ИММУНОПРОФИЛАКТИКА ГЕМОФИЛЬНОЙ ИНФЕКЦИИ СумГУ Доцент Бында Т. П. СумГУ Доцент Бында Т. П.

ХИБ-инфекция комплекс заболеваний, возбудителем которых является бактерия Haemophilus influenzae тип b (ХИБ, гемофильная палочка, палочка Афанасьева-Пфейффера).

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ Гемофильная инфекция остается серьезной угрозой для жизни и здоровья, вызывая, по оценкам специалистов, около 3 млн случаев тяжелых заболеваний в мире и более 350 тыс. случаев летальных исходов в год. Почти все жертвы – дети в возрасте до пяти лет, при этом наиболее уязвимы к инфекции дети в возрасте от 4 до 18 месяцев. При этом большинство штаммов остаются устойчивыми к применяемым антибиотикам, а осложнения происходят у 40% больных.

ФАКТЫ На каждый случай ХИБ-менингита приходится 5 случаев тяжелого воспаления легких, вызванного ХИБ-инфекцией. В России ХИБ является причиной до четверти случаев пневмонии у детей в возрасте до 5 лет. К концу 2013 года вакцина против Hib была включена в календари прививок в 189 странах.

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ В Украине Хиб-инфекция регистрируется с 2007 г., но число сообщений о ней незначительно, прежде всего, в связи с особыми требованиями к микробиологической диагностике. Летальность при Хиб-менингите достигает 15-20%, у 35% развиваются стойкие дефекты ЦНС. Из осложненных пневмоний гемофильная инфекция вызывает 10-24%, среди эпиглоттитов - более 50%. Гемофильная инфекция вызывает также целлюлиты, септический артрит, остеомиелит, эндокардит.

ЭТИОЛОГИЯ Существует 6 типов капсулированных штаммов гемофильной палочки (а, b, с, d, е, f). Тип b наиболее вирулентен и является самой частой причиной инвазивных заболеваний у детей младше 5–6 лет.

ЭТИОЛОГИЯ Гемофильная палочка покрыта защитной капсулой из особого полисахарида, делающая бактерию "невидимой" для лимфоцитов, что в несколько раз снижает способность организма вырабатывать иммунитет к ХИБ, лишает организм способности формировать длительный иммунитет, а у детей до 5 включительно лет делает невозможной выработку достаточного для защиты количества антител.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ Инфекции подвержены только люди. Источником инфекции являются: больной клинически выраженной формой заболевания (от ОРЗ до воспаления легких, менингитов и сепсиса); здоровые носители гемофильной палочки.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ: носители гемофильной палочки Первоначально возбудитель локализуется в носоглотке. Здоровый человек может быть носителем Хиб в полости носоглотки. Здоровыми носителями в детских учреждениях являются от 3% до 25% детей. В очаге гемофильной инфекции частота носительства может достигать 70% у детей и % взрослых.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ Гемофильная инфекция легко передаётся воздушно-капельным путём и при прямом контакте особенно среди детей младшего возраста. Наибольшая вероятность инфицирования у лиц, находящихся в непосредственной близости с источником инфекции (3 метра и менее).

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ Сезонность при данной инфекции – зима- весна. Восприимчивость к данной инфекции высокая среди детей раннего возраста – с 6 мес. до 2-х, а иногда 4-х лет. До 6 мес. в силу «материнской защиты» дети заболевают редко. Старше 5-ти лет и взрослые болеют в единичных случаях.

Группы риска по восприимчивости к гемофильной инфекции: 1) Возрастная группа детей с 6 мес. до 2-х лет. 2) Лица преклонного возраста старше 65 лет. 3) Дети, находящиеся на искусственном вскармливании. 4) Иммунодефициты (онкологические заболевания, заболевания крови, ВИЧ-инфекция и др.). 5) Лица после удаления селезенки. 6) Социальный иммунодефицит (хронический алкоголизм, наркомания). 7) Дети из закрытых учреждений (дома ребенка, детские дома).

ПАТОГЕНЕЗ Входные ворота инфекции – слизистая оболочка носоглотки, где возбудитель может находиться длительное время. Дальнейшее развитие процесса во многом зависит от местной сопротивляемости слизистой (снижение сопротивляемости могут вызвать частые простудные инфекции, переохлаждение, стрессы). При слабой сопротивляемости происходит размножение палочки, ее накопление и проникновение в кровь (бактериемия).

ПАТОГЕНЕЗ При попадании инфекции в кровь происходит диссеминация с проникновением возбудителя в различные органы и системы организма, в том числе через гемато-энцефалический барьер - в мозговые оболочки. Спектр инфекционных поражений, вызываемых гемофильной палочкой, чрезвычайно широк. К ним относятся: менингит, пневмония, септицемия, эпиглоттит.

КЛИНИКА Инкубационный период определить практически невозможно, ведь гемофильная палочка может длительно находиться на слизистой носоглотки, не вызывая никаких изменений (бессимптомное течение) и только при снижении защитных сил начинает размножаться.

КЛИНИКА Начальный период инфекции может быть схожим с острым респираторным заболеванием (ОРЗ), затем наступает генерализация процесса (палочка проникает в кровь и разносится по организму) и возникает одна из клинических форм.

ФОРМЫ ГЕМОФИЛЬНОЙ ИНФЕКЦИИ Гнойный менингит. Острая пневмония. Сепсис, септицемия. Целлюлит или панникулит. Эпиглоттит. Острый артрит. Более редкие формы (отиты, синуситы, конъюнктивиты, мастоидит, перикардиты, поражения дыхательных путей и прочие).

ФОРМЫ ГЕМОФИЛЬНОЙ ИНФЕКЦИИ Заболевание протекает тяжело и нередко заканчивается летально (около 10%).

Гнойный менингит Протекает тяжело и даёт большую (до 15–20%) летальность. У 15–35% заболевших развиваются необратимые неврологические осложнения: гипертензионно- гидроцефальный синдром, судороги, атаксия, задержка психомоторного развития, квадриплегия, церебрастения, отёк мозга, глухота, атрофия зрительного нерва, декортикация. Ежегодно в России регистрируются 220 тыс. случаев Хиб- менингитов, из которых 20% (44 тыс.) заканчиваются летальным исходом, у 30% (66 тыс.) развиваются тяжелейшие осложнения, чаще - со стороны слуха.

Гемофильная пневмония может проявляться как в виде очаговой, так и в виде долевой (крупозной), очень часто (до 70%) сопровождается гнойным плевритом (у детей), может осложняться гнойным перикардитом, воспалением среднего уха. Может принимать затяжное течение. У взрослых, особенно у пожилых лиц, ГИ может наслаиваться на другие заболевания легких.

Флегмона Самая частая локализация флегмон, вызванных H. influenzae типа b, - голова и шея. Большинство случаев приходится на первые 2 года жизни. Также встречается флегмона век и щек (почти исключительно у детей грудного возраста). Флегмона сопровождается бактериемией, поэтому всем больным нужно проводить люмбальную пункцию для исключения менингита [Инфекционные болезни у детей / Под ред. Д. Марри. - Москва: «Практика», С. 111, 137, 169, 224–236].

Гемофильный сепсис Чаще развивается у детей 6-12 мес., предрасположенных к этому заболеванию. Протекает бурно, нередко как молниеносный, с септическим шоком и быстрой гибелью больного. Летальность составляет 40%. Вторичных очагов при этой форме не наблюдается.

Воспаление подкожной клетчатки (целлюлит) также развивается у детей до 12 мес., чаще локализуется на лице. Начинается нередко с картины ОРЗ (ринофарингит), затем появляется припухлость в области щеки или вокруг глазницы, кожа над припухлостью гиперемирована с цианотичным оттенком, иногда заболевание сопровождается воспалением среднего уха. Температура тела субфебрильная, симптомы общей интоксикации выражены слабо. У более старших детей воспаление подкожной клетчатки может локализоваться на конечностях.

Гемофильный целлюлит

Воспаление надгортанника (эпиглоттит) Встречается в основном у детей с 2-х до 4-5 лет и является очень тяжелой формой гемофильной инфекции, в большинстве случаев (около 90%) сопровождается бактериемией. Начинается остро, характеризуется быстрым подъемом температуры тела, выраженной общей интоксикацией и картиной быстро прогрессирующего крупа, который может привести к гибели ребенка от асфиксии (полная непроходимость дыхательных путей или остановка дыхания).

Эпиглоттит На фоне высокой температуры появляются сильнейшие боли в области горла, проблемы с глотанием, нарушения дыхания по причины сужения гортани в области воспаленного надгортанника. У пациента нарушение речи (дисфония), бледность кожных покровов, избыточное слюнотечение, запрокидывание головы. При осмотре горла и надавливании шпателем на корень языка можно увидеть ярко- красный надгортанник.

