Западно-Казахстанский Государственный Медицинский Университет имени Марата Оспанова Самостоятельная работа студента Дисциплина: Основы доказательной медицины Кафедра: Специальность: Общая медицина Курс: 3 курс Тема: Понятие о систематической ошибке Форма выполнения: презентация

План 1. Введение 2. Компоненты вариабельности 3. Аналитическая вариабельность 4. Внутрииндивидуальная вариабельность 5. Межиндивидуальная вариабельность 6. Свойства измерения 7. Систематическая ошибка 8. Разновидности систематических ошибок 9. Заключение 10. Список использованной литературы 2

Введение Источником данных для анализа в любом исследовании являются результаты измерений и документы, в которых зарегистрированы такие результаты (лабораторные журналы, карты пациентов, отчеты больниц и т.д.). Исследователь регистрирует измерения в своих рабочих записях (журналах, формах) или в электронных формах (таблицах) на компьютере. Эти записи могут быть словесными (описательными), графическими (изображения, полученные техническими средствами от фотографии до томограммы или зарисовки), цифровыми. Иногда уже по ходу наблюдения исследователь классифицирует свои наблюдения и вводит коды для наблюдаемых вариантов, например, для вариантов оволосения ушной раковины буквенные. За кодом стоит соответствующая методика его получения. Эта методика должна быть разработана и детально описана, чтобы другой специалист с аналогичной подготовкой мог повторить наблюдение (измерение) с теми же результатами. Например, мог точно так же оценить оволосение у пациента NN, как это сделал коллега 12 мес назад. Невоспроизводимые события не являются объектом науки, невоспроизводимые измерения не могут использоваться в научных целях. В действительности в любых измерениях всегда присутствует та или иная степень невоспроизводимости. 3

Компоненты вариабельности Наблюдение и измерения у отдельных субъектов (в разных случаях) и у одного субъекта в разных условиях и в разное время приносят различающиеся результаты. Такие расхождения результатов измерений не исключение, а фундаментальное правило, которое определяет технологию исследований в биологии и медицине. Полученные при повторных измерениях результаты становятся объектом статистического анализа. Совокупный вариационный ряд результатов измерений отражает сумму действия множества факторов. 4

Аналитическая вариабельность Основной компонент общей вариабельности аналитическая вариабельность, следствие неточностей работы приборов, дозировки реактивов и их загрязненности, ограниченной точности работы лаборантов. Обычно исследователь-врач не заинтересован в анализе происхождения этих отклонений от истинного значения измеряемой величины. Если врач работает в рамках научной организации, то он может быть более или менее уверен в мерах по контролю аналитической вариабельности, проводимых специалистами лабораторного отделения и техниками, ответственными за поверку измерительных приборов. Этот аспект работы, однако, никогда нельзя игнорировать: все измерения, представленные в отчете об исследовании, должны иметь ясную аналитическую характеристику 5

Внутрииндивидуальная вариабельность Внутрииндивидуальная вариабельность колебания измеряемой величины у отдельных людей в разное время и в разных условиях. Эта вариабельность может мешать исследованию. Например, суточная вариабельность массы тела и концентрации глюкозы в плазме крови мешает измерить их «истинное» значение. Поэтому приходится определять условия, в которых измерение считается «правильным» (истинным), например измерение утром натощак. Помимо спонтанной суточной, недельной, годовой ритмики, помимо случайных изменений, связанных с диетой или работой, внутри и индивидуальная вариабельность включает изменения, связанные с заболеваниями и лечением. Поэтому внутри индивидуальная вариабельность основной объект медицинских исследований. Правильная методика исследования состоит в том, чтобы отделить случайные внутри и индивидуальные изменения от изучаемых и выделить их на фоне межиндивидуальных. 6

Межиндивидуальная вариабельность Межиндивидуальная вариабельность это различия измеряемой величины между отдельными людьми. Эта вариабельность часто является объектом медицинских исследований, например, при описании проявлений болезни в сравнении со здоровьем или другими болезнями 7

Рис. 1. Соотношение внутри индивидуальной, межиндивидуальной и аналитической вариабельности с изменениями при заболевании. Истинное мгновенное значение (1), например, концентрации вещества в крови у здорового человека натощак в постели (признак Х) при многократном измерении определяется с некоторым разбросом и отклонением результатов вследствие аналитической ошибки. Разброс соответствует случайной ошибке (2), а смещение от истинной величины (А) систематической ошибке метода измерения. При измерении того же признака повторно в течение суток или месяцев обнаруживаются более широкие внутри индивидуальные вариации (3). При этом типичное значение (среднее, модальное) отличается от однократно измеренного (В). В процессе развития заболевания признак изменяется (4), но на ранних стадиях болезни обычно находится в пределах межиндивидуальной вариабельности (6). Лишь при дальнейшем развитии болезни величина признака выходит за пределы типичных для популяции величин (5). 8

