ОРГАНИЧЕСКИЙ СИНТЕЗ В КОНТЕКСТЕ ЗЕЛЕНОЙ ХИМИИ Кафедра органической и фармацевтической химии АГУ Д.х.н., проф. Великородов А.В.

Пожалуй, химия как никакая другая наука чаще всего оказывается под прицелом критики. Ей вменяют в вину создание вредных и опасных для человеческого здоровья веществ и то, что химическое производство загрязняет окружающую среду всевозможными отходами. Но многие порицатели при этом забывают, что данная отрасль промышленности создаёт огромное количество полезных материалов, которые делают нашу жизнь комфортнее. Сами учёные по мере возможности постоянно совершенствуют реакции, стараются применять меньше вредных растворителей, сокращать количество отходов, тем самым уже работая в русле «зелёной» химии, порой и не отдавая себе в этом отчёта. Можно ли получить новый продукт и при этом не только не навредить экологии, но и добиться высокой экономичности процесса? Можно, уверены ученые – приверженцы принципов зеленой химии. Сегодня этот подход к производству химических веществ становится все более популярным в разных странах

ИДЕАЛЬНЫЙ ПРОЦЕСС ИДЕАЛЬНЫЙ ПРОДУКТ Идеальный процесс – это простой, одностадийный, безопасный процесс, использующий возобновляемое сырье, который экологически безвреден, безотходен, обеспечивающий максимальный выход продукта. Идеальный продукт требует минимума энергии для его получения, минимальной упаковки, безопасен, на 100% разлагающийся микроорганизмами, способный перерабатываться.

ИДЕАЛЬНЫЙ ПОТРЕБИТЕЛЬ Идеальный потребитель заботится о сохранности окружающей среды, использует минимальное количество сырья, вторичного сырья и товаров, и понимает влияние продукта на экологию. Добавим, идеальный потребитель поддерживает движение зеленых.

Зеленая и экологически рациональная химия - это новое понятие, появившееся в начале 1990, завоевавшее широкий интерес и поддержку только лишь на рубеже нового тысячелетия. Зеленая и экологически рациональная химия изучает развитие процессов и технологий, которые являются результатом более эффективных химических реакций с наименьшим количеством вредных отходов и выбросов, по сравнению с традиционными химическими реакциями.

Экологическая эффективность – это эффективность, при которой экологические ресурсы используются для реализации человеческих потребностей. Здесь необходимо упомянуть о трех научных областях, необходимых для достижения экологической эффективности: использование альтернативных синтетических траекторий, использование альтернативных условий проведения реакций, проектирование изначально безопасных химических веществ.

Двенадцать принципов зелёной химии 1. Лучше предотвратить потери, чем перерабатывать и чистить остатки. 2. Методы синтеза надо выбирать таким образом, чтобы все материалы, использованные в процессе, были максимально переведены в конечный продукт. 3. Методы синтеза по возможности следует выбирать так, чтобы используемые и синтезируемые вещества были как можно менее вредными для человека и окружающей среды. 4. Создавая новые химические продукты, надо стараться сохранить эффективность работы, достигнутую ранее, при этом токсичность должна уменьшаться.

5. Вспомогательные вещества при производстве, такие, как растворители или разделяющие агенты, лучше не использовать совсем, а если это невозможно, их использование должно быть безвредным. 6. Обязательно следует учитывать энергетические затраты и их влияние на окружающую среду и стоимость продукта. Синтез по возможