Артеменко Н.А. Курс «Клиническая ревматология» РостГМУ. Ревматоидный артрит.

Общие представления о ревматоидном артрите. Распространенность ~ 1% взрослого населения Начинается обычно между 30 и 50 годами В 2-3 раза чаще встречается у женщин Течет хронически, с прогрессированием и приводит к инвалидизации Приводит к сокращению продолжительности жизни (от 3 до 18 лет)

Grassi W et al. Eur J Radiol. 1998;27(suppl 1):S18–S24. Ревматоидный артрит. Общие представления. –Хроническое воспалительное заболевание неизвестной этиологии –Сложный мультифакторный патогенез –Разнообразное клиническое течение; непредсказуемый прогноз –Характеризуется Прогрессирующей деструкцией синовиальных суставов с деградацией хряща и кости Повреждением связок и сухожилий Снижение функциональной способности и качества жизни Преждевременная смерть

Современные представления о патогенезе ревматоидного артрита. Генетическая предрасположенность (наличие в ГКГ DR 4). Дисбаланс клеточного иммунитета (преобладание Th-1 иммунного ответа). Активация гуморального (Th-2) иммунитета. Цитокиновая агрессия(ФНО). Замедление апоптоза. Вирусная инфекция?

Т-клеточная инфильтрация Макрофагально- фибропластическая реакция Плазмоклеточная инфильтрация Лимфоидные фолликулы Т-клеточная инфильтрация Макрофагально- фибропластическая реакция Плазмоклеточная инфильтрация Лимфоидные фолликулы Крайне неблагоприятный исход РА Неблагоприятный исход РА Благоприятный исход РА

Дисбаланс цитокинов в суставах пациентов с ревматоидным артритом Воспалительные Противовоспалительные ФНОα Растворимый рецептор к ФНО Антагонист рецептора к IL-1

Синтез и действие цитокинов Макрофаг или активированная T-клетка ФНОα Рецептор к ФНО Индукция медиаторов Клетка-мишень

Основные эффекты ФНО макрофаг эндотелий гепатоцит синовиоцит Провоспалительные цитокины хемокины Молекулы адгезии Сосудистый эндотелиальный фактор роста Острофазовый ответ Синтез металлопротеиназ воспаление инфильтрация ангиогенез СРБ разрушение хряща

Центральная роль ФНОα при ревматоидном артрите Kirwan JR, J Rheumatol. 1999; 7:

Choy EHS, Panayi GS. N Engl J Med. 2001;344:907–916. Copyright © 2001 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.

The Pathology of Rheumatoid Arthritis Feldmann M, et al. Annu Rev of Immuno. 1996; 14: Поражение суставов при ревматоидном артрите. Норма Ревматоидный артрит Синовиальная мембрана Хрящ Синовиальная жидкость Капсула Синавит Костная эрозия Паннус Деградация хряща (сужение суставной щели)

Синавит и деструкция суставов при РА. Норма РА Синовиаль ная мембрана Хрящ Капсула Синови- альная жидкость Inflamed Синовиаль ная мембрана Паннус Клетки: T лимфоциты макрофаги Клетки: фибробласты плазмоциты эндотелия дендритные нейтрофилы Adapted from Feldmann M, et al. Ann Rev Immunol. 1996;14: ; Pincus T. Drugs. 1995;50(suppl 1):1-14; Tak P, Bresnihan B. Arthritis Rheum. 2000;43: Cartilage thinning

Adapted with permission from: Choy EHS, Panayi GS. N Engl J Med. 2001;344:907–916. Copyright © 2001 Massachusetts Medical Society. All rights reserved. Капиллярная формация Гипертрофированныесиновиоциты Нейтрофилы T клетки B клетки Ранний ревматоидный артрит Установленный ревматоидный артрит Синовия Протяжённыйангиогенез Плазмоциты Паннус Эрозированнаякость Нейтролы Капсула Кость Синовиальнаямембрана Синовиоциты Нормальный коленный сустав Хрящ Adapted with permission from: Choy EHS, Panayi GS. N Engl J Med. 2001;344:907–916. Copyright © 2001 Massachusetts Medical Society. All rights reserved. РЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТ. Прогрессирование заболевания. Капиллярная формация Гиперпластическаясиновиальнаямембрана Гипертрофированныесиновиоциты Нейтрофилы T клетки B клетки Ранний ревматоидный артрит Установленный ревматоидный артрит Синовия Протяжённыйангиогенез Плазмоциты Паннус Эрозированнаякость Нейтрофилы Капсула Кость Синовиальнаямембрана Синовиоциты Нормальный коленный сустав Хрящ

Rosenberg A. In: Cotran RS, Kumar V, Collins T, eds. Robbins Pathologic Basis of Disease. 6th ed. Philadelphia, PA: WB Saunders; 1999:1215–1268. РЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТ Морфология. –Патологические изменения Гиперплазия синовии Воспалитель- ный инфильтрат Гиперваскуля- иризация Формирование паннуса

Биопсия синовии больного РА. Лимфоцитарная инфильтрация.

