Сумский государственный университет Кафедра педиатрии последипломного образования с курсами пропедевтики педиатрии и детских инфекций 2015 КЛИНИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ИММУНОПРОФИЛАКТИКИ ГЕПАТИТА В доцент Т. П. Бында

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ Вирус гепатита В - ведущая причина заболевания на острый или хронический гепатит, цирроз печени и первичную гепатоцеллюлярную карциному. Инфицированная кровь или другие биологические жидкости могут попасть в организм при рождении, сексуальном контакте или использовании загрязненных иголок для инъекций. Инфицирование возможно также в местах тесного контакта (например семейный круг, школы-интернаты, детские дома и т.д.) вследствие контакта инфицированных секретов с повреждениями на коже и слизистых оболочках.

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ Наибольший риск хронизации отмечается в случае перинатальной передачи ребенку вируса гепатита В от матери. В 70-90% новорожденных от HBsAg- и HBеAg- положительных матерей инфицирование вирусом гепатита В происходит перинатально, а 85-90% детей с инфицированных стают хроническими носителями вируса гепатита В.

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ Носителями стают от 25 до 50% детей, инфицированных в возрасте до 5 лет, тогда как среди инфицированных взрослых хронизация составляет только 6-10%. Около 25% носителей хронический гепатит протекает в активной форме и часто прогрессирует в цирроз. Риск заболевания на первичный рак печени в носителей в раз выше, чем в других лиц.

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ Основными путями передачи являются половые контакты и инъекции. Источниками инфекции являются хронические носители и больные. Риск заболевания гепатитом В превышает риск заболевания СПИДом в 100 раз. Около 10% заболевших взрослых и 90% детей в возрасте до 1 года становятся хроническими носителями вируса гепатита В. Отдаленными последствиями перенесенного заболевания являются цирроз печени, хронический гепатит и рак печени.

Распространенность инфекции, вызванной вирусом гепатита В Около 30 % населения Земли (2 биллиона) имеет серологические маркеры ВГВ-инфекции. Приблизительно 400 млн. человек хронически инфицированы вирусом. Около 1 млн. людей ежегодно умирают от заболеваний печени, связанных с этой инфекцией. В. Ф. Мариевский, В. Р. Шагинян, А. Л. Гураль Институт эпидемиологии и инфекционных Институт эпидемиологии и инфекционных болезней им. Л. В. Громашевского болезней им. Л. В. Громашевского АМН Украины, Киев АМН Украины, Киев Следовательно, по крайней мере каждый десятый житель Земли инфицирован одним из вирусов, которые вызывают гепатит (Ивашкин В.Т., 2002)

новорожденные, чьи матери инфицированы гепатитом В, наркоманы, гомосексуалисты, лица, ведущие беспорядочную половую жизнь, медицинские работники, жители районов с высокой заболеваемостью. ГРУППЫ РИСКА ПО ЗАРАЖЕНИЮ ГЕПАТИТОМ В Актуальность проблемы

Диагностика ХГ у детей – серьезная общемедицинская проблема Недостаточная обеспеченность государственных лабораторий современными диагностическими системами Белоусов Ю., 2004) Отсутствие единых подходов к диагностике и последовательных алгоритмов в обследовании больных детей (Рейзис Р., 2000; Белоусов Ю., 2004) Несоответствие лабораторий современным требованиям – устаревшее оборудование, дешевые диагностические системы (Белоусов Ю., 2004) Отсутствие унифицированных подходов к оценке результатов обследования в частных лабораториях (Белоусов Ю., 2004) Проблемы диагностики

Исходы заболевания в зависимости от возраста, когда произошло инфицирование

Исходы НВV и НСV инфекции ХГ – фиброзирующее заболевание. Клинические проявления не соответствуют морфологическим данным в 65 – 70% случаев (Лукьянова Е.М., 2002)

В настоящее время вакцинация считается наиболее эффективной и социально оправданной стратегией борьбы с гепатитом В Вакцина против гепатита В получила звание первой противораковой вакцины, поскольку позволяет предупредить развитие первичного рака печени – наиболее тяжелого последствия инфицирования вирусом ГВ. Вакцинация позволяет предупредить случаи острого, хронического ГВ, гепатоцеллюлярной карциномы, обусловленной вирусом ГВ, а также D-инфекции. Наиболее высокий риск возникновения хронического ГВ у новорожденных от матерей хронических вирусоносителей, поэтому в первую очередь вакцинация была начата именно в этой группе

Стратегия вакцинопрофилактики гепатита В Стратегия вакцинации в стране должна определяться интенсивностью и особенностями эпидемического процесса. Всеобщая вакцинация новорожденных необходима в регионах с высокой распространенностью инфекции. В Украине целесообразна вакцинация всех подростков, новорожденных от инфицированных матерей и лиц из групп риска, поскольку: - перинатальным путем инфицируется менее 1 % новорожденных, которые могут быть выявлены путем скрининга беременных; - наиболее высокие показатели заболеваемости гепатитом В регистрируются среди лиц лет, что диктует необходимость вакцинации подростков

Иммунопрофилактика Считается, что ключевым моментом элиминации ГВ является вакцинация (Chen D.S., 2009). В 1992 г. вакцинация против ГВ была рекомендована ВОЗ для включения в число обязательных прививок для детей во всех странах мира (Global Advisory Group - Part I., 1992). Огромный социальный эффект вакцинации детей против ГВ объясняется тем, что у детей отмечают наибольший риск формирования хронических заболеваний печени, поскольку известно, что чем раньше произошло инфицирование, тем выше риск развития ХГВ (World Health Organization, department of vaccines and biologicals, 2001).

В ряде европейских стран универсальная вакцинация новорожденных была заменена вакцинацией детей первого года жизни в сочетании с вакцинацией подростков в возрасте 10–15 лет. В Венгрии, Великобритании, Голландии, Дании, Норвегии, Словении, Финляндии, Швейцарии вакцинация проводится только в группах риска, в том числе детям, рожденным HBsAg- позитивными матерями. В Венгрии и Швейцарии вакцинации также подлежат подростки (National Childhood Vaccination Schedules. A Surveillance Community Network for Vaccine Preventable Infectious Diseases, Таким образом, стратегия вакцинации против ГВ различается в зависимости от эпидемической ситуации в стране. Наибольшая эпидемиологическая эффективность вакцинации в кратчайшие сроки может быть достигнута при ее направленности на наиболее уязвимые возрастные группы населения.

Иммунопрофилактика Вакцинация только групп риска по инфицированию оказалась малоэффективной в связи с трудной доступностью таких групп (при ГВ ими являются потребители инъекционных наркотиков, проститутки, гомосексуалисты). Кроме того, имеется ряд ограничений, связанных с этическими вопросами и разумным экономическим подходом, что особенно актуально при ограниченных финансовых возможностях системы здравоохранения.

Иммунопрофилактика в Украине АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ Чрезвычайно важным направлением борьбы с ГВ в Украине является вакцинация подростков, поскольку наиболее высокие показатели заболеваемости ГВ регистрируют в возрастной группе 15–29 лет. При плановой иммунизации этого контингента могут быть достигнуты самые быстрые темпы снижения заболеваемости ГВ в Украине. Кроме того, при высоком уровне охвата подростков вакцинацией через несколько лет значительно улучшится состояние проблемы перинатального инфицирования ВГВ за счет того, что многие беременные будут иммунизированы против ГВ. В проведенном в Украине исследовании по оценке эффективности вакцинации против ГВ подростков 11–15 лет и длительности поствакцинального иммунитета показано, что устойчивая иммунная память сохранялась, как минимум, в течение 5 лет наблюдения (van Damme P. et al., 2010).

ВАКЦИНАЦИЯ С 1982 г. стала доступной вакцина против ГВ, которая получила «название» первой противораковой вакцины, поскольку ее применение позволило предотвращать тяжелые последствия инфекции - ЦП и ГЦК.

В 1991 г. Глобальная консультативная группа Расширенной программы иммунизации ВОЗ призвала все страны к 1997 г. включить вакцинацию против ГВ в национальный календарь прививок. В настоящее время вакцина против ГВ расценивается как седьмой антиген, который должен использоваться в рамках РПИ. ВАКЦИНАЦИЯ

За последние 20 лет показана высокая (94–98%) эффективность вакцинации против ГВ для предотвращения случаев хронической HBV- инфекции (Ni Y.H. et al., 2007), что послужило основанием для обсуждения специалистами вопроса о возможности элиминации и эрадикации ГВ.

Стратегия вакцинации против гепатита В предусматривает: Рутинную ( всеобщую ) вакцинацию новорожденных Предупреждение перинатальной передачи вируса Вакцинацию групп риска по инфицированию

Иммуногенность вакцин против ГВ Защитный титр анти-HBs 10 мМЕ/мл Сероконверсия отмечается не менее, чем у 95 % привитых Иммуногенность плазменных и рекомбинантных вакцин одинакова

Результаты серологического обследования через лет после вакцинации новорожденных Страна Годы после вакцинации N Анти -HBs 10 м Ме / мл Анти - НВс +HBsAg+ Китай %5 %2 % Аляска %1 %0 Гамбия %31 %2,8 % Гонконг %1 %0 Сенегал %27 %2 % Тайвань %14 %0,4 % Италия %1 %0 Таиланд %9 %0

Проблемы вакцинопрофилактики гепатита В 1. Наличие в вакцине тиомерсала, который занимает второе место среди 5 наиболее актуальных аллергенов у детей от 6 мес. до 5 лет. Отмечено увеличение числа тиомерсал чувствительных людей, что связывают с большим числом вакцин, назначаемых в детстве. В США с 2000 г. все вакцины против ГВ для детей не должны содержать тимеросал. Heidary N., Cohen D.E.. Dermatitis. – 2005

Проблемы вакцинопрофилактики гепатита В 2. Существование мутантов « вакцинного бегства » Удельный вес мутантных штаммов у детей вырос с 7,8 % до 23,1 % через 15 лет после начала всеобщей иммунизации в Тайване. Chang M. J Clin Virol Мутантные штаммы легче преодолевают плацентарный барьер Wang Z. et al. J Med Virol Su H. et.al. J Med Virol Рост охвата вакцинацией способствует вытеснению дикого штамма вируса

Европейские страны, в которых не проводится всеобщая вакцинация новорожденных (2007 г.)

Европейские страны, в которых не проводится всеобщая вакцинация новорожденных (2007 г.), продолжение таблицы

Вакцинопрофилактика гепатита В в Украине В соответствиями с рекомендациями ВОЗ, вакцинация против ГВ включена в Календарь профилактических прививок с 2000 г. В настоящее время регламентируется приказом МЗ Украины от р. 551 «Про удосконалення проведення профілактичних щеплень в Україні». Обязательной плановой вакцинации подлежат новорожденные.

ВАКЦИНАЦИЯ Для вакцинации детей используется вакцина по схеме: 0 (первые сутки) месяцев жизни ребенка.

ВАКЦИНАЦИЯ: если мать новорожденного HBsAg «-» (отрицательная), что документально подтверждено вакцинацию ребенка можно начать в течение первых месяцев жизни или одновременно с прививкой против коклюша, дифтерии, столбняка, полиомиелита. В случае объединения иммунизации с прививкой против коклюша, дифтерии, столбняка, полиомиелита рекомендуются схемы: месяцев жизни или месяцев жизни.

ВАКЦИНАЦИЯ: если мать новорожденного HBsAg «-» (отрицательная), что документально подтверждено Новорожденным с массой тела <2000 г, которые родились от HBsAg "-" (отрицательных) матерей, вакцинация проводится при достижении ребенком веса 2000 г или при достижении возраста 1 месяц. Если новорожденный ребенок в тяжелом состоянии, то ее иммунизацию следует проводить после улучшения состояния перед выпиской ребенка с больницы.

