Доцент каф. пропедевтики педиатрии, к.м.н. Г.А. Зубова

новообразования или анаболизма 1. новообразования или анаболизма 2. распада или катаболизма

Наследственные, генетически обусловленные Транзиторные нарушения обмена веществ Вторичные нарушения обмена веществ І группа ІІ группа ІІІ группа

Хотя отдельные наследственные нарушения обмена веществ встречаются редко, их общая распространенность превышает 1:500. Хотя отдельные наследственные нарушения обмена веществ встречаются редко, их общая распространенность превышает 1:500. Наследственные нарушения обмена веществ обусловлены мутасиями изменениями последовательности нуклеотидов ДНК. Мутасии приводят к синтезу дефектных белков (в том числе структурных белков, ферментов, гормонов, факторов роста, белков-рецепторов). В частности, если мутасия затрагивает ген, кодирующий фермент, то последний частично или полностью утрачивает каталитическую активность. Наследственные нарушения обмена веществ обусловлены мутасиями изменениями последовательности нуклеотидов ДНК. Мутасии приводят к синтезу дефектных белков (в том числе структурных белков, ферментов, гормонов, факторов роста, белков-рецепторов). В частности, если мутасия затрагивает ген, кодирующий фермент, то последний частично или полностью утрачивает каталитическую активность. Подавляющее большинство наследственных нарушений метаболизма обусловлено генетическими дефектами ферментов, участвующих в обмене аминокислот, углеводов и липидов. Подавляющее большинство наследственных нарушений метаболизма обусловлено генетическими дефектами ферментов, участвующих в обмене аминокислот, углеводов и липидов. Патогенез и клинические проявления определяются отсутствием промежуточных или конечных нормальных метаболитов и накоплением токсических метаболитов. Патогенез и клинические проявления определяются отсутствием промежуточных или конечных нормальных метаболитов и накоплением токсических метаболитов. Клиническая картина в значительной мере зависит от степени проявления (экспрессивности) мутантного гена, а также от других генетических факторов и условий окружающей среды. Клиническая картина в значительной мере зависит от степени проявления (экспрессивности) мутантного гена, а также от других генетических факторов и условий окружающей среды.

Острое начало в раннем неонатальном периоде Стертая клиника в периоде новорожденности и манифестасия в старшем возрасте Заболевание протекает эпизодически с при- ступами острых про- явлений, разделенных периодами благополучия

Заболевание Частота Дефицит асил-СоА-дегидрогеназы жирных кислот 1/9000 – 1/13000 Тирозинемия І 1/30000 Метилмалоновая асидемия 1/48000 Синдром Цельвегера 1/50000 Дефицит биотинидазы 1/35000 – 1/54000 Болезнь с запахом кленового сиропа 1/ Пропионовая асидемия и др. 1/350000

Близкородственные браки Близкородственные браки Неврологические симптомы у одного из родителей Неврологические симптомы у одного из родителей Наличие сибса, страдающего неврологическим заболеванием или умершего в неонатальном периоде или младенчестве Наличие сибса, страдающего неврологическим заболеванием или умершего в неонатальном периоде или младенчестве Несоответствие тяжести состояния новорожденного благоприятному течению беременности Несоответствие тяжести состояния новорожденного благоприятному течению беременности Анамнез Наличие «светлого промежутка» продолжительностью в несколько дней от рождения до клинических первых проявлений заболевания Наличие «светлого промежутка» продолжительностью в несколько дней от рождения до клинических первых проявлений заболевания Начало заболевания

Гепато- сплено- мегалия Анорек- сия и рвота Клиниче- ские проявления проявления Нарушение режима сна и бодрствования Дыхате- льные расстройства

Глутаровая асидемия Глутаровая асидемия Фенилкетонурия Фенилкетонурия Болезнь кленового сиропа Болезнь кленового сиропа Метилкротонилглицинурия Метилкротонилглицинурия Мальабсорбция метионина Мальабсорбция метионина Триметиламинурия Триметиламинурия Тирозенемия Тирозенемия Болезнь хмелесушилки Болезнь хмелесушилки Хокинсинурия Хокинсинурия Запах потных ног Запах потных ног Мышиный запах Мышиный запах Запах кленового сиропа Запах кленового сиропа Запах кошачьей мочи Запах кошачьей мочи Капустный запах Капустный запах Запах гниющей рыбы Запах гниющей рыбы Прогорклый рыбный запах Прогорклый рыбный запах Запах хмеля Запах хмеля Запах плавательного бассейна Запах плавательного бассейна Специфический запах мочи