Какие симптомы могут помочь в установлении диагноза ревматоидного артрита? Длительно сохраняющий с я субфебрилитет. Симметричное поражение суставов кистей. Обратите внимание на наличие ревматоидных узелков. Пациент гораздо хуже чувствует себя утром. Похудание при высокой степени активности заболевания. Grassi W et al. Eur J Radiol. 1998;27(suppl 1):S18–S24.

Arnett FC, et al. Arthritis Rheum. 1988;31: Утренняя скованность Артрит 3 или более суставов Артрит суставов кистей Симметричный артрит Ревматоидные узелки Ревматоидный фактор в сыворотке Рентгенологические изменения Критерии ACR для классификации ревматоидного артрита

Основные категории Эволюции РА Клинико-морфологические проявления активности Проявления прогрессирования Активность Суставной синдром: синавит (артрит) Периартрит (теноси- навит) миозит Эрозивный артрит Структурные изменения Амиотрофии Прогрессирование Системные проявления Васкулит Гранулематоз ФН

300 больных РА Течение с исходом в стойкую ремиссию Рецидивирующее течение Течение с постоянной активностью степень активности степень активности Варианты течения РА (n=132) Исходы РА (n=279) 1. Благоприятный – n=108 (38%) 2. Неблагоприятный – n=134 (48%) 3. Крайне неблагоприятный – n=37 (14%) n=31 n=11 n=90 В зависимости от выраженности необратимой потери функции опорно-двигательного аппарата или внутренних органов Чичасова Н.В.,2001 г.

Прогностические критерии РА Женский пол Медленное начало Серопозитивность по РФ Признаки системности Тромбоцитоз Эрозивный артрит Низкий социальный статус

Оценка исходов при РА Устойчивость проявлений активности -Выраженность деструктивных процессов в суставах -Выраженность структурно-анатомических нарушений периартикулярных тканей -Выраженность нарушения функциональной способности пациента -Смертность -Развитие ремиссий

РА и качество жизни. Снижение продолжительности жизни. Потеря трудоспособности Инвалидность Протезирование суставов Экономические потери Побочные эффекты лекарственной терапии Танец жизни

Рабочая классификация РА А.Сохранена Б. Нарушена 1. ФН I 2. ФН II 3. ФН III 1.около- суставной остеопороз 2. То же + сужение м/с щелей + ед. узуры 3. То же + Множ. узуры 4. То же+ анкилоз 1. Низкая 2. Умерен 3. Высокая Ремиссия Быстро прогрессирующее Медленно прогресс. Без прогрессирования РА: Полиартрит С системными проявлениями 2. ЮРА Функ- ция Ста- дия Актив- ность ТечениеРФРФ Клиника

Клиническая оценка состояния больного ревматоидным артритом.

Методы оценки суставного синдрома при РА Основные параметры суставного синдрома: -БОЛЬ (оценка пациентом) -БОЛЕЗНЕННОСТЬ(при пальпации) -ПРИПУХЛОСТЬ (ИЗМЕНЕНИЕ КОНФИГУРАЦИИ ОБЛАСТИ СУСТАВА) -ПОДВИЖНОСТЬ (функциональная оценка)

Клиническая оценка состояния больного РА Оценка общего состояния больного Оценка функциональной способности больного Оценка качества жизни

Методы оценки суставного синдрома при РА Боль II. Оценка боли при помощи визуальной 10 – см аналоговой шкалы (ВАШ) III. Оценка боли в каждом суставе по балльной системе (0-3 балла) – СЧЕТ БОЛИ 0 10 Боли нет Нестерпимая боль

Визуальная аналоговая шкала боли.

Основные проявления активности РА Выраженность суставного синдрома: распространенность местная активность: Наличие/отсутствие припухлости ее выраженность (сомнительная, отчетливая, выраженная) Наличие/отсутствие боли в суставе (слабая, умеренная, сильная) Наличие/отсутствие болезненности при пальпации сустава Наличие/отсутствие ограничения подвижности сустава из-за болей

Счет активности болезни (DAS) DAS = 0.54 (ЧБС) (час) ln(СОЭ) ОСЗ –ЧБС = число болезненных суставов определяется на основе суставного индекса Ritchie –Число припухших суставов(час) –Скорость оседания эритроцитов (СОЭ, мм/час) –Общее состояние здоровья (ОСЗ) по 100-мм визуальной аналоговой шкале (ВАШ) Высокая активность >3.7, низкая активность 2.4, ремиссия 3.7, низкая активность 2.4, ремиссия <1.6

Внесуставные проявления ревматоидного артрита Анемия, тромбоцитоз; нейтропения, гепатоспленомегалия (синдром Фелти) Гематологические Амилоидоз, почечный канальцевый ацидоз, интерстициальный нефрит Почечные Компрессионная нейропатия, симметричная нейропатия, множественный мононеврит, цервикальный миелит Неврологические Сухой кератоконъюнктивит, склерит, склеромаляция Офтальмологические Плеврит, узлы, интерстициальный фиброз Легочные Перикардит, васкулит, «ранний» атеросклероз Сердечно-сосудистые Ревматоидные узелки Слабость, недомогание, похудание, субфебрильная температура Коституцио- анальные Характеристика Проявления

Контроль возникновения осложнений РА Вторичный амилоидоз (наиболее часто выявляется в слизистой желудочно-кишечного, почках, печени) при постоянной активности РА в течение первых 3-х лет следует раз в 12 месяцев проводить биопсии слизистой желудка и 12-ПК (при ЭГДС), при необходимости и слизистой прямой кишки, десны, или подкожно-жировой клетчатки передней брюшной стенки Вторичный остеопороз – денситометрический контроль раз в 12 месяцев в молодом возрасте в шейке бедра, в пожилом возрасте в шейке бедра и в поясничном отделе позвоночника

А. Б. В А. Типичное поражение суставов кистей Б. Ревматоидные узелки В. Дигитальный артериит Ревматоидный артрит. В

Основные проявления активности РА. Выраженность внесуставных проявлений - конституциоанальные симптомы (лихорадка, потеря массы тела) - поражение внутренних органов - ревматоидные узелки - дигитальные некрозы, язва голени, пальмарная эритема и др. - лимфаденопатия - синдром Фелти - синдром Стилла взрослых По клиническим и инструментальным данным

Основные проявления прогрессирования РА Ранние признаки структурно-анатомических нарушений периартикулярных тканей: - появление слабости суставной капсулы - появление смещаемости сухожилий сгибателей пальцев в покое и при движении - появление смещаемости шиловидного отростка локтевой кости - появление смещаемости костей запястья - уменьшение физиологической гиперэкстензии пястно-запястных суставов менее 30°

Основные проявления прогрессирования РА Поздние признаки структурно-анатомических нарушений периартикулярных тканей: - наличие невправимого подвывиха сустава - наличие некоррегируемой ульнарной девиации

Прогрессирование РА Развитие деструктивного артрита Поражение периартикулярных тканей кисти с формированием стойких деформаций («бутоньерка», «лебединая шея») Прогрессирующее поражение внутренних органов (почки, легкие, печень, селезенка)

Основные проявления прогрессирования РА Прогрессирование деструктивного артрита а. в мелких суставах кистей и стоп: - появление/нарастание сужения межсуставных щелей (проксимальные м/ф, пястно-фаланговые, пястно-запястные, запястье, включая лучезапястные суставы, плюснефаланговые суставы; - появление эрозий суставных поверхностей в тех же суставах - появление остеолиза (отсутствие 1/3 головки сустава) - появление анкилоза

Основные проявления прогрессирования РА Прогрессирование деструктивного артрита б. в крупных суставах (коленные, тазобедренные, плечевые, локтевые) - появление/нарастание сужения межсуставной щели - появление/нарастание деструкции суставной поверхности - появление асептического некроза головки кости

Основные проявления прогрессирования РА Прогрессирование воспалительных и склеротических процессов во внутренних органов со снижением их функции Появлений осложнений РА: - вторичный амилоидоз - остеопороз

Основные проявления прогрессирования РА Формирование стойких контрактур: - бутоньерка - «лебединая шея» - Z-образная деформация запястья - ульнарная девиация - «петушиный гребень»

Выявление прогностических параметров в 1-й год РА Нет различий Систем- ность Нет различий Эрозии Нет различий P<0,05РФ Неблагопр.- Крайне неблагопр. Благоприят.- Крайне неблагопр. Благоприятный - Неблагопри- ятный Параметр

О прогностически неблагоприятном течении РА свидетельствуют: 1. Генерализованный полиартрит с поражением крупных и мелких суставов(более 10). 2. Наличие внесуставных проявлений РА (ревматоидные узелки, васкулиты и т.д.) 3. Постоянно ускоренная СОЭ (более 20 мм/час) в сочетании с активным синавитом. 4. Наличие РФ. 5. Выявление при Rt-обследовании костных эрозий в течение первых 2 лет болезни. 6. Наличие в ГКГ DR Образование менее 11 классов.

Рентгенологические стадии ревматоидного артрита. Количественная оценка (модифицированный метод Sharp 'a) Сужение сустав- ной щели (0-норма,4-анкилоз) Костные эрозии (1-5) Остеолиз (5)

Стадии РА По Steinbroker I стадия – практически норма II стадия – околосуставной остеопороз, сужение суставной щели и/или единичные эрозии; III стадия – околосуставной остеопороз, сужение суставной щели множественные эрозии и/или остеолиз IV стадия - + анкилоз

Стадия 1. Сужение суставной щели проксимальных межфаланговых суставов.

Стадия II

Стадия III

Стадия IV

Критерии рентгенологического прогрессирования в мелких суставах Быстрое прогрессирование: - появление эрозий в 1-й год заболевания - появление более 4-х новых эрозий за 12 месяцев - появление новой остеолитической области за 12 месяцев - анкилозирование в первые 3 года болезни

Индекс тяжести по Wilke (1997) Счет индекса активности + 1 балл за каждый прогностический фактор: прогрессирование ФН в течение 6 месяцев и более Сохранение СОЭ>30 мм/час более 6 месяцев РФ более 1:640 (латекс-тест) Системные проявления* Прирост эрозий за последние 6 месяцев * ревматоидные узлы, нейропатия, феномен Рейно, сетчатое ливедо, синдром Шегрена, синдром Каплана, синдром Стилла взрослых

Основные лабораторные признаки активности РА Оценивается выраженность изменений следующих лабораторных параметров: - СРБ - СОЭ - серомукоид, сиаловые кислоты, фибриноген и др.