Эпиглоттит При ларингоскопии – воспаление надгортанника, отек в подсвязочном пространстве. Если вовремя не оказать помощь, возможна полная закупорка гортани в области воспаления вплоть до потери сознания и летального исхода. Пациенту срочно необходима интубация или трахеостомия.

Гнойные артриты являются следствием гематогенного заноса гемофильной палочки, нередко сопровождаются остеомиелитом. Другие проявления гемофильной инфекции встречаются редко.

Осложнения гемофильной инфекции Отек головного мозга с синдромом вклинения миндалин мозжечка в большое затылочное отверстие и летальным исходом. Острая дыхательная недостаточность. Асфиксия. Септический шок. После перенесенной инфекции формируется стойкий продолжительный иммунитет. Повторные заболевания возможны только у иммуноскомпроментированных лиц.

Диагностика гемофильной инфекции Предварительный диагноз ставится на основании возраста пациента (с 6 мес. до 4 х лет преимущественно), характерной симптоматики (появление на фоне ОРЗ наиболее часто встречаемых форм – менингита, пневмонии, сепсиса и др). Схожесть клинических симптомов практически со всеми бактериальными инфекциями сводит диагностику к скорейшему лабораторному подтверждению. В общем анализе крови – снижение эритроцитов (анемия), увеличение лейкоцитов, нейтрофилов, СОЭ.

Диагностика гемофильной инфекции Окончательный диагноз – после лабораторного исследования. Материалы для исследования – слизь носоглотки, мокрота, спинномозговая жидкость, кровь, гнойное содержимое очагов поражения. Методы: - бактериологический (посев материала на кровяной агар, шоколадный агар); - бактериоскопический (микроскопия окрашенных по Грамму препаратов); - обнаружение капсульного антигена с помощью реакции встречного иммуноэлектрофореза; - серологические исследования (реакция латекс-агглютинации, микропреципитации).

ЛЕЧЕНИЕ Несмотря на современные возможности терапевтического воздействия (антибиотикотерапия), все нозологические формы Хиб-инфекции имеют серьёзный прогноз и требуют госпитализации. Немаловажную роль в недостаточной эффективности терапии в ряде случаев заболевания играет то, что многие штаммы Хиб резистентны к антибиотикам; до 80% возбудителей гемофильной инфекции, выделенных в России, резистентны к применяемым антибиотикам.

ПРОФИЛАКТИКА Учитывая тяжёлое клиническое течение у детей моложе 5 лет и развитие угрожающих жизни состояний и тяжёлых осложнений, высокую смертность (даже при лечении), высокую антибиотикорезистентность возбудителя Хиб- инфекции - особое значение приобретает вакцинопрофилактика гемофильной инфекции.

ВАКЦИНАЦИЯ Вакцина против гемофильной инфекции это первая конъюгированная вакцина и была создана в 1988 году.

ДОСТИЖЕНИЯ ВАКЦИНАЦИИ Вакцинация гемофильной инфекции проводится в 189 странах, значительно сократив количество менингитов и случаев бактериемии, вызванных гемофильной инфекцией. Современные ХИБ-вакцины очень эффективны. Заболеваемость всеми формами инфекции в развитых странах, где проводится плановая иммунизация, снизилась на 85-98%. Проводились многочисленные испытания полисахаридных вакцин в Европе и Северной Америке. В частности, клиническое испытание в Великобритании ( гг.) показало снижение на 87% заболеваемости менингитом гемофильной этиологии. В Голландии при проведении аналогичного исследования было зафиксировано полное отсутствие случаев менингита гемофильной этиологии в течение 2-х лет после начала иммунизации.

Эффективность вакцинации Эффективность вакцинации оценивается высоко: в Чили массовая вакцинация позволила снизить заболеваемость тяжёлой бактериальной пневмонией на 20% (с 5,0 до 3,9 на 1000); во Франции охват прививками к 1996 г. достиг 80%, ни одного случая Хиб-менингита среди вакцинированных детей зарегистрировано не было.

Эффективность вакцинации Современные ХИБ-вакцины обладают практически 100% эффективностью и могут безопасно применяться начиная с возраста 2 месяцев. Прививки против ХИБ-инфекции проводятся детям до 5-летнего возраста. Дети старше 5 лет не нуждаются в вакцинации, поскольку уровень развития иммунной системы позволяет им самостоятельно бороться с гемофильной палочкой.