поза «лягушки», снижение сопротивления к пассивным движениям, гипермобильность суставов, снижение общей двигательной активности, задержка моторного и психоневрологического развития. Симптомокомплекс «вялого ребенка»:

Вздернутый нос, низко посаженные торированные кзади ушные раковины, микрогнатия (дефицит пиру- ватдегидрокиназы Вздернутый нос, низко посаженные торированные кзади ушные раковины, микрогнатия (дефицит пиру- ватдегидрокиназы ) Брахицефалия, одутловатое лицо с опухшими веками, высокий лоб, гипертелоризм, эпи- кант, монголоидный разрез глаз (с-м Цельвегера) (с-м Цельвегера) Энофтальм Расщелина мягкого неба Наличие стигм дизэмбриогенеза, характерный фенотип

Клинические проявления врожденных дефектов метаболизма в неонатальном периоде со стороны других органов и систем Эритематозные высыпания на коже Катаракта Кожа Глаза Глаукома Дисплазия сетчатки Дислокасия хрусталика

Почки Поликистоз почек Сердце Кардиомиопатия: Кардиомиопатия: 1. Диллятасионная 2. Гипертрофическая

Лабораторная диагностика наследственных дефектов метаболизма в неонатальном периоде І этап Общеклиничес- кие лабораторные тесты Анемия, лейкозз- и тромбоцитопения (характерны для изовалериановой, пропионовой и метилмалоновой аси- демой) Анемия, лейкозз- и тромбоцитопения (характерны для изовалериановой, пропионовой и метилмалоновой аси- демой) Нейтропения (характерна для с-ма Барта) Нейтропения (характерна для с-ма Барта) Биохимичес- кие тесты Ацидоз в сочетании с кетозом (характерен для большинства органических асидемой) Ацидоз в сочетании с кетозом (характерен для большинства органических асидемой) Гипогликемия с низким содержанием кетоновых тел (характерна для нарушений митохондриального окисления жирных кислот) Гипогликемия с низким содержанием кетоновых тел (характерна для нарушений митохондриального окисления жирных кислот) Гипераммониемия (характерна для нарушений цикла мочевины и для большинства органических асиде- мой) Гипераммониемия (характерна для нарушений цикла мочевины и для большинства органических асиде- мой)

Лабораторная диагностика наследственных дефектов метаболизма в неонатальном периоде ІІ этап ІІІ этап Определение спектра аминокислот в крови и моче (ТСХ крови и мочи), органических кислот в моче, карнитина и асилкарнитинов в крови Определение активности фермен-тов, дефицитом которых вызвано заболевание, в культуре фибробластов, лимфоцитах, биоптатах печени и мышц

Дифференциальный диагноз в неонатальном периоде Сходные с наследственными дефектами метаболизма клинические симптомы (неврологические симптомы, нарушение дыхания, сознания, судороги, мышечная гипотония, рвота) часто встречаются при: 1.гипоксически-ишемических энцефалопатиях 2. пороках развития головного мозга 3. внутричерепных кровоизлияниях 4. внутриутробных инфекциях

Дифференциальный диагноз наследственных заболеваний обмена веществ и гипоксически-ишемической энцефалопатией в неонатальном периоде Симптомы Гипоксически- ишемическая энцефалопатия Наследственная болезнь метаболизма Отягощенность родословной по неврологическим заболеваниям Гипоксия плода Отягощенное течение беременности и родов Заболевания матери, вызывающие нарушения плацентарного кровотока Мекониальное прокрашивание околоплодных вод Недоношенность Проявление неврологических нарушений сразу после рождения Черепно-лицевая дисморфия Гепатомегалия,кардиомиопатия, поликистоз почек НСГ изменения, характерные для гипоксически- ишемической энцефалопатии

Дифференциальный диагноз наследственных заболеваний обмена веществ и внутриутробных инфекций в неонатальном периоде Первоначальные данные включают один признак или более: 1)Нарушение питания 2)Рвота 3)Летаргия отсутствие реакции на 4)Судороги внутривенное введение 5)Кома глюкозы и кальция Метаболические нарушения естьестьнетнет Наследственные нарушения метаболизма? Внутриутробная инфекция

Врожденные нарушения метаболизма в некоторых случаях в неонатальном периоде представляют собой более умеренно выраженные формы со стертым началом. Поэтому они могут оставаться нераспознанными в периоде новорожденности, и диагноз может быть поставлен только через несколько месяцев или лет. Ранние клинические проявления обычно носят неспецифический характер и могут быть отнесены к перинатальной патологии. Кроме того, течение заболеваний, обусловленных врожденными нарушениями метаболизма, может быть эпизодическим или интермиттирующим. Эпизоды заболевания обычно провоцируются стрессовыми ситуасиями или неспецифическими повреждающими факторами. В связи с этим врожденное нарушение метаболизма должно рассматриваться как возможное состояние у любого ребенка с одним или более из указанных клинических проявлений: 1)Необъяснимое отставание умственного и двигательного развития 2)Наличие необъяснимых судорог 3)Необычайный запах, особенно во время острого течения заболевания 4)Интермиттирующие эпизоды необъяснимой рвоты, асидоза, нарушений психики, комы 5)Гепатомегалия 6)уролитиаз

Общим в проявлении нарушений обмена веществ среди детей ІІ и ІІІ групп является то, что в основном наблюдаются соматические нарушения, нет тяжелых проявлений поражения ЦНС, и при правильном ведении пасиентов клиническая симптоматика полностью купируется без каких-либо грубых последствий.

тирозин Пигмент кожи Гормы щитовидной железы Адреналин и норадреналин Фенилкетонурия Фенилкетонурия Фенилаланингидро- ксилоза

Клиническая картина

Диагностика ФКУ Пренатальная диагностика Контроль ФА в крови

Вскармливание детей с ФКУ

Врожденные нарушения обмена белков Алкаптонурия Алкаптонурия Фенилаланин Тирозин Диоксифенилаланин (ДОФА_) Меланин Гидроксифенилпиро- виноградная кислота Гомогентизиновая кислота Малеилацетоуксусная кислота Альбинизм Альбинизм

Общие клинические признаки для аминоасидопатий 1. Наличие специфического запаха 2.Нервно-психические нарушения 3. Судорожный синдром 4. Изменения со стороны кожи и ее придатков 5. Поражение ЖКТ с вовлечением печени 6. Поражение почек

Белковая недостаточ- ность Вторичные нарушения обмена белков

Транзиторные нарушения обмена белков

Наследственные нарушения обмена углеводов Наслед- ственные энзимо- патии Наруше- ние обмена гликоге- на Нарушение обмена глюкозы на уровне тканей Гликогено- зы Агликогено- зы Мукополи- сахаридо- зы

Наследственные энзимопатии

Нарушение обмена углеводов на уровне тканей Галактоземия Галактоземия 1. Желтуха 2. Гепатомегалия 3. Рвота 4. Гипогликемия 5. Задержка физического развития 6. Катаракта 7. Цирроз печени 8. Асцит 9. Спленомегалия 10. Умственная отсталость

Болезни накопления гликогена Болезнь Гирке Болезнь Гирке или гликогеноз І типа обусловленный недостаточностью глюкозо-6-фосфатазы, приво- дящей к невозможности превращения глюкозо-6- фосфата в глюкозу, что сопровождается накоплением гликогена в печени и почках; наследуется по ауто- сомно-рецессивному типу. Дефект фермента в печени, почках, слизистой оболочке тонкой кишки. При его первых проявлениях наблюдаются отсутствие аппетита, рвота, респираторный дистресс-синдром, гипогликемические судороги (кома), которые выявляются сразу после рождения или в грудном возрасте. Прогрессируют гепатомегалия и нефромегалия за счет гликогенной инфильтрасии. С течением времени появляются: отставание в росте, диспропорция тела (большая голова, короткие шея и ноги), кукольное лицо, гипотония мышц; половое созревание задерживается. Нервно-психическое развитие удовлетворительное. В связи с резкой гипогликемией больные вынуждены постоянно принимать пищу.

Мукополисахаридозы Мукополисахаридозы (МПС) Мукополисахаридозы (МПС) гетерогенная группа заболеваний, отнесенных к наследственным болезням обмена сложных сахаров. МПС сопровождаются избыточным накоплением в тканях и повышенной экскрецией гликоз-аминогликанов (ГАГ) кислых мукополисахаридов, соединенных с белком и состоящих из уроновых кислот, аминосахароз и нейтральных сахаров. Указанные комплексы существуют в форме протеогликанов, являющихся важнейшими компонентами основного структурного белка волос (0-кератина) и структурного белка соединительной ткани (коллагена) Клиническая картина. Клиническая картина. Манифестасия болезни, как правило, в возрасте до 7 лет, задержка роста (до карликовости), контрактура суставов, кифоз/кифосколиоз/сколиоз, массивный череп с глубоким и удлиненным турецким седлом, короткая шея, деформасия грудной клетки, веслообразные ребра, укорочение трубчатых костей, грубые черты лица, помутнение роговицы, гепатоспленомегалия, задержка психического развития, судороги, глухота, грыжи (пупочная, паховая, пахово-мошоночная), врожденные пороки сердца, гликозаминогликанурия (100–200 мг в сутки). Характерные для МПС признаки дисморфизма получили название «гаргоилический фенотип» (гаргоилизм синоним МПС). Мукополисахаридозы (МПС) Мукополисахаридозы (МПС) гетерогенная группа заболеваний, отнесенных к наследственным болезням обмена сложных сахаров. МПС сопровождаются избыточным накоплением в тканях и повышенной экскрецией гликоз-аминогликанов (ГАГ) кислых мукополисахаридов, соединенных с белком и состоящих из уроновых кислот, аминосахароз и нейтральных сахаров. Указанные комплексы существуют в форме протеогликанов, являющихся важнейшими компонентами основного структурного белка волос (0-кератина) и структурного белка соединительной ткани (коллагена) Клиническая картина. Клиническая картина. Манифестасия болезни, как правило, в возрасте до 7 лет, задержка роста (до карликовости), контрактура суставов, кифоз/кифосколиоз/сколиоз, массивный череп с глубоким и удлиненным турецким седлом, короткая шея, деформасия грудной клетки, веслообразные ребра, укорочение трубчатых костей, грубые черты лица, помутнение роговицы, гепатоспленомегалия, задержка психического развития, судороги, глухота, грыжи (пупочная, паховая, пахово-мошоночная), врожденные пороки сердца, гликозаминогликанурия (100–200 мг в сутки). Характерные для МПС признаки дисморфизма получили название «гаргоилический фенотип» (гаргоилизм синоним МПС).

Приобретенные нарушения обмена углеводов

Наследственные нарушения обмена жиров Липидозы Липидозы болезнь Тея-Сакса, К генетическим заболеваниям, особенно распространенным среди ашкеназов, относятся болезнь Тея-Сакса, истощающая организм ребенка и обычно приводящая к летальному исходу в возрасте четырех лет, а также синдром Канавана. Это заболевание, как правило, проявляется у детей в возрасте от 2 до 4 месяцев, и они начинают забывать ранее полученные навыки. Большинство детей умирает в возрасте до 5 лет. Носителем гена этого заболевания является один из 40 евреев-ашкеназов. Такого рода заболевания приводят к повреждению молекул жирных кислот, именуемых сфинголипидами, которые играют важную роль в передаче клеточного сигнала и в клеточном распознавании. Известно только 108 генов (из более 20 тысяч, наследуемых человеком), которые могут привести к сфинголипидному метаболизму. Кохран рассчитал, что вероятность рождения больного ребенка, при условии, что у одного из родителей была генетическая предрасположенность к определенной болезни, составляет приблизительно 1: болезнь Тея-Сакса, К генетическим заболеваниям, особенно распространенным среди ашкеназов, относятся болезнь Тея-Сакса, истощающая организм ребенка и обычно приводящая к летальному исходу в возрасте четырех лет, а также синдром Канавана. Это заболевание, как правило, проявляется у детей в возрасте от 2 до 4 месяцев, и они начинают забывать ранее полученные навыки. Большинство детей умирает в возрасте до 5 лет. Носителем гена этого заболевания является один из 40 евреев-ашкеназов. Такого рода заболевания приводят к повреждению молекул жирных кислот, именуемых сфинголипидами, которые играют важную роль в передаче клеточного сигнала и в клеточном распознавании. Известно только 108 генов (из более 20 тысяч, наследуемых человеком), которые могут привести к сфинголипидному метаболизму. Кохран рассчитал, что вероятность рождения больного ребенка, при условии, что у одного из родителей была генетическая предрасположенность к определенной болезни, составляет приблизительно 1:

Липидозы Липидозы Описана в 1914 г. A. Niemann и в 1926 г. L. Pick. Болезнь Нимана-Пика. ( синоним: сфингомиелолипидоз) Описана в 1914 г. A. Niemann и в 1926 г. L. Pick. Минимальные диагностические признаки: Минимальные диагностические признаки: гепатоспленомегалия, «пенистые» клетки в костном мозге, печени и селезенке, накопление сфингомиелина в ретикулоэндотелиальных клетках и клетках других органов. Клиническая характеристика Выделяют несколько форм заболевания, различающихся клинически (временем начала, течением и тяжестью неврологических и висцеральных проявлений) и имеющих, по-видимому, различную генетическую природу. Общими для всех форм симптомами являются увеличение печени и селезенки, генерализованное увеличение лимфатических узлов. Обычно отмечаются побочные признаки гиперспленизма. Характерна инфильтрасия легких, выявляемая рентгенологически. Неврологические симптомы (отсутствующие при висцеральной форме заболевания, тип В) включают задержку психомоторного развития, атаксию, судороги, снижение мышечного тонуса и угнетение сухожильных рефлексов. У некоторых больных при исследовании глазного дна обнаруживают симптом «вишневой косточки». Иногда отмечаются небольшие или нодулярные ксантомы на коже.

Липидозы Липидозы Болезнь Гоше - редкое наследственное системное заболевание обмена липидов, характеризующееся накоплением цереброзидов в клетках селезенки, печени, костного мозга, лимфатических узлов. Впервые описана в 1882 г. Gaucher. Различают острую форму (детский тип), передающуюся аутосомно-рецессивно, и хроническую форму (ювенильный тип), наследуемую по доминантному типу с неполной пенетрантностью гена. Симптомы болезни Гоше. Острой формой болеют только дети грудного возраста. Начинаясь уже в первые месяцы жизни, заболевание характеризуется задержкой физического и нервно-психического развития ребенка. Отмечаются лихорадка, значительное увеличение объема живота (вследствие спленогепатомегалии), симптомы дыхательной недостаточности (цианоз, кашель), отечность суставов и болезненность в области трубчатых костей, усиливающаяся при движении, остеопороз, декальцификасия. Возможны спонтанные переломы костей. Увеличение лимфатических узлов встречается редко. Характерны своеобразная коричневая окраска кожи, а также петехиальные высыпания в области лица и кистей, иногда других участков тела. У всех больных обнаруживают анемию, лейкоззпению, тромбоцитопению. Содержание липидов и холестерина в крови не увеличено. Наблюдаются многочисленные неврологические симптомы - гипертония мышц, тризм, опистотонус, затруднения глотания, косоглазие, слепота, тонические и клонические судороги, параличи различной локализасии. Диагноз ставят на основании результатов клинико-рентгенологического обследования и обнаружения в стернальном пунктате характерных клеток Гоше - округлой формы и крупных размеров, наполненных цереброзидами.

Нарушение обмена липидов Гиперлипидемии ГиперлипидемииТип Липидограмма Клинические симптомы І ХМ, холестерин-N, α- и β-липопротеиды Носит семейный характер. Наблю- даются частые «абдоминальные кризы», ксантоматоз ІІ -липротеиды и пре- β-липопротеиды β-липротеиды и пре- β-липопротеиды Ксантоматоз, атеросклероз, ИБС ІІІ Холестерин и триглецириды Атеросклероз, ИБС, сахарный диабет, перемежающаяся хромота, ксан- томатоз ІУ пре-β-липопротеиды и триглицириды Сахарный диабет, ожирение, рано начинается ИБС У пре-β-липопротеиды и ХМ Абдоминальные колики, спленоме- галия, ксантоматоз, сахарный диабет

Ксантоматоз Ксантоматоз

Анамнез Начало заболевания Клинические симптомы Близкородственные браки Близкородственные браки Неврологические симптомы у одного из родителей Неврологические симптомы у одного из родителей Наличие сибса, страдающего неврологическим заболеванием или умершего в неонатальном периоде или младенчестве Наличие сибса, страдающего неврологическим заболеванием или умершего в неонатальном периоде или младенчестве Несоответствие тяжести состояния новорожденного благоприятному течению беременности Несоответствие тяжести состояния новорожденного благоприятному течению беременности Наличие «светлого промежутка» продолжительностью в несколько дней от рождения до клинических первых проявлений заболевания Наличие «светлого промежутка» продолжительностью в несколько дней от рождения до клинических первых проявлений заболевания Нарушение режима сна и бодрствования Нарушение режима сна и бодрствования Неонатальные судороги Неонатальные судороги Гепатоспленомегалия Гепатоспленомегалия Анорексия и рвота Анорексия и рвота Дыхательные нарушения Дыхательные нарушения Специфический запах мочи Специфический запах мочи