Свойства измерения Правильность (accuracy, от лат. cura забота, уход) соответствие результата измерения истинному значению. Измерение или утверждение может отражать или представлять правильное значение без детализации. Показание термометра 36,60С является правильным, но не точным более совершенный термометр покажет температуру в 36,6410С. Точность (precision, от лат. praecidere сокращать) свойство быть строго определенным посредством точных деталей. Неверное измерение может быть выражено точно, но не являться правильным. Измерения должны быть и правильными, и точными, но эти два термина не являются синонимами. Надежность (reliability, от лат. religare- связывать) определяется как свойство быть неизменным и заслуживающим доверия. В медицине и эпидемиологии этот термин используют в таком же смысле. Результат измерений называется надежным, если он неизменен, т.е. повторение опыта или измерения дает один и тот же результат, в том числе в разных условиях измерения. Иногда как синоним употребляется термин состоятельность (consistency). Термины повторяемость (repeatability) и воспроизводимость (reproducibility) синонимы. Один из способов определения надежности измерения его повторение. Неправильно этими терминами подменять термин надежность, т.е. существительное, относящееся скорее к процедуре измерений, а не к измеряемому признаку. Неточный метод может давать воспроизводимые результаты, как при сбитом прицеле стрельба дает кучное расположение пробоин в стороне от яблочка. 9

Достоверность (validity, валидность): если какой-либо тест измеряет именно то, что он подразумевает измерить, то такой тест называется достоверным. Путеводитель читателя медицинской литературы. Этот термин употребляют не только применительно к результатам измерения, но и к результатам клинических исследований. Это справедливо, поскольку само исследование есть способ измерения, например, действенности лекарственного средства или диагностической точности томографии.Путеводитель читателя медицинской литературы С терминами, описывающими свойства измерений правильность, точность, достоверность, надежность, повторяемость и воспроизводимость нередко возникает путаница. Так, правильность и точность часто используются как синонимы;достоверность определяется по-разному; надёжность, повторяемость и воспроизводимость часто используются как взаимозаменяемые термины. При анализе совокупности данных исследователь имеет дело c результатами измерений, в которых проявились все компоненты вариабельности, и на первом плане, конечно, стоит самая широкая из них, межиндивидуальная вариабельность. Исследователь должен построить исследование так, чтобы изучаемый компонент вариабельности был максимален, а другие компоненты вариабельности минимальны. Тогда на фоне прочих вариаций можно увидеть, например, различие между здоровыми и больными. Свойства измерения 10

Систематическая ошибка Часто исследование проводится с использованием не самого точного из существующих метода, позволяющего получить наиболее близкое к истинному значение измеряемой величины, поскольку такие референтные методы (дающие эталонное по точности измерение) обычно трудоемки, опасны, болезненны или дороги. Отклонения результатов измерения от истинного значения являются ошибками (погрешностями) измерения независимо от причины отклонения. 11

Случайная ошибка Случайная ошибка отклонения от истинной величины, которые в среднем равны нулю, т.е. не изменяют измеряемой величины (Случайная ошибка затрудняет выявление закономерностей, но ее наличие не сказывается на направлении и величине сдвигов (различий, связей), выявляемых в исследовании, конечно, при условии, что проведено множество измерений. Систематической ошибкой (СО, смещением, bias, англ.) называют смещение среднего результата измерения по отношению к истинной величине ( см. Рис. 1, В). Например, из-за особенностей применяемых реагентов разные способы измерения концентрации отдельных веществ в крови (например, тропинина или глюкозы) дают несколько различные результаты 12

Основные механизмы возникновения смещений следующие. 1. Систематическое (одностороннее) отклонение результатов измерений от истинных величин (СО в узком смысле, «СО измерения»). 2. Отклонение суммарных статистических оценок (средних, частот, мер связи и т.д.) от их истинных значений в результате систематического отклонения результатов измерений, других погрешностей в сборе данных или погрешностей в дизайне исследования, анализе данных. 3. Отклонения выводов от истины в связи с недостатками дизайна исследования, сбора данных, анализа или интерпретации результатов. 4. Тенденция процедур (в дизайне исследования, при сборе данных, анализе, интерпретации, обзоре или публикации результатов) давать результаты или выводы, отклоняющиеся от истины. 5. Предубеждения, заставляющие сознательно или неосознанно выбирать такие процедуры исследования, которые ведут к отклонению от истины в определенном направлении или к односторонней интерпретации результатов 13