ВАКЦИНАЦИЯ: если мать новорожденного HBsAg «+» (положительная), ребенку делают прививки по схеме: 0 (первые сутки) -1-6 месяцев жизни ребенка. Первая доза вакцины вводится в первые 12:00 жизни ребенка независимо от массы тела. Вместе с вакцинацией, но не позднее 1-й недели жизни, в другой участок тела рекомендуется ввести специфический иммуноглобулин против гепатита В из расчета 40 МЕ / кг массы тела и не менее 100 МЕ.

ВАКЦИНАЦИЯ: если мать новорожденного HBsAg «+» (положительная), Если масса новорожденного ребенка <2000 г, то вакцинация проводится обязательно, но введенная доза вакцины не засчитывается как доза первичной иммунизации; по достижении ребенком возраста 1 месяц вакцинация должна быть проведена серией из трех введений вакцин (0 - дата первого введения вакцины, минимальный интервал между первой и второй прививками - 1 месяц, между второй и третьей прививками - 5 месяцев).

ВАКЦИНАЦИЯ: если статус матери не определен Вакцинация проводится обязательно в первые 12 часов жизни с одновременным определением статуса матери на HBsAg. В случае получения положительного результата матери профилактику гепатита В осуществляют как в случае вакцинации новорожденного от HBsAg-положительной матери.

ВАКЦИНАЦИЯ Если сочетают иммунизация против гепатита В с прививками против коклюша, дифтерии, столбняка, полиомиелита то рекомендуют схему: мес. жизни

ВАКЦИНАЦИЯ: Если была пропущена доза вакцины, не следует повторно начинать серию вакцинации, независимо от того, сколько времени прошло. Необходимо ввести дозы вакцины, которых не хватает, по графику с соблюдением минимальных интервалов (1 месяц).

Группы, которым рекомендована вакцинация: Медицинские работники; военнослужащие, сотрудники МВД Украины, пожарные, персонал служб социального назначения (оперативные службы); персонал и пациенты закрытых учреждений (психиатрических учреждений и т.п.); персонал и лица, находящиеся в учреждениях исполнения наказаний; персонал сферы услуг, по специфике своей профессиональной деятельности может иметь контакт с биологическими жидкостями человека (парикмахеры, персонал салонов красоты, массажисты и т.д.), а также лица, обучающихся по этим специальностям; спортсмены; лица, которые употребляют наркотические вещества внутривенно, ВИЧ-инфицированные, лица с венерическими заболеваниями; лица, которые часто меняют сексуальных партнеров; женщины, которые предоставляют сексуальные услуги; мужчины, имеющие половые отношения с мужчинами; молодые люди лет, в первую очередь женщины; больные хроническими и онкологические заболевания с хронической печеночной недостаточностью; лица, которые путешествуют по регионам с высокой эндемичностью по гепатиту В

Иммунизация обеспечивается путем введения Ig (пассивная) или вакцин (активная) Вакцины 1-го поколения (плазменные). Вакцины 2-го поколения (рекомбинантные) состоят из HBsAg, главным образом - S белок. Продолжительность иммунитета составляет 5-7 лет. Применение γ-глобулина с вакциной против ГВ для защиты от заболевания новорожденных, родившихся от HBsAg / HbеAg + матерей, защищает в 95%, при применении только вакцины % Большая часть населения дает генетически детерминированный низкий уровень иммунного ответа, в 10-15% здоровых людей наблюдается иммуносупрессия (толерантность на ее введение) Появление вакциноиндуцированных мутантов (с механизмом капельной мутации одной из аминокислот поверхностного протеина)

ВАКЦИНЫ Все современные вакцины для профилактики вирусного гепатита В готовятся по генно-инженерной технологии. В генетический материал пекарских дрожжей вводят отрезок генома вируса, который отвечает за продукцию «австралийского» (HBsAg) антигена. Вакцины практически состоят на 90-95% из антигена, на 5-10% из остальных компонентов, самым весомым из которых является гидроокись алюминия.

