Злокачественные опухоли связанные с ВИЧ-инфекцией (AIDS-related cancers, ARC)

Злокачественные новообразования при HIV-инфекции AIDS-индикаторные (ADC) Саркома Капоши (KS) Лимфома (особенно не- Ходжкинская лимфома, NHL) Лимфома Беркитта (BL) – Первичная лимфома ЦНС (PCNSL) – другие не AIDS-индикаторные (NADC) Инвазивная карцинома шейки матки Сквамозная анальная карцинома Рак молочной железы Рак легкого Колоректальный рак Ocular surface squamous neoplasia Рак предстательной железы Гепатоцеллюлярная карцинома

Маркеры ARC Маркер Злокачественное новообразование Количество лимфоцитов CD4 PCNSL системная NHL (кроме BL) карцинома шейки матки анальная карцинома Вирусная нагрузка HIV BL системная NHL (но не PCNSL) KS анальная карцинома Активация B- лимфоцитов (производство легких цепей) маркер риска NHL Цитокины и связанные молекулы (IL-10, sCD30) высокий риск NHL EBV в спинномозговой жидкости маркер PCNSL EBV и KSHVне оказались хорошими маркерами других лимфом и KS

Саркома Капоши / KS Moritz Kaposi ( ) идиопатическая множественная пигментная саркома (1872)

Саркома Капоши / KS Этиология: KSHV = HHV-8 Веретеновидные клетки эндотелиального происхождения

Саркома Капоши / KS Эпидемиологические типы эпидемический / AIDS-related иммунокомпромитированный классический / спорадический эндемический (Африка)

Саркома Капоши / KS эпидемический классический эндемический возраст пол MSM, BSM, FsBSM м:ж = 10-15:1 эквивалентно Передача Слюна Сексуальный контакт Кровь, компоненты крови Реципиенты донорских органов

Саркома Капоши / KS Клиническая диагностика: Кожные поражения – практически у всех пациентов Лимфедема – обычно верхняя конечность или лицо (следствие обтурации лимфатических сосудов) Боль при ходьбе – следствие локализации поражении на подошвенной поверхности стопы Поражения ЖКТ – могут быть локализованы в любой части ЖКТ, обычно бессимптомны и протекают медленно. Одинофагия, дисфагия Тошнота, рвота, боль в животе Гематемезис, мелена Обструкция кишечника Поражения легких – сложно дифференцировать с оппортунистическими инфекциями Кашель Диспное Гемофтиз Боль в груди Возможно отсутствие симптомов при наличии радиографических находок.

Саркома Капоши / KS

Диагностика: Лабораторные исследования Посчет СВ4 лимфоцитов и HIV-нагрузки Визуализирующие исследования: Радиографические исследования груди – неспецифичны (интерстициальная инфильтрация, медиастинальная/прикорневая лимфаденопатия, плевральный выпот). Стинциграфия – дифференцировкая KS от инфекции (KS:талий+, галий-, инфекция – наоборот). Инструментальные исследования: Бронхоскопия ФГДС и колоноскопия Перфорационная биопсия* *Типичные патоморфологические признаки KS: пролиферация веретеновидных клеток, щелевидные просветы сосудов, экстравазация эритроцитов

Саркома Капоши / KS Лечение: Антиретровирусная терапия Схемы HAART Местное лечение – симптоматическое, косметический эффект Радиотерапия Криотерапия Лазеротерапия Резекция Алкалоиды барвинка Ретиноиды Иммуномодуляция ИФН-альфа Комбинированная химиотерапия Схема ABV (актиномицин D, блеомицин, винкристин)

Не-Ходжкинская лимфома / NHL Этиология: Возникновение моноклональной популяции B- лимфоцитов с некоторыми генетическими нарушениями. инфекция EBV (HHV-4) мутация генов MYC, BCL-6, P53, RAS 80% - системные NHL 20% - PCNSL

Лимфома Беркитта / BL

Этиология: существует несколько теорий EBV (HHV-4) малярия (Plasmodium spp.) активация онкогена C-myc

Лимфома Беркитта / BL Эпидемиологические варианты: Эндемический (Африка) – eBL (челюсти и орбита) Спорадический – sBL (живот и костный мозг) Иммунодефицитный (лимфоузлы и костный мозг)