Разновидности систематических ошибок Описано множество разновидностей СО. Приводимый ниже список неполон. Он предназначен для того, чтобы проиллюстрировать разнообразие на примерах наиболее изученных и распространенных СО. Назвать какие-то СО более важными нельзя, потому, что появление в исследовании любой из них может приводить к серьезным последствиям, таким как обнаружение преимущества нового метода лечения перед старым или, наоборот, невозможность выявить важное преимущество одного способа лечения или диагностики перед другим. Незнание возможных СО может приводить к ошибкам (или подталкивать к умышленному использованию этих СО [2]), а потому СО надо учиться распознавать даже тем, кто не собирается проводить исследования. Умышленные или неумышленные смещения в оценках методов диагностики и лечения основная причина, по которой некоторые бесполезные методы считаются полезными, а полезные методы не используются, поскольку оцениваются как бесполезные или вредные. 14

Ошибки выборки СО выборки (sampling bias) СО, возникающая в результате изучения неслучайной выборки. Ее не следует путать с ошибкой выборки (sampling error), которая является частью общей ошибки оценки параметра, возникающей из-за случайного характера выборки. Ошибка выборки случайна, она возникает как проявление того, что каждая случайная выборка из популяции отличается (вариабельность выборочных результатов, sampling variation). 15

Ошибка обращаемости (ascertainment bias) Ошибка обращаемости (ascertainment bias) СО, связанная с включением в исследуемую выборку лиц или случаев, не представляющих равным образом все классы (подгруппы) популяции. Причины этой СО разнообразны. Это может быть особенность источника, откуда поступают обследуемые лица, например, поликлиника завода (в результате выборка не будет отражать состояние здоровья населения). Это может быть способ выявления людей, их особенностей, в частности диагнозов, на который могут влиять обычаи и культура. 16

СО отбора (selection bias) СО отбора (selection bias) ошибка, вызванная систематическими различиями характеристик у тех, кто принимает участие в исследовании и теми, кто в нем не участвует. Такая ошибка возникает в исследовании, в которое включают только добровольцев (они отличны от тех, кто не пожелал участвовать) или только госпитализированных пациентов, находящихся под наблюдением врача (исключены те, кто умер до госпитализации из-за тяжелого течения заболевания, и те, кто еще недостаточно болен для того, чтобы нуждаться в госпитализации, и те, кто из-за стоимости лечения или расстояния не был госпитализирован). В результате СО отбора могут возникать ложные связи и замаскировываться реально существующие. СО отбора очень частая проблема, многообразная в своих проявлениях.[ 17

СО вследствие выбывания из исследования (bias due to withdrawals) СО, возникающая вследствие различия между величинами истинными и величинами, полученными в исследовании, в результате особенных характеристик участников, вышедших из исследования. Например, при изучении катамнеза не удается найти часть больных. Изучение характеристик только тех, кого удалось найти, может давать искаженное представление даже о таких показателях, как смертность. СО серии вскрытий (bias in autopsy series) СО в оценке патологоанатомической картины, возникающая в результате того, что вскрытые умершие являются нерандомизированной выборкой из всех смертных случаев. Например, при анализе текущих результатов патологоанатомических вскрытий нельзя не учитывать, что патологоанатомы изучают только половину умерших. Возможно, что в «невидимой» половине и структура причин смерти, и частота расхождений с клиническим диагнозом иные. СО распределения пациентов (allocation bias) в экспериментальных исследованиях методов лечения возможно неравное распределение пациентов между сравниваемыми группами, в результате, например, сравнивается частота или скорость выздоровления у «легких» больных, получающих новое вмешательство, с аналогичными признаками у более тяжелых больных, получающих стандартное лечение. 18

Ошибки измерения СО инструментального измерения (bias due to instrumental error) СО, возникающая вследствие недостатка измерительного прибора, дефектов его калибровки, использования недоброкачественных реактивов, неправильных технологий измерения и т.д. Феномен предпочтения чисел (digit preference) предпочтение определенных чисел, обычно приводящее к округлению измерений. Округление может производиться до ближайшего целого числа, дробного числа, кратного 5 или 10, а при других единицах измерения соответственно им, например, при измерении неделями 7, 14 дней, при оценке интенсивности курения – до 20 (пачки, Рис. 2) и т.д. Предпочтение чисел может быть свойством лица, отвечающего на вопросы в обследовании, или формой ошибки наблюдателя. Например, курильщики на вопрос о количестве выкуриваемых сигарет бессознательно округляют до 5, так же поступают обычно врачи, регистрируя результаты измерения артериального давления. 19

Рис. 2. Распределение курильщиков (ордината, %) по числу выкуриваемых в день сигарет. Данные любезно предоставлены Я. Балабановой. 20

Ошибки дизайна и анализа СО опережения (lead time bias, син. zero time shift сдвиг точки отсчета). Обычным в медицинской практике является стремление к выявлению заболевания ранее обычного (интервал опережения, lead time), например, до возникновения симптомов. Предполагается, что лечение в этом случае будет более успешным, и это увеличит выживание. Если выживание измеряется временем от выявления болезни до смерти, то ранняя диагностика может создавать иллюзию увеличения выживания за счет того, что болезнь будет просто выявляться раньше, т.е. возникает переоценка времени выживания из- за сдвига назад точки отсчета выживания (Рис. 3). Для надежного выявления истинного характера увеличения длительности выживания после диагностики необходимы сравнительные экспериментальные исследования. В более общем случае СО опережения возникает, когда наблюдения за группами пациентов начинаются на несравниваемых стадиях естественного развития заболевания. Например, вмешательства у женщин, страдающих раком молочной железы, который выявляется путем скрининга, нельзя сравнивать с вмешательствами у женщин, болезнь которых выявляется клиническим осмотром при обращении на более поздней стадии болезни 21

Рис. 3. Происхождение СО опережения. При обычной диагностике заболевание, возникшее в 1998 г., выявляется в 2005 г. и приводит к смерти в 2007 г. При ранней диагностике заболевание будет выявлено в 2002 г. (интервал опережения 3 года). При сохранении той же продолжительности жизни период выживания после выявления болезни увеличивается на 2 года за счет сокращения периода жизни «без диагноза». проф.д.мед.н. Ледощук Б.А. 22

Вмешивающиеся факторы Организация медицинского исследования трудна прежде всего потому, что изучаемый признак, например длительность ремиссии, зависит от множества факторов помимо того, который изучает исследователь. Некоторые из этих привходящих факторов (вмешивающихся, confounders, англ.от лат. confundere, смешивать) хорошо известны, и их легко учесть. Например, при сравнении смертности среди шахтеров и священников для проверки предположения, что тяжелый труд сопровождается высокой смертностью, обнаруживается, что смертность выше у священников. Причину легко понять священники значительно старше шахтеров. Поскольку это понятно, исследователь может сравнить смертность у шахтеров и священников равного возраста или сделать поправку на возраст (стандартизацию по возрасту). В результате выясняется, что, конечно же, смертность выше среди шахтеров; вмешивающийся фактор (ВФ) возраст. В других случаях ситуация оказывается сложнее. Например, у рабочих химических производств, связанных с экспозицией опасным веществам, можно ожидать повышенной по сравнению с популяцией смертности. Однако при попытке исследовать общую смертность в таких профессиональных группах обычно обнаруживается, что смертность в них ниже, чем в популяции. Оказывается, что, поскольку работники, в особенности работники вредных производств, отличаются лучшим здоровьем, чем в среднем в популяции, смертность среди них ниже (эффект здорового работника).[20] Можно лишь предполагать, что их условия труда вредны и приводят к повышению смертности, но это повышение смертности не превышает имеющейся разницы с популяцией. Не существует способа проверить, повышается ли смертность и насколько [21-23]. Из этого примера понятно, почему ВФ называют еще модификаторами эффекта (effect modifiers). 23

Методы контроля над систематическими ошибками На этапе дизайна исследования Выбор популяции исследования первый и важнейший этап создания исследования. Этот выбор определяет прежде всего то, насколько актуален будет его результат. Выбор неверной популяции, редкой, с особенными свойствами, может привести к тому, что результат даже правильный, будет никому не нужен (не обладать внешней валидностью). Выбор популяции, в которой заболевание встречается редко, может привести к тому, что исследование, направленное на выяснение вреда загрязнения питьевой воды, вреда этого не обнаружит – удвоение частоты от 2/ до 4/ окажется статистически незначимым. Д. Перкус. Математический анализ генома. Выбор источников информации в значительной степени определяет, что удастся найти. Например, если государственная статистика не регистрирует внезапную смерть новорожденных, то нелепо ориентироваться на нее в изучении этой и подобных патологий. Если статистика смертности от рака не предусматривает возможности исправления причин смерти задним числом, по мере установления окончательной причины смерти, то использование такой государственной статистики дает лишь ориентировочные представления об онкологической заболеваемости и смертности.[27] На этапе дизайна исследования, составления его протокола должны уточняться все детали выполнения работ на каждом из последующих этапов. Здесь лишь для удобства приемы повышения надежности исследования разнесены по этапам.Д. Перкус. Математический анализ генома. 24

