибыв в Южную Африку, имел 7 жен. Он страдал аутосомно-доминантным заболеванием - дисплазией костей и зубов, вызывающей полную потерю зубов к 20 годам. Он передал этот ген 70 из 356 прослеженных потомков в следующих 4 поколениях.дисплазией костей и зубов В штате Пенсильвания (США) живут изолированно амиши (переселенцы из Европы), переехавшие туда в 18 в. В 60-х годах нашего века в их поселении обнаружены 82 человека с аутосомно- рецессивной болезнью ( карликовость с 6 пальцами ), все эти люди являются потомками одной супружеской пары. амиши карликовость с 6 пальцами

Карликовость (гипофизарный нанизм) Гипофизарный нанизм (карликовость) это задержка роста и физического развития, вызванная недостаточным количеством соматотропного гормона (СТГ, гормон роста) в организме. Это чрезвычайно редкое заболевание: по разным данным, оно встречается у 1-4 человек из Причем мальчики болеют в два раза чаще, чем девочки. Карликовым считается рост ниже 130 см у мужчин и ниже 120 см у женщин. Велласкес Карлие

В штате Пенсильвания (США) живут изолированно амиши (переселенцы из Европы), переехавшие туда в 18 в. В 60-х годах нашего века в их поселении обнаружены 82 человека с аутосомно- рецессивной болезнью (карликовость с 6 пальцами), все эти люди являются потомками одной супружеской пары.амишикарликовость с 6 пальцами Карликовость Ларона (синдром резистентности к СТГ) Болезнь характерна для детей, родившихся от близкородственных браков; наследование аутосомно-рецессивное; задержка роста в постнатальном периоде и низкорослость у взрослых; диспропорции лица и черепа; высокий уровень СТГ в детском возрасте; низкий уровень ИФР-I; почти всегда значительное снижение уровня СТГ-связывающегобелка; лечение соматотропином малоэффективно; этиология: 1. у 2 из 9 больных выявили крупные делеции в гене СТГ; 2. обнаружили замену одной аминокислоты в гормонсвязывающем домене рецептора СТГ; 3. известно 3 случая, когда выпадение нескольких аминокислот в гормонсвязывающем домене было обусловлено возвратными нонсенс-мутациями гена рецептора СТГ; 4. другой дефект выявлен у 36 из 37 больных из Эквадора: это мутация 180-го кодона в 6-м экзоне гена рецептора СТГ, приводящая к нарушению сплайсинга мРНК рецептора и к выпадению 8 аминокислот из гормонсвязывающего домена; 5. описан больной, у которого имелись две аминокислотные замены во внутриклеточном домене рецептора СТГ.

Различные формы брахидактилии Для брахидактилии характерно укорочение пальцев различной степени. Оно может быть связано с отсутствием отдельных фаланг пальцев, либо с их укорочением. Нарушение функции пальцев при брахидактилии невелико. Эта деформация передается по наследству. Тип наследования аутосомно-доминантный, т.е. если один из родителей страдает этим заболеванием и имеет один доминантный ген брахидактилии, а другой родитель – здоров, то вероятность заболевания потомков составляет 50%.

аномальная форма эритроцитов Бледная, гипохромная клетка Болезнь Кули, известная во всем мире как «средиземноморская анемия» или «большая талассемия» является наследственной формой гемолитической анемии, протекает тяжело – кроветворная система пациентов не в состоянии поддерживать достаточный для удовлетворительного качества жизни уровень основного белка-переносчика кислорода в организме – гемоглобина. Заболевание становится очевидным в течение первых 6 месяцев жизни. Если не лечить, Смерть обычно наступает в течение нескольких лет. Промежуточные и легкие формы талассемии протекают легче и обычно не требуют переливаний препаратов крови.

Талассемия – заболевание южных и особенно приморских стран. Само название происходит от греческого «thalassa», в переводе – море. Распределение гена талассемии связано главным образом с местами, где ранее была распространена малярия, а также где распространены близкородственные браки. Наиболее распространена талассемия в странах Средиземноморья, Юго- Восточной Азии, Африки, в Индии. В Италии в некоторых районах (например, в Сардинии) до 30% жителей являются генетическими носителями гена b-талассемии. К странам, где нередко встречается талассемия, относятся также Испания, Португалия, Югославия, Румыния. На территории бывшего СССР талассемия наиболее распространена в Азербайджане (до 7-10% населения отдельных низменных районов республики), несколько меньше – в Грузии, Армении, на Северном Кавказе (особенно в Дагестане), в республиках Средней Азии. В некоторых кишлаках Таджикистана и Узбекистана до 15% населения являются носителями гена талассемии. В Европейской части России талассемия встречается, хотя и очень редко, в Поволжье, преимущественно среди татар и русских.

В последние годы вследствие миграции населения талассемия стала чаще выявляться в ранее нетипичных для нее районах. Большая талассемия является гомозиготной. У русских «скрытое» носительство гена b-талассемии, не проявляющееся внешне, имеет место у 1% населения. За 20 лет проведения программы «Геном человека» на Сардинии доля семей, в которых есть дети, больные бета-талассемией, уменьшилась в 20 раз.

БЛАГОДАРЮ ЗА ВНИМАНИЕ!