Лимфома Беркитта / BL Клиническая диагностика: Поражения живота Тошнота и рвота Потеря аппетита ЖКК Признаки острого живота Перфорация кишечника Почечная недостаточность Поражения челюстей (чаще верхняя) Поражения ЦНС Инфильтрация оболочек, возможна с поражением черепных нервов (чаще III и VII) Другие поражение костного мозга безболезненная лимфаденопатия

Лимфома Беркитта / BL Диагностика: Лабораторные исследования: Электролиты сыворотки, мочевая кислота, ЛДГ, креатинин, бета-2- микроглобулин Исследование на HIV и HBC Цитогенетические исследования Визуализирующие исследования: КТ/МРТ головы и спинного мозга (при наличии неврологических симптомов) Rg кости (при наличии симптомов со стороны кости) КТ груди, живота и таза с контрастированием ЭКГ (возможно поражение сердца) Инструментальные исследования: Аспирационная биопсия костного мозга (для всех пациентов с BL) Люмбальная пункция Лапароцентез/торакоцентез для цитологического исследования брюшинного/плеврального выпота

Лимфома Беркитта / BL Лечение: Короткая схема CODOX-M/IVAC (циклофосфамид, винкристин, доксорубицин, метотрексат / ифосфамид, этопозид, цитарабин) Длинная схема hyper-CVAD (циклофосфамид фракционно, винкристин, доксорубицин, дексаметазон) Дополнительные средства Глюкокортикостероиды Урат-оксидаза (расбуриказа) Поддерживающее лечение: Аллопуринол и гидратация организма (профилактика уратной нефропатии и синдрома лизиса опухоли) Переливание эритроцитарной и/или тромбоцитарной массы (по показаниям – анемия, тромбоцитопения)

Первичная лимфома ЦНС / PCNSL Синонимы: ретикулярно-клеточная саркома диффузная гистиоцитарная лимфома микро глиома. Высокозлокачественная экстранодальная не-Ходжкинская B-клеточная лимфома. 90% диффузная крупноклеточная B-клеточная лимфома. 10% низко злокачественные лимфомы, лимфома Беркитта, T-клеточная лимфома.

Первичная лимфома ЦНС / PCNSL Локализация: головной мозг спинной мозг мягкая оболочка мозга глаза

Первичная лимфома ЦНС / PCNSL Этиология: не ясна. Связаны, но не подтверждены: HHV-4 (EBV), HHV-8 (KSHV) Факторы риска: врожденный или приобретенный иммунодефицит внутривенная наркомания на фоне HIV-инфекции Лимфоцитарный субстрат, но опухоль головного мозга

Первичная лимфома ЦНС / PCNSL HIV-инфицированные Иммунокомпетентные пораженность 6-20% инфицированных HIV заболеваемость 51 человек на 10'000'000 человек/год полм:ж = 95:5 м:ж = 2:1 средний возраст 3555

Клинически Лабораторно Полное общее и неврологическое исследование Серологические исследования на HIV Периодическая оценка когнитивной функции Сывороточный уровень LDH Сбор анамнеза о прогностических факторах СМЖ: цитоз проточная цитометрия ПЦР на тяжелые цепи иммуноглобулинов Исследование глазного дна, включая щелевую лампу Суточный сбор мочи для оценки клиренса креатинина Визуализирующие исследования Патоморфология Контрастно-усиленное МРТ головного мозга Стереотактическая биопсия КТ груди, живота, таза Иммунофенотипирование Аспирационная биопсия костного мозга Прицельное исследование патологических образований УЗИ яичек (для пожилых мужчин) Первичная лимфома ЦНС / PCNSL

The HAART era HAART обеспечивает эффективное лечение, как у пациентов уже получавших терапию, так и у нелеченных. В настоящее время существуют следующие 6 классов антиретровирусных препаратов. Каждый класс препаратов нацелен на определенную часть жизненного цикла вируса. Название препарата (англ./русс.)Аббревиатура Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы Nucleoside reverse transcriptase inhibitors NRTIs Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы Nonnucleoside reverse transcriptase inhibitors NNRTIs Ингибиторы протеазProtease inhibitorsPis Ингибиторы интегразIntegrase inhibitorsIIs Ингибиторы слиянияFusion inhibitorsFls Антагонисты хемокиновых рецепторов Chemokine receptor antagonists CRAs