печень АЛБ ТРФ П-АЛБ Апо- А1 РСБ СРБ ОРО ГГЛ С3 ФГН Воспалительный стимул макрофаг ИЛ-6 ИЛ-1 ФНО Воспалительные медиаторы и острофазовые белки – +

Достоверная корреляция (по Спирмену) между маркерами активации клеточного иммунитета и СРБ и клинико-лабораторными проявлениями РА Степень активности Индекс активности Индекс тяжести Счет боли Суставной индекс Индекс припухлости Суставной счет Индекс Lee СОЭ РФ НеоптеринСРБ рИЛ-2Р ИЛ-13 рФНО -Р

Характеристика С-реактивного белка Название –По способности связываться с С-полисахаридом Pneumococcus Структура –Молекулярная масса 105 kDa –Пентраксин – пять идентичных негликозилированных полипептидных субъединиц, нековалентно связанных в пентамерное кольцо Метаболизм –Устойчивый период полувыведения ( 19 часов) –Скорость катаболизма не зависит от концентрации в сыворотке –Уровень в сыворотке зависит только синтеза Е.Л. Насонов

Концентрация СРБ при различной степени активности 121,6 111,568,0 79,421,0 26,1 СРБ мг/мл Активность 3 степени Активность 2 степени Активность 1 степени Концентрация СРБ в зависимости от индекса активности <5 баллов 5-6 баллов>6 баллов СРБ мг/мл 33,7 6077, ,3 90 Е.Л. Насонов

Высокий уровень СРБ при низкой клинической активности РА Ассоциируется с: 1. Развитием асептических некрозов головок бедренных костей 2. Стойкими артритами крупных суставов 3. Синдромом Стилла взрослых 4. Развитием амилоидоза

Низкий уровень СРБ при высокой клинической активности РА Ассоциируется с быстрым ответом на лечение и дальнейшим благоприятным течением Низкая концентрация неоптерина ( 8,7 нмоль/мл) независимо от клинической активности РА Ассоциируется с достоверно более частым достижением хорошего эффекта терапии

Уровень СРБ, неоптерина в зависимости от степени активности РА СРБ мкг/млнеоптерин нмоль/л p=0,01 p<0,01 Е.Л. Насонов

Уровень СРБ, неоптерина в зависимости от формы РА СРБ мкг/млнеоптерин нмоль/л p<0,05 p<0,001 Е.Л. Насонов

Уровень СРБ, неоптерина при различном темпе рентгенологической деструкции СРБ мкг/млнеоптерин нмоль/л p<0,001 р=0,001 p<0,05 Е.Л. Насонов

Уровень рФНО- Р, рИЛ-2Р, ИЛ-13 в зависимости от степени активности РА нг/мл ИЛ-13 pg/мл p<0,001 (II-III) p<0,001 (I-III) p<0,05 (II-III) p<0,001 (I-III) p<0,01 (II-III) p<0,001 (I-III) Е.Л. Насонов

Что такое ревматоидный фактор? Это набор антител к Fc-фрагменту молекулы Ig G. РФ может принадлежать к любому изотипу (Ig A,M,G,E), но все они воспринимают Ig G в качест-ве антигена. Большинство РФ относятся к изотипу Ig М. Серопозитивны по РФ приблизительно 70% боль-ных РА и еще 10-15% становятся серопозитивными в первые 2 года от начала заболевания. РФ может обнаруживться при многих заболеваниях, в основе которых лежит хроническое воспаление. РФ( иммунный комплекс )=Fc-фрагмент Ig G+Ig (A,M,G,E)

Маркеры неблагоприятного клинического течения РА. –Неблагоприятные прогностические маркеры – Мужской пол – Эозинофилия – Низкий экономический –Устойчиво высокая СОЭ уровень – наличие РФ – Подкожные узелки – антинуклеарные антитела – Признаки системности – Криоглобулины – Персистирующий синавит – Тромбоцитоз Albers JMC et al. Ann Rheum Dis. 2001;60:453–458. Grassi W et al. Eur J Radiol. 1998;27(suppl 1):S18–S24.

Индекс активности Wilke (1997) 840Общий счет >45 – 2 балла – 1 балл<30 – 0 баллов СОЭ мм/час >5 – 2 балла 3-5 – 1 балл 0-2 – 0 баллов Количество болезненных суставов >30 – 2 балла – 1 балл<15 – 0 баллов t утренней скованности (мин) Постоянная – 2 балла Непостоянная – 1 балл Нет – 0 баллов Боль Сильная активность Слабая активность Активнос- ти нет Параметр

Оценка активности РА +++ и более +++нетСРБ >15До 15До 12До 10 - глобулины, % >40До 40До 20До 12СОЭ, мм/час --»-- нет Экссудативные изменения Выраж.Умер.Незнач.нетгипертермия Весь день До 12 ч 30 миннет Утренняя скованность 3210Параметр Р.М. Балабанова. Руководство по ревматологии, 1997

Модифицированный индекс Wilke (Н.В. Чичасова, 2000) > <20СОЭ мм/час > Кол-во болезнен- ных суста- вов > t утренней скованнос- ти (мин) Постоянная, прерываю- щая сон При движении и в покое Непостоянная, только при движении нет Боль 3 балла 2 балла 1 балл 0 баллов

Морфологическое обследование Устройство для пункционной биопсии: 1 - игла-проводник; 2 -мандрен; 3 - игла-заборник; 4 а - режущая часть иглы-проводника; 4 б –режущая часть иглы заборника Количественная оценка морфологических проявлений синовиального воспаления (А.Б.Шехтер и соавт., 1982) а 4 б 1

Эволюция морфологических проявлений ревматоидного синавита при различных вариантах течения болезни Течение с исходом в стойкую ремиссию Рецидивирующее течение Течение с постоянной активностью Длительность РА, годы бал л

Проспективные наблюдения Данные Чичасовой Н.В.,(2001 г.): 370 больных Длительность наблюдения до 22 лет Оценка клинических, лабораторных, рентгенологических, морфологических, функциональных параметров с учетом проводимой трапии иее эффекта. Данные литературы: - Оценка в проспективном наблюдении (максимально 200 больных) 6-15 лет параметров активности или прогрессирования Cappel H. et.al., 1991; Wolfe F., Zwillich S.,1998; - с учетом проводимой терапии и ее эффекта - Young A. et.al., 1987; Scott rt.al., 1995

По результатам проспективного наблюдения: неблагоприятные прогностические параметры Постепенное начало РА Высокие ( 1:640) титры РФ в дебюте РА Сочетание ревматоидных узелков с поражением легких и почек Ранее появление признаков хронизации синавита Преобладание в синовиальной оболочке макрофагальной, фибробластической и Т-клеточной инфильтрации Высокий и устойчивый уровень СРБ (особенно при N СОЭ), высокий и устойчивый уровень неоптерина Высокий уровень рФНО- Р, рИЛ-2Р, ИЛ-3 ассоциируется с более высокой и устойчивой активностью

Цели терапии ревматоидного артрита Симптоматическое уменьшение болевого синдрома Улучшение физической функции, уменьшение физических ограничений Вмешательство с целью замедления/остановки прогрессирования структурного повреждения Guidelines for the Management of RA. Arthritis Rheum. 1996; 39:

Классификация препаратов для лечения РА Симптоматические противовоспалительные препараты (SMARDs): - НПВП - Глюкокортикостероиды Модифицирующие течение заболевания препараты (DMARDs) (аминохинолиновые, цитостатики, Д-пеницилламин, соли золота) Препараты контролирующие болезнь (DCART) - препараты, способные улучшить функцию и замедлить прогрессирование РА

Важность настойчивого лечения ревматоидного артрита Fuchs H et al. J Rheumatol May;16(5): Достоверные рентгенологические определяемые повреждения могут быть выявлены у пациентов в первые 2 года от начала ревматоидного артрита Начало болезни Установившееся течение Исход Возможность контроля активности процесса

1. ЦОГ-1-специфичные Аспирин в низкой дозе 2. ЦОГ-неспецифичные Все современные НПВП 3. ЦОГ-2-преимущественные *Препараты, обладающие определенным противовоспалительным или обезболивающим действием у животных противовоспалительным или обезболивающим действием у животных и людей в дозах, ингибирующих ЦОГ-2, и людей в дозах, ингибирующих ЦОГ-2, но не вызывающих существенного ингибирования ЦОГ-1. ингибирования ЦОГ ЦОГ-2-специфичные Препараты, которые в максимальной терапевтической дозе не вызывают клинически значимого ингибирования ЦОГ-1. Нестероидные противовоспалительные препараты.

Желудок Зона воспаления: Кишечник Макрофаги Почки Синовиоциты Тромбоциты Эндотелиальные клетки ЦОГ-2: Новая мишень противовоспалительной терапии Арахидоновая кислота Глюкокортикоиды (блокируют экспрессию иРНК) иРНК) ЦОГ-1 ЦОГ-2 ЦОГ-1 ЦОГ-2 (конститутивная) (индуцибельная) НПВП НПВП (-) (-)

НПВП - обязательный компонент лечения ревматоидного артрита. Безопасность НПВП, избирательно блокирующих ЦОГ-2, делает их препаратами выбора при длительном назначении.

Глюкокортикостероиды при РА Безопасными считаются дозы 7,5 мг преднизолона в сутки Лечение ГКС должно сочетаться с противоостеопоретической терапией Лечение ГКС без базисной терапии недопустимо Лечение ГКС укорачивает жизнь больных Назначение ГКС на ранних сроках РА замедляет прирост эрозий (???) (G. Kirwan, 1997)

Прирост эрозий в зависимости от вида терапии РА

Частота деструкции крупных суставов (5-6 стадии по Larsen) в зависимости от вида терапии РА

БМАРП назначаются сразу после установления диагноза (в случае неэффективности 12-недельного курса симптоматической терапии). Токсичность базисных препаратов не превышает токсичности НПВП.

