Фенілкетонурія Виконала: Студентка 2 медичного факультету 15 групи Остапова Ірина

Фенілкетонурія -спадкове захворювання, пов'язане з порушенням метаболізму амінокислот, головним чином фенілаланіну. Супроводжується накопиченням фенілаланіну і його токсичних продуктів, що призводить до важкого ураження ЦНС, що виявляється, зокрема, у вигляді порушення розумового розвитку. Виділено в самостійну нозологіч- ну форму А. Фелінгом (1934).

Класична форма захворювання (фенілкетонурія I) повязана з дефіцитом ферменту фенілаланін-4-гідроксилази, що перетворює фенілаланін (ФА) на тирозин. Ген ФКУ знаходиться в довгому плечі 12-ї хромосоми (12q22-24). У гені описано більше 250 мутацій. Найча- стішою є мутація R408W (заміна аргініну на триптофан у 408-му кодоні).

Хвора дитина з фенілкетонурією може народитися тільки в тій сім'ї, де обоє батьків є носіями гена ФКУ. Однак навіть якщо обоє батьків є носіями гена ФКУ, їхні діти не обов'язково будуть хворі. Якщо прийняти за 100% всіх дітей, які гіпотетично можуть народитися в даній сім'ї, можна говорити про наступний ризик виникнення захворювання ФКУ: ризик народження хворих дітей з ФКУ становить 25%; ризик народження дітей, які є, подібно їх батькам, носіями гена ФКУ становить 50%; в інших 25% випадків народяться здорові діти

Патогенез 1. Фенілаланін у надлишку накопичується в крові й екскретується з сечею. У нормі концентрація ФА в крові = 1–2 мг/дл. У хворих рівень ФА досягає 15 мг/дл і вище. 2. Утворюються інші метаболіти ФА (фенілпіровиноградна, фенілоцтова, фенілмолочна кислоти), які є токсичними для ЦНС. Більша частина фенілоцтової кислоти зєднується в печінці з глутаміном і екскретується з сечею у формі фенілацетилглутаміну. Метаболіти фенілаланіну виділяються з сечею, потом. Виділення аномального метаболіту фенілоцтової кислоти -зумовлює специфічний «мишачий» запах сечі, тіла і особливо голови дитини.

Патогенез 3. Зменшення вмісту тирозину спричинює порушення синтезу меланіну (слабка пігментація очей, волосся), адреналіну, тироксину. 4. Високі концентрації фенілаланіну порушують метаболізм інших сполук: пригнічується перетворення триптофану на серотонін, що сприяє наростанню розумової відсталості; пригнічується перетворення глутатіонової кислоти на (ГАМК); порушення синтезу ГАМК призводять до судом; порушується синтез нікотинової кислоти, що призводить до дерматитів і стійких попрілостей

Види Фенілкетонурія I типу - класична форма хвороби (98% випадків). В основі виникнення - дефіцит ферменту фенілаланін-4-гідроксилази, що забезпечує перетворення амінокислоти фенілаланіну в тирозин. Фенілкетонурія II типу – атипова. Описана I.Smith, 1974р. Зустрічається у (1-2%) і характеризується дефіцитом ферменту дігідроптеридинредуктази. Захворювання успадковується аутосомно-рецесивно. Генний дефект локалізується в короткому плечі 4 хромосоми, ділянці 4р Фенілкетонурія III типу - дієторезистентна.Описав S. Kaufman в 1978р.Захворювання успадковується аутосомно- рецесивно і пов'язано з недостатністю 6- пірувоілтетрагідроптерін синтетази,

Клініка У періоді новонародженості дитина виглядає здоровою, перші симптоми фенілкетонурії частіше з'являються у віці від 2-х до 6-ти місяців. Це виражена млявість, відсутність інтересу до навколишнього, можливо - підвищена дратівливість, неспокій, блювота. У другому півріччі життя у дитини виражено відставання в психічному розвитку: менш ніж 10% -це слабка ступінь олігофренії, а приблизно у 60% дітей, які страждають ФКУ формується ідіотія. Зростання у дитини може бути нормальним, а може бути і зниженим. Відзначається пізніше прорізування зубів, деяке зменшення розмірів черепа, діти пізно починають сидіти і ходити. У таких дітей своєрідні поза і хода: вони стоять широко розставивши ноги, зігнуті в колінних і тазостегнових суглобах, опустивши голову і плечі, ходять дрібними кроками, похитуючись. Сидять вони підібгавши ноги (положення кравця), це пов'язано з підвищеним м'язовим тонусом. Ці діти зазвичай світловолосі, блакитноокі, шкіра майже повністю позбавлена пігменту, характерний «мишачий» запах, у частини хворих бувають епілептичні припадки, але з віком вони проходять. Виражені пітливість, дермографізм і синюшність кінцівок (акроціаноз), внаслідок цього підвищена чутливість до сонячних променів і травм. Значно частіше у таких дітей зустрічається дерматит, важка екзема, артеріальна гіпотонія, схильність до закрепів.

Діагностика Для скринінгу у всіх новонароджених на 4–5-й день життя перед виписуванням з пологового будинку проводять взяття крові на спеціальні бланки хроматографічного паперу. Плями крові висушуються і потім пересилаються в спеціальну лабораторію. У разі отримання результату аналізу з рівнем фенілаланіну в крові вище за допустимий (2 мг/дл) необхідний терміновий виклик дитини в генетичну лабораторію для повторного обстеження і проведення медико-генетичної консультації сімї.

З другого місяця життя дитини стає позитивною проба з трихлорним залізом (реакція Фелінга): до 3 мл сечі додають 1 краплю 1 М розчину HCl, струшують і додають кілька крапель 10%-го розчину FeCl3. Якщо в сечі міститься фенілпіровиноградна кислота, зявляється стійке забарвлення зеленого кольору. Фенілпіровиноградна кислота в сечі визначається тільки після того, як рівень ФА в крові перевищує 10–15 мг/дл, тому тест стає інформативним тільки з другого місяця життя. Для верифікації діагнозу можна використовувати кількісні високотехнологічні методи кількісну рідинну хроматографію, амінокислотний аміноаналізатор, молекулярно-генетичні методи.

Лікування Лікування проводиться у вигляді суворої дієти від виявлення захворювання як мінімум до статевого дозрівання. Дієта виключає м'ясні, рибні, молочні продукти та інші продукти, що містять тваринний і, частково, рослинний білок. Дефіцит білка заповнюється амінокислотними сумішами без фенілаланіну. роводиться під контролем рівня фенілаланіну. Хворі потребують додаткового введення вітамінів, мінеральних речовин, мікроелементів. У разі потреби проводиться симптоматичне лікування ноотропними засобами, антиконвульсантами,препаратами з нейромедіаторною дією та ін. Необхідні курси масажу і лікувальної фізкультури

Деякі (м'які) форми захворювання піддаються лікуванню кофактором (тетрагідробіоптерином) ураженого ферменту (фенілаланінгідроксилази). Розробляються нові підходи до лікування фенілкетонурії - використання замісної терапії фенілаланінлиазою - рослинним ферментом, який перетворює фенілаланін в нешкідливі метаболіти, і генотерапія на основі введення в організм вірусного вектора, що містить ген фенілаланінгідроксилази. Ці методи поки не вийшли зі стін лабораторій. Атипові форми не піддаються дієтотерапії і лікуються тільки введенням препаратів тетрагідробіоптерину або його синтетичних аналогів (сапроптерин).

Дякую за увагу!