The HAART era Схемы лечения Преимущественная TDF/XTC/EFV or NVP Альтернативная AZT/3TC/EFV or NVP Обсуждаемая (только в особых ситуациях) ABC/3TC/EFV ddI/3TC/EFV Используемая только если другие варианты невозможны D4T/3TC/EFV or NVP AZT, zidovudine; d4T, stavudine; 3TC, lamivudine; FTC, emtricitabine; ABC, abacavir; ddI, didanosine; TDF, tenofovir; NVP, nevirapine; EFV, efavirenz

Эпидемиология ARC и влияние HAART era риск cART-era Частота встречаемости Инвазивная карцинома шейки матки 3, Сквамозная анальная карцинома Рак молочной железы 0,64 - 0,9018 Рак легкого 2,0 - 3, Колоректальный рак 1,241 Рак предстательной железы 0,56 - 1, Гепатоцеллюлярная карцинома 2,8 - 7,

не AIDS-индикаторные, NADC In the highly active antiretroviral therapy (HAART) era, the incidence of non-AIDS-defining cancers (NADC) has increased and contributes to a growing proportion of mortality in the aging HIV-infected population.

Инвазивная карцинома шейки матки / Invasive cervical cancer HPV вакцинация снижает заболеваемость HIV.

Сквамозная анальная карцинома / Anal squamous cell carcinoma Invasive anal cancer has become an important cause of non AIDS-related cancer among HIV-infected individuals. Human papillomavirus is the main etiological agent. This review explains the pathophysiologic role of human papillomavirus in the development of invasive anal cancer, summarizes recent epidemiological trends of invasive anal cancer, and reviews the evidence to address common clinical questions posed when screening for anal cancer in HIV-infected patients. The effect of highly active antiretroviral therapy on human papillomavirus oncogenesis is still unclear, but given the increased clinical burden of invasive anal cancer among HIV-infected patients, many clinics have implemented screening programs for anal cancer and its precursors. Despite the availability of several modalities for treatment of precursors of anal cancer, evidence that current treatment modalities favorably alter the natural history of human papillomavirus oncogenesis in the anal and perianal regions is still inconclusive. However, there is sufficient evidence to state that the accuracy of anal cancer screening procedures (cytology and high-resolution anoscopy directed biopsy) is comparable to the accuracy of those used in screening for cervical cancer precursors. Studies that systematically assess the efficacy of these anal cancer screening programs in reducing the incidence of and morbidity and mortality from invasive anal cancer among HIV-infected patients are needed. (1) Риски описаны в (2)

Рак молочной железы / Breast cancer В preHAART era риск рака молочной железы при HIV снижался. A large registry linkage study of cART-era data has found that breast cancer risk in HIV-infected women now mirrors that of the general population [59]. Additionally, a recent nested case-control from the WIHS and HIV Epidemiology Research Study cohorts has shown that low breast cancer risk may be linked to infection with CXCR-4 tropic virus [60]. This could explain why lower risk was observed in the pre- cART era, but not in the cART era, when virus, including CXCR-4 tropic virus, is better controlled. (1)

Рак легкого / Lung cancer The survival of patients with HIV infection has improved dramatically over the past 20 years, largely owing to a significant reduction in opportunistic infections and AIDs-defining malignancies, such as lymphoma and Kaposi sarcoma. However, with improved survival, patients with HIV are experiencing morbidity and mortality from other (non-AIDs-defining) complications, such as solid organ malignancies. Of these, the leading cause of mortality in the HIV-infected population is lung cancer, accounting for nearly 30% of all cancer deaths and 10% of all non-HIV-related deaths. Importantly, the average age of onset of lung cancer in the HIV-infected population is 25 to 30 years earlier than that in the general population and at lower exposure to cigarette smoke. This article provides an overview of the epidemiology of lung cancer in the HIV-infected population and discusses some of the important risk factors and pathways that may enhance the risk of lung cancer in this population.