ВАКЦИНЫ В зависимости от производителя и возрастной дозы вакцина содержит от мкг протеина HBsAg/мл. Вакцина адсорбируется на поверхности частичек алюминия гидроксида (0,5 мг/мл).

ВАКЦИНЫ Показатели безопасности и эффективности вакцин, ввиду единства технологии их производства, практически идентичны. Совпадают также схемы применения и, в целом, применяемые возрастные дозировки. Все дрожжевые вакцины против гепатита В взаимозаменяемы - то есть курс прививок можно начать одной вакциной и закончить другой, хотя все же предпочтительней проводить прививки в рамках курса вакцинации одной маркой вакцины.

ВАКЦИНЫ В Украине чаще всего применяются вакцины: Энджерикс В, Эувакс, Инфанрикс и их аналоги. Вакцина против гепатита В хоть и производится в Украине, но большее количество закупается за рубежом, в основном - в России, Франции, Бельгии. Наиболее часто используется моновалентная Энджерикс В и шестивалентная Инфанрикс Гекса.

ОСОБЕННОСТИ ВВЕДЕНИЯ ВАКЦИН Как и любые другие вакцины, вакцины против гепатита В должны вводиться строго в нутримышечно. Это связано с несколькими причинами: Во-первых, при подкожном введении вакцин снижается эффективность вакцинации за счет депонирования (отложениях) вакцины в жировой клетчатке и дробного поступления антигена в организм. В базовых рекомендациях по вакцинации в США в случае подкожного введения вакцины против гепатита В прививка не засчитывается и должна быть переделана заново. При внутримышечном введении отложения вакцины не происходит и вся доза действует сразу, формируя иммунный ответ нужной силы.

ОСОБЕННОСТИ ВВЕДЕНИЯ ВАКЦИН Во-вторых, попадание гидроокиси алюминия в подкожную клетчатку приводит к образованию длительно рассасывающихся узелков. Причиной этому является опять же, отложение алюминия в жировой клетчатке и, как следствие, специфическое воспаление, которое может длиться на протяжении нескольких месяцев ввиду присущего жировой ткани плохого кровоснабжения и как бы промывания ткани. При внутримышечном введении введенная гидроокись алюминия также приводит к воспалению, но оно гораздо более эффективно (поскольку к месту прививки так привлекаются иммунные клетки) и быстрее проходит по причине гораздо лучшего кровоснабжения мышц.

ОСОБЕННОСТИ ВВЕДЕНИЯ ВАКЦИН Введение вакцин против гепатита В в ягодичную область крайне не рекомендуется по причине того, что и у детей, и у взрослых в этой области сильно выражен жировой слой. Помимо этого, гораздо выше риск травмировать крупные сосуды и нервы. У детей до 3 лет прививку необходимо делать в переднюю латеральную мышцу бедра, поскольку даже у новорожденных детей в этом месте мышечный слой развит хорошо. У детей старше 3 лет и взрослых прививку рекомендуется делать в плечо (дельтовидную мышцу), поскольку мышца залегает прямо под кожей и ее массы достаточно для того, чтобы ввести необходимый, хотя и небольшой (0,5 или 1,0 мл), объем вакцины.

ОСОБЕННОСТИ ВАКЦИНАЦИИ Пациентам, которые находятся на гемодиализе, и другим иммуносупрессивным больным необходимо вводить двойную дозу вакцины, а также большее количество доз.

ТЕСТИРОВАНИЕ ПОСЛЕВАКЦИНАЛЬНОГО ИММУНИТЕТА Определение наличия антител к HBsAg всем вакцинированным не проводится. Оно может быть необходимым у лиц, знание иммунного статуса после вакцинации которых чрезвычайно важное (например, для пациентов, которые пребывают на хроническом гемодиализе, или которым назначена цитостатическая терапия, или у ВИЛ-инфицированных). При необходимости послевакцинального тестирования его необходимо проводит не ранее чем через 1 месяц после завершения вакцинального комплекса.