Основная стратегия назначения БМАРП. Ранняя диагностика ревматических заболеваний. Определение прогноза и выбор адекватной схемы лечения. Назначение НПВП и ГК для снятия симптомов воспаления. Как можно более раннее назначение БМАРП. Выявление больных, не отвечающих на лечение, для коррекции терапевтических программ.

Основная стратегия назначения БМАРП. Обучение пациентов реабилитационным методам, режиму активности, правильному питанию. При необходимости использование хирургической коррекции. Информировать пациентов о ходе болезни, действии лекарственных препаратов и их возможных побочных эффектах.

Прирост эрозий при эффективной базисной терапии

ЛЕЧЕНИЕ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА Традиционная фармакотерапия Disease Modifying Antirheumatic Drugs (DMARDs) –Азатиоприн –D-пеницилламин –Аминохинолиновые –Кризотерапия (в/м или табл.) –Лефлюномид –Метотрексат (MTX) –Сульфасалазин –Циклофосфан

Лечение ревматоидного артрита:ТАУРЕДОН Терапия солями золота показана, если к ней нет явных противопоказаний, по существу каждому больному активным РА при отсутствии эффекта от предшествующей терапии НПВП. В первую очередь ауротерапия показана больным с быстрым прогрессированием РА, ранним развитием костных эрозий и высоким титром ревматоидного фактора (РФ). Лечение тауредоном следует предпочитать цитоста- тическим средствам у пациентов фертильного возраста.

Тауредон: основные эффекты при лечении РА. Вызывает торможение антиген-индуцирован- ной стимуляции лимфоцитов. Угнетение моноцитар- ного и гранулоцитар- ного фагоцитоза. Стабилизацию лизосомальных мембран.

Тауредон : режим дозирования. В начале лечения назначают 2 инъекции в неделю. С 1 по 3 инъекции вводят 10 мг, с 4 по 6 инъекции – 20 мг. При хорошей переносимости препарата мг в неделю вводят до достижения суммарной дозы 1,6 – 2 г. Если по достижении этой суммарной дозы клинический эффект не наступил, лечение следует прекратить.

Тауредон : режим дозирования В случае достижения клинического эффекта переходят к поддержи- вающей терапии. Препарат вводят по 50 мг 1 раз в 2 недели. При возрастании активности дозу препарата увеличивают. Клинический эффект наступает между 9 и 17 неделями, когда общая доза золота составляет от 300 до 800 мг.

Лечение ревматоидного артрита : метотрексат. Цитостатические иммунодепрессанты МЕТОТРЕКСАТ Таблетки 2,5 мг, 5 мг,10 мг. «Золотой стандарт» базисной терапии РА. Назначается при достоверном установлении диагноза РА.Показан при агрессивных вариантах РА, протекающих с выраженным болевым синдромом, множественным поражением суставов, высокими титрами РФ и системными проявлениями.

Лечение ревматоидного артрита: метотрексат. Лечебный эффект МЕТОТРЕКСАТА связан с : (1)иммунодепрессивным действием (цитотоксическое действие на иммунокомпетентные клетки); (2)противовоспалительным действием (активирование аденозиновых рецепторов). Антиметаболит, структурный аналог фолиевой кислоты. Цитотоксическое действие связано с ингибированием активности фермента фолатредуктазы, обуславливающей превращение фолиевой кислоты в ее активную форму тетрагидрофолиевую кислоту, участвующую в синтезе нуклеиновых кислот (ДНК).

Лечение ревматоидного артрита: метотрексат. Схема назначения: 7,5 мг-25 мг в неделю (возможно как дробное назначение препарата, так и одномоментный прием дозы до 10 мг) Лечебный эффект наблюдается после 1-3 х месяцев лечения.Для оценки эффективности выбранной дозы необходимо 1-1,5 месяца. Противопоказания: Беременность, цитопении, сопутствующие инфекции, нарушение функции печени и почек

Лечение РА: лефлюнамид (ARAVA). Опыт применения - 6 лет. Зарегестрирован в России в 2002 году. Механизм действия: -прерывает деление клеток в G1 S фазе; -тормозит экспансию Т-клеток; -блокирует ФНО-обусловленную активацию фактора ядерной транскрипции. Доза: 100 мг - 3 дня, затем 20 мг/день. Проблема - развитие резистентности. Преодоление - замена препарата или комбинация 2 базисных препаратов.