Колоректальный рак / Colorectal cancer Colorectal cancer is the third leading cause of cancer death among both men and women in the general population [57]. In persons with HIV, there is no evidence of an increased risk of colorectal cancers in either cART-era cohort studies or registry linkage studies [18, 20, 38]. A singleinstitution cohort of more than 1000 HIV-infected and uninfected persons undergoing colonoscopies found no differences in the prevalence of adenomatous polyps or cancers [63]; however, little is known regarding rates of colorectal cancer screening among HIV-infected persons.

Ocular surface squamous neoplasia Human immunodeficiency virus infection increases the risk of OSSN by nearly eight-fold. Regarding HPV infection, only the cutaneous subtypes seem to be a risk factor. (1) Africa has the highest incidence of OSSN in the world, where males and females are equally affected, unlike other continents where male disease predominates. African women probably have increased risk due to their higher prevalence of HIV and HPV infections. As the survival of HIV- infected people increases, and given no evidence that anti-retroviral therapy (ART) reduces the risk of OSSN, the incidence of OSSN may increase in coming years. (2) The risk increases with exposure to direct daylight (2-4 h, OR = 1.7, 95% CI: and 5 h OR = 1.8, 95% CI: ) and outdoor occupations (OR = 1.7, 95% CI: ). Meta-analysis also shows a strong association with HIV (6 studies: OR = 6.17, 95% CI: ) and HPV (7 studies: OR = 2.64, 95% CI: ) but not cigarette smoking (2 studies: OR = 1.40, 95% CI: ). The effect of atopy, xeroderma pigmentosa and vitamin A deficiency is unclear. (2)

Рак предстательной железы / Prostate cancer Prostate cancer has the highest incidence of any cancer (except non-melanoma skin cancer) and is the second leading cause of cancer death in men [57]. There has been consistent reporting of a decreased risk of prostate cancer in cART-era HIV-infected men [18, 20, 37]. Shiels et al. [67] found that in the Johns Hopkins HIV Clinical Cohort (JHHCC) this decreased incidence could largely be explained by a lower rate of prostate-specific antigen (PSA) testing among HIVinfected men. However, the lower prostate cancer incidence rate in HIV-infected men in the Kaiser Permanente Northern California cohort was not explained by lower PSA testing rates, with higher testing rates observed in the HIV- infected men in this cohort [68].

Гепатоцеллюлярная карцинома / Hepatocellular carcinoma Hepatocellular carcinoma (HCC) is an uncommon cancer in the general population, occurring primarily in persons with underlying liver disease [57]. HCC occurs most commonly in patients with advanced liver fibrosis, of which the most common etiologies are chronic viral hepatitis B or C (HBV, HCV), or alcohol-related liver injury [72]. In patients with chronic viral hepatitis, coinfection with HIV appears to accelerate fibrosis, exacerbating HCC risk [73]. Pooled cART- era incidence data suggest an approximately fivefold to six fold risk increase for HCC in HIV-infected persons compared to the general population [37]. This is explained in part by higher rates of viral hepatitis (HBV and/or HCV) among HIV- infected persons, but HIV-induced immunosuppression may be involved as well [18, 44].

Рак легкого / Lung cancer Lung cancer will likely become the leading cause of cancerrelated mortality in HIV-infected persons [1], as it is in the general population [37]. HIV-infected persons are at greater risk of lung cancer than HIV- uninfected persons, and several adjusted analyses suggest that this risk is only partially explained by excess smoking observed in HIV-infected persons [78, 79]. As in HIV-uninfected populations, HIV infected current smokers and those who have quit in the recent past have the highest risk of lung cancer [78].

Диспансеризация / Screening риск cART-era Частота встречаемости Метод диспансеризации Инвазивная карцинома шейки матки 3, Pap – тест Исследование HPV Сквамозная анальная карцинома Анальный Pap-тест Аноскопия высокого разрешения Цифровое ректальное исследование Рак молочной железы 0,64 - 0,9018Маммография Рак легкого 2,0 - 3, Низкодозовая КТ груди

Диспансеризация / Screening риск cART-era Частота встречаемости Метод диспансеризации Колоректальный рак 1,241 Исследование на скрытую кровь Сигмоидоскопия Колоноскопия Рак предстательной железы 0,56 - 1, Простата- специфичный антиген Гепатоцеллюлярная карцинома 2,8 - 7, УЗИ Альфа-фетопротеин