На этапе проведения исследования Стандартизация методов сбора информации. Лишь на первый взгляд измерение выполняется просто. В действительности для получения не высококлассных, но даже обычных по точности и воспроизводимости результатов необходимо предпринимать значительные усилия для выработки правильного метода измерения и обеспечения правильного измерения всеми участниками исследования. Это относится не только к приборным измерениям, но и к измерениям, выполняемым с помощью опроса. Даже отлично разработанный и проверенный набор вопросов должен предъявляться опрашиваемым в стандартной обстановке, со стандартными вводными словами, поскольку отсутствие атмосферы приватности или выражение отношения к содержанию или форме вопросника способны изменить существенно отношение опрашиваемого к заданным вопросам. Невинная прибаутка, добавляемая интервьюером может улучшить отношение опрашиваемого к процессу, но радикально изменить его отношение ко всем или отдельным вопросам вопросника. 25

На этапе анализа данных Стандартизация – наиболее известный и достаточно эффективный способ внесения поправок на величину отдельного признака. Самый распространенный вид применения стандартизации – по возрасту. Можно, однако, стандартизовать, например, сравниваемые стационары по структуре коек и так далее[32]. Недостатком прямой и непрямой стандартизации является ограниченная возможность использования одновременно нескольких признаков. Например, если известно, что сравниваемые группы различаются одновременно по полу, возрасту и тяжести болезни, то весьма соблазнительно вычислительными средствами внести поправки на эти признаки и оценить, какова же разница в исходах при устранении влияния этих признаков. Этим целям служит ряд методов, основанных на регрессионном анализе.[33] Подчеркнём, что при внесении поправок на несколько признаков одновременно, в особенности при изучении небольших групп пациентов, легко возникают ситуации «перепоправки» и ложные результаты, не всегда очевидные. Кроме того, внесение поправок на известные различия между группами не исключает действия возможных неизвестных различий. Поэтому сравнение изучаемых групп по ряду доступных признаков – обязательная процедура для выявления возможных различий между группами, т.е. признаков СО отбора, но внесение поправок на обнаруженные различия не исключает наличия других существенных различий. 26

Заключение КЭ является новой фундаментальной общемедицинской наукой, без знания которой невозможно дальнейшее развитие медицины, а неполное знание КЭ рождает уродливые формы клинических рекомендаций в практике и спекуляции в науке. Невозможно начинать процесс стандартизации медицины без ликвидации неграмотности в области КЭ, а создание различных стандартов должно выполняться с учетом методологии КЭ. Во вступительной части мы позволили себе некоторую вольность, определив "лучшие знания" как основу доказательной медицины. Под такими знаниями мы подразумеваем не только проверенные практикой решения проблемы, но и созданные в результате мыслительного эксперимента знания, которые удовлетворительно объясняют существующие факты и имеют соответствующий уровень доказательности. Для исследователя КЭ расширила методологический аппарат верификации нового знания, определила конечную цель любых исследований - создание протоколов клинических испытаний на основе соответствующих научных концепций. Протокол клинического испытания становится новым типом интеллектуального продукта - конечным практическим выходом научного исследования. 27

Список использованной литературы A dictionary of epidemiology. 4 edn. IEA, Oxford University Press: Oxford, 2001: Sackett DL, Oxman AD. HARLOT plc: an amalgamation of the world's two oldest professions. Brit Med J 2003;327(7429): Kolstad HA, Olsen J. Why Do Short Term Workers Have High Mortality? Am J Epidemiol 1999;149(4): [ 4 Власов ВВ. Явления непреднамеренного отбора в клинических исследованиях. Клинич мед 1995;73(5): Coughlin SS. Recall bias in epidemiologic studies. J Clin Epid 1990;43(1): Hosek RS, Flanders WD, Sasco AJ. Bias in case-control studies of screening effectiveness. Am J Epidemiol 1996;143(2):