Несмотря на сравнительно высокую стоимость вакцины, ее экономическая эффективность является весьма высокой и составляет 50 долларов США за 1 сохраненный год здоровой жизни (DALY). Global Programme for Vaccines and Immunization. WHO Position Paper on Haemophilus influenzae type b conjugate vaccines. Weekly Epidemiol. Rec., 1998, 6 Macrh, v.73, p.64. Introduction of Haemophilus influenzae type b vaccine into immunization programmes, WHO, Эффективность вакцинации

ВАКЦИНЫ, ЗАРЕГИСТРИРОВАННЫЕ В УКРАИНЕ 1) Акт-ХИБ/Act-HIB (PRP-T) in bulk Вакцина для профилактики инфекций, вызванных Haemophilus influenzae типа b, конъюгированная, сухая in bulk (Бельгия) (748/ ); 2) ХИБЕРИКС/HIBERIX Вакцина для профилактики заболеваний возбудителем которых является Haemophilus influenzae типа b (Бельгия) (115/ ); 3) ХИБЕРИКС/HIBERIX Вакцина для профилактики заболеваний возбудителем которых является Haemophilus influenzae типу b (фасовка в Украине) (795/ ); 4) ХИБЕРИКС/HIBERIX Вакцина для профилактики заболеваний возбудителем которых является Haemophilus influenzae типу b, in bulk (Бельгия) (794/ ) см. также АКДС и Пневмококк.

ВАКЦИНЫ Хиб-компонент содержится также в вакцине Пентаксим, Инфанрикс Гекса.

Иммунопрофилактика (Справочник, 9-е издание, дополненное) / под редакцией В. К. Таточенко и Н. А. Озерецковского. - М., 2009: 95–96, 115–117, 123, 129. представляют собой капсульный полисахарид, являющийся основой капсулы Hib (полирибозил - рибитол фосфат- PRP), специфичный для этого микроорганизма. PRP конъюгирован с белком столбнячного анатоксина (PRP-T). В 1 дозе (0,5 мл) содержится 10 мкг капсульного полисахарида Hib. Вакцина лиофилизирована, консерванта и антибиотиков не содержит. Форма выпуска: 1 доза и шприц с 0,5 мл растворителя (хлорид натрия). Вакцину можно сочетать с АКДСвакциной в одном шприце или раздельно. Вакцины Акт-Хиб (Санофи Пастер, Франция) и Хиберикс (Глаксо СмитКляйн, Бельгия)

Отличия в составе между вакцина минимальны. Все они содержат: полисахариды клеточной стенки гемофильной палочки типа b, столбнячный анатоксин, адсорбированный на гидроксиде алюминия, в качестве стабилизатора, вакцина Акт-ХИБ содержит сахарозу, а ХИБерикс - лактозу, Акт-ХИБ содержит ещё Трометамол для регуляции ионного состава. Столбнячный анатоксин нужен для того, чтобы основной антиген вырабатывал иммунитет у детей в возрасте до 18 мес. Отличия в составе между вакцинами

Все вышеперечисленные вакцины защищают только от заболеваний, вызванных гемофильной палочкой тип b, но не других типов, и взаимозаменяемы, поэтому вакцины разных изготовителей могут быть использованы на разных этапах в процессе трехкратной вакцинации детей. Однако растворители не взаимозаменяемы и должны использоваться только с той вакциной, к которой они приложены. Вакцины выпускаются в одно-двух и 10- дозовых флаконах или однодозовых шприцах. Global Programme for Vaccines and Immunization. WHO Position Paper on Haemophilus influenzae type b conjugate vaccines. Weekly Epidemiol. Rec., 1998, 6 Macrh, v.73, p.64. Introduction of Haemophilus influenzae type b vaccine into immunization programmes, WHO, ВАКЦИНЫ

СХЕМА ВАКЦИНАЦИИ Вакцинация детей может проводиться моновакцинами и комбинированными вакцинами, которые содержат Hib-компонент. Прививки для профилактики Hib-инфекции следует проводить по схеме месяцев. Вакцинация проводится детям до 4 лет 11 месяцев 29 дней.

СХЕМА ВАКЦИНАЦИИ Минимальный интервал между 1-й и 2-й дозой -2 месяца. 2-а доза не вводится, если 1-ю дозу введено в возрасте от 12 месяцев до 4 лет 11 месяцев 29 дней. Минимальный интервал между 2-й и 3-й дозой - 6 месяцев. 3-я доза не вводится, если 2-ю дозу введено в возрасте от 12 месяцев до 4 лет 11 месяцев 29 дней.