Новое в лечении антиметаболитами Использование более высоких доз метотрексата – мг/неделю ассоциируется с более высокой эффективностью при равнозначной переносимости Использование лефлюномида – 100 мг в первые 1-2 суток, далее по 20 мг/сутки (равнозначная эффективность с др. базисными препаратами, хорошая переносимость

ЛЕЧЕНИЕ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА Комбинированная терапия Сочетание препаратов с разными механизмами действия Сочетание препаратов с разными побочными эффектами Дозы препаратов в комбинации такие же, как и при монотерапии

ЛЕЧЕНИЕ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА Комбинированная терапия НПВП, АмХ, ЛФК, ФТ Аu (per os) SSMT Au (в/м) D-p и др. комбинации +/- в/в цит. +/- ЦФ +/- в/с ГКС Резерв: mAb Циклоспорин Плазмаферез +/-+/-+/-+/-+/- + + Низкая акт. Умеренная акт. Высокая акт. Высокая акт.

РЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТ Комбинированная терапия РА Комбинации базисных препаратов: SS+Dp; SS+Au; SS+ Mt; SS+Aza; SS+HChl Mt+Au; MT+Cf; Mt+Aza; Mt+HChl HChl+ Dp; HChl+Au; HChl+Cf; HChl+Aza Dp+Chl; Dp+Aza Au+Chl; Au+Cf

ЛЕЧЕНИЕ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА Оценка эффекта лечения –Клинические проявления синавита Количество припухших/ болезненных суставов - Лабораторные проявления синавита Острофазовые белки (СОЭ, CРБ) ACR ad hoc Committee on Clinical Guidelines. Arthritis Rheum. 1996;39:713–722. Grassi W et al. Eur J Radiol. 1998;27(suppl 1):S18–S24. - Оценка функции Станфордский опросник состояния здоровья (HAQ) Короткая форма 36 оценки здоровья (SF-36) - Оценка структурных повреждений суставов Рентгенологическая (УЗИ и ЯМР)

Критерии эффективности противоревматической терапии. Критерии WHO\ILAR 1. Более 20% улучшение счета отекших суставов. 2. Более 20% счета болезненных суставов. 3. Более 20% улучшение 2 из 3 показателей: А.Общая активность по оценке больного или врача. Б.Боль. В. СОЭ. Критерии ACR 1. Более 20% улучшение счета отекших суставов. 2. Более 20% счета болезненных суставов. 3. Более 20% улучшение 2 из 3 показателей: А.Общая активность по оценке больного. Б.Общая активность по оценке врача. В. Боль по оценке больного. Г. Острофазовые реакции. Д.Инвалидизация.

Критерии ответа ACR ACR20 / ACR50 / ACR70 20% / 50% / 70% улучшение: –Счета припухших суставов –Счета болезненных суставов –Улучшение по крайней мере 3 из 5 показателей: Общая оценка активности по мнению пациента Общая оценка активности по мнению врача Оценка пациентом боли Острофазовые показатели (СОЭ, CРБ) Нетрудоспособность (HAQ) Felson DT et al. Arthritis Rheum. 1995;38:727–735. Felson DT et al. Arthritis Rheum. 1998;41:1564–1570.

Критерии эффективности лечения (EULAR) van Gestel AM et al. Arthritis Rheum. 1996;39:34–40. >1.2>0.6 to DAS < DAS 3.7 DAS > 3.7 Уменьшение DAS Хороший Умеренный Отсутствие Счет EULAR = European League Against Rheumatism; DAS = Счет активности болезни.

Апробированы в многих странах –Химерические anti-TNF mAb Infliximab IgG 1 –TNF-рецептор p75 IgG 1 Etanercept IgG 1 Последние стадии изучения –Полностью чел. anti-TNF mAb Adalimumab (D2E7) IgG 1 –PEGylated humanized anti-TNF Fab-fragment CDP 870 –TNF-receptor p55 PEG PEG-sTNF-RI Биологические Anti-TNF агенты Последние стадии изучения Структура

Структура Infliximab (РЕМИКЕЙД) Химерные (мышь/человек) IgG1 моноклоанальные антитела Связываются с ФНО с высокой специфичностью, высокой афинностью и высокой авидностью Человек (IgG1) Мышь Связывающий участок для ФНО- -

Adapted with permission from Choy EHS, Panayi GS. N Engl J Med. 2001;344:907–916. Copyright © 2001 Massachusetts Medical Society. All rights reserved. Ингибиция цитокинов Воспалитель- ные цитокины Нормальное взаимодействие Нейтрализация цитокинов Блокада рецепторов Активация противо- воспалительного пути Рецепторыцитокинов Растворимые рецепторы Моноклоанальные антитела Моноклоанальные антитела антитела Антагонисты рецепторов Антивоспалитель- ные цитокины Супрессия воспалительных цитокинов Нет сигналаl Нет сигнала Воспалительный сигнал

Механизм действия Высокая афинность к ФНО- Специфически связывается с растворимым и мембранным ФНО- Вызывает комплемент-зависимый лизис клеток, экспрессирующих мембранный ФНО Нейтрализует биологическую активность ФНО REMICADE

РЕМИКЕЙД инфликсимаб ATTRACT Anti-TNF Trial in Rheumatoid Arthritis with Concomitant Therapy

ATTRACT Обзор исследования Международное многоцентровое исследование Рандомизированное, двойное слепое, плацебо- контролируемое Четыре режима дозирования Ремикейда Все пациенты получали стабильную дозу метотрексата Оценивались три принципиальные показателя исходов –Уменьшение симптоматики –Предупреждение структурного повреждения –Улучшение физической функции