ПОВТОРНАЯ ВАКЦИНАЦИЯ проводится: путем введения одной или нескольких дополнительных доз лицам у которых не выработались антитела в ответ на прививку в дельтовидную мышцу; лицам с отсутствием ответа на введение вакцины в ягодичные мышцы (повторная иммунизация); пациентам, которые находятся на гемодиализе и в которых после вакцинации не сформировался иммунитет достаточной напряженности и достаточной длительности.

ПОВТОРНАЯ ВАКЦИНАЦИЯ Назначение бустерных доз следует оценивать путем ежегодного определения уровня антител к HBsAg. Бустерную дозу необходимо вводить при условии, если уровень антител снизился ниже 10 МО/мл.

ВАКЦИНАЦИЯ ЛИЦ, КОТОРЫЕ РАНЕЕ ПЕРЕНЕСЛИ ГЕПАТИТ В Такая вакцинация не обязательна, но если ее проведено, то она является безопасной. Антитела, полученные пассивно, независимо от того, приобретено их в случае введения специфического противогепатитного В-иммуноглобулина или нормального иммуноглобулина человека, или трансплацентарно, не препятствуют активной иммунизации.

ИММУНОПРОФИЛАКТИКА КОНТАКТНЫХ Решение про проведение профилактических мероприятий в случае риска чрескожного заражения (укол иголкой, рваная рана или рана от укуса) или заражения через секреты (слезная жидкость, паховый секрет) следует принимать с учетом таких факторов: доступность источника вероятного заражения; HBsAg-статус источника; вакцинация против гепатита В и статус лица с группы риска относительно инфицирования.

ИММУНОПРОФИЛАКТИКА КОНТАКТНЫХ После такого контакта, лицо, которое считается источником заражения, следует протестировать на наличие HBsAg в крови. Необходимо определить статус лица с группы риска относительно заражения и наличие анти HBs. Если лицо с группы риска относительно заражения ранее не было вакцинировано или вакцинацию не завершено, следует начать вакцинацию против гепатита В. Необходимо ввести одну дозу иммуноглобулина против гепатита В (0,06 мл/кг) как можно быстрее после контакта, в течение 24 часов. Первую дозу вакцины против гепатита в вводят в/м, в отдельное от введения иммуноглобулина место. Следующие дозы необходимо вводить относительно рекомендаций конкретной вакцины.

ИММУНОПРОФИЛАКТИКА КОНТАКТНЫХ Если вакцинация лиц с группы риска не была завершена, ее необходимо закончить согласно графика. Если лицо с группы риска раньше было привито против гепатита В и есть данные про достаточный ответ на иммунизацию, следует проверить уровень анти-НВs. При адекватном уровне анти-НВs профилактические мероприятия не проводят. В случае неадекватного уровня анти-НВs (до 10 МО/мл) необходимо ввести бустерную дозу вакцины против гепатита В. Для тех лиц, которые раньше не ответили на введение вакцины, рекомендуется повторить полный комплекс вакцинации.

ИММУНОПРОФИЛАКТИКА КОНТАКТНЫХ В случае бытового контакта с пациентом с острой приобретенной формой гепатита В только детям в возрасте до 12 месяцев показана специфическая иммунопрофилактика. Это связано с тем, что дети, особенно в этом возрасте, пребывают в тесном контакте с лицами, которые ухаживают за ними, и для них риск стать носителем вируса гепатита В в результате перенесенной острой инфекции чрезвычайно высок. Рекомендуется введение специфического иммуноглобулина против гепатита В (0,5 мл) и проведение вакцинации.

Побочное действие вакцины против гепатита в рекомбинантной. Побочные эффекты при применении вакцины отмечаются редко. Местные реакции: эритема, боль, уплотнение в месте инъекции (5-10%). Системные реакции: редко - недомогание, головокружение, тошнота, усталость, артралгия, миалгия, головная боль, рвота, боли в области живота. Все реакции обычно проходят через 2-3 дня после инъекции.© Более подробная информация на медицинском портале подробная информация на медицинском портале

Благодарю за внимание!