Куда вводится вакцина? У детей до 2 х лет - в передне-наружную поверхность бедра. У детей старше 2 х лет - в дельтовидную мышцу плеча.

СХЕМА ВАКЦИНАЦИИ В старшем возрасте вакцинация против Hib-инфекции проводится только лицам с групп риска: Первичный иммунодефицит - дефицит системы комплемента (ранних белков - С1, С2, С3, С4), селективный дефицит IgA. Хронические заболевания легких (врожденные аномалии, приобретенные болезни, муковисцидоз), и бронхоэктатическая болезнь. Лимфома, множественная миелома, лейкемия. Хвороба Ходжкина. Функциональная и анатомическая аспления. Трансплантация костного мозга. Трансплантация органов

ВАКЦИНАЦИЯ Столбнячный анатоксин, входящий в качестве белкового конъюгата в Хиб-вакцинах, иммунитета к столбняку не создает. Профилактическая эффективность %. Защитный титр антител сохраняется не менее 4 лет.

Вакцина Состав Вакцина гемофильная типа b конъюгированная сухая - Россия, Ростов-Дон В 1 дозе (0,5 мл) 10 мкг капсульного полисахарида H. influenzae b, 20 мкг столбнячного анатоксина. Стабилизатор - сахароза 50 мг. Акт-Хиб - санофи пастер, Франция В 1 дозе (0,5 мл) 10 мкг капсульного полисахарида H. influenzae b, конъюгированного со столбнячным анатоксином. Консерванта и антибиотиков не содержит ХИБЕРИКС - Глаксо Смит Кяйн, Англия В 1 дозе (0,5 мл) 10 мкг полисахарида H. influenzae типа b, конъюгированного со столбнячным анатоксином (30 мкг). Консерванта и антибиотиков не содержит Кимн-Хиб - Эбер Биотек, Куба (находится на регистрации) В 1 дозе (0,5 мл) 10 мкг синтетических олигосахаридов, конъюгированные со столбнячным анатоксином (26 мкг) - фрагментов полисахарида капсулы H. influenzae b. Содержит 0,025 мг мертиолята, фосфатный буфер

Вакцина Акт-ХИБ (Санофи Пастер, Франция) не содержит живых микроорганизмов, а значит заболеть в результате прививки невозможно. Акт-ХИБ производится по оригинальной технологии конъюгирования (PRP-T), разработанной исследователями французской компании Санофи Пастер. Вакцина состоит из капсульного полисахаридного антигена гемофильной палочки, ковалентно связанного со столбнячным анатоксином выпускается в виде одноразовых, готовых к применению индивидуальных шприц-дозах, игла которых обработана специальным составом для уменьшения болезненности укола.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ВАКЦИН Широко применяются комбинированные четырех-пяти- и шестикомпонентные препараты (соответственно "Тетраксим", "Пентаксим" и Инфанрикс Гекса (пр-ва компании Санофи Пастер), включающие вакцину против гемофильной инфекции и вакцину против гепатита В. Акт-ХИБ можно вводить одновременно (в разных шприцах) с любыми другими вакцинами календаря детских прививок (кроме БЦЖ) и некалендарными вакцинами.

ДЛИТЕЛЬНОСТЬ ИММУНИТЕТА Защитный титр антител сохраняется не менее 4 лет. Длительность иммунитета после прививки является достаточной для того, чтобы защитить ребенка до возраста 6 лет, то есть до момента, когда ребенок будет способен самостоятельно вырабатывать иммунитет к гемофильной палочке.

Противопоказания к вакцинации Аллергическая реакция на столбнячный анатоксин. Кроме того, стоит соблюдать общие правила подготовки к вакцинации. Прививку нельзя делать в случае: Острого заболевания; Обострения хронической болезни; Повышенной температуре; Вакцина ранее вызывала побочные эффекты. ВИЧ-инфекция не является противопоказанием к введению Хиб-вакцины

Реакции на прививку Как и все полисахаридные вакцины, Акт-ХИБ-хорошо переносится. Местные реакции на инъекцию, такие как покраснение или лёгкий зуд наблюдаются лишь у 5-7 %. Температурные реакции встречаются редко, у 1% привитых детей. Аллергические реакции маловероятны из-за отсутствия в вакцине примесей белковых компонентов. Такие реакции не опасны и не требуют лечения.