ATTRACT Целевые группы Активный РА, несмотря на метотрексат – 6 припухших и болезненных суставов –По карйней мере 2 из следующих критериев утренняя скованность 45 минут, СОЭ 28 мм/ч, CРБ 2.0 мг/дл Прием метотрексата 3 месяцев и в стабильной дозе 12.5 мг/нед не менее 4 последних недель Никаких иных сопутствующих базисных препаратов Стабильная доза кортикостероидов ( 10 мг/день) и НПВП

MT контроль (нед 0, 2, 6) 3 мг/кг РЕМИКЕЙД (инфликсимаб) (нед 0, 2, 6) 10 мг/кг РЕМИКЕЙД (инфликсимаб) (нед 0, 2, 6) Каждые 4 нед (нед 6-102) Каждые 8 нед* (нед 6-102) Каждые 4 нед (нед 6-102) Каждые 8 нед* (нед 6-102) Во всех группах пациенты получали МТ *Уравновешено инфузиями плацебо в интервалах 4 недель Дизайн исследования Пять групп (режимов лечения) (428 пациентов) ATTRACT RA slide kit 132

ATTRACT Средние (медиана) показатели СРБ (мг/дл) Стойкое уменьшение воспаления Медиана СРБ Контрольный уровень (< 0,8 мг/дл) Недели Каждые 8 недель Каждые 4 недели

Естественное течение у пациентов на рутинной терапии Структурное повреждение = эрозии + сужение суставной щели Wolfe F and Sharp J, Arthritis Rheum. 1998; 41(9): RA slide kit 134 Прогрессирование структурного повреждения Индекс Шарпа Число эрозий Сужение суставной щели Индекс Шарпа Продолжительность заболевания (годы)

Ремикейд (инфликсимаб) влияет на структурное повреждениеATTRACT Средние (медианные) изменения по модифицированному методу Шарпа через 54 недели RA slide kit 135 Медианые отклонение от исходного Значение p по сравнению с контролем Весь Ремикейд

ATTRACT RA slide kit 136 Ремикейд (инфликсимаб) влияет на структурное повреждение Изменения по модифицированному методу Шарпа через 54 недели Среднее отклонение от исходного Все пациенты получали МТ Недели

Медианные изменения в общем числе эрозий через 54 недели Ремикейд (инфликсимаб) влияет на эрозивный процессATTRACT RA slide kit 137 Медианые отклонение от исходного Значение p Весь Ремикейд

Гематологические нарушения 2 случая панцитопении (1РА, 1 болезнь Крона) Снижение нейтрофилов (16% vs 2%) Высокая частота лимфоцитоза REMICADE: безопасность

Тяжелые инфекции – Все испытания* REMICADE : безопасность *Проспективное 6-месячное наблюдения

Туберкулез REMICADE: безопасность Характеристика Число 70 Возраст Показания – п (%) - Болезнь Крона 18(26) - РА46(67) - ЮРА2(3) - Анкилозирующий спондилит 2(3) - Болезнь Бехчета 1(1) Время до развития (нед)12 (1-52) Среднее число доз 3

Туберкулез: данные пострегистрационного применения Примерное число пациентов (92) подтвержденных случая (РА 52, болезнь Крона 20, другие 5) - 3 (клинические испытания), 79 (пост регистрационные) - 14 летальных исходов (10 от туберкулеза) - 30,1% милиарный или экстра пульмональный - Начало: 97%< 6 инфузий; 75%< 3 месяцев - Реактивация латентной инфекции - Атипичная туберкулезная инфекции - нет REMICADE: безопасность Июль 30, 2001

Тяжелые инфекции Инфекции Число леченых пациентов Туберкулез 92 Атипичная микобактерия 0 Гистоплазмоз 9 Листериоз 11 Кандидоз 7 Аспергилиоз 6 Пневмоциста 12 Другие 2 REMICADE: безопасность

Смертельные исходы* ATTRACT Все испытания Контроль REMICADE ® + MT + MT Контроль REMICADE ® (n = 86)(n = 342)(n = 192)(n = 770) Смерти/пациенты-год 3/835/3463/18915/1,385 Частота на пациента-год REMICADE : безопасность *В течении 3-летнего проспективного наблюдения

Сердечная недостаточность 150 пациентов с ЗСН NYHA класс III-IV (фаза II) Испытание прекращено n Летальность Госпитализация Плацебо 49 0 < Remicade > Не назначать Remicade пациентам с ЗСН Прервать лечение при ухудшении гемодинамики Тщательный кардиологический мониторинг REMICADE: безопасность

Почему необходима блокада ФНО- при ревматоидном артрите? ФНО- - важнейший фактор патогенеза РА Лечение антителами к ФНО подавляет воспаление и замедляет прогрессирование болезни

РЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТ Новые комбинации при РА 1.IL-Ra + sTNFr; 2.Anti-TNF + MTX 3. sTNFr + MTX 4.IL-Ra + MTX 5.IL-RA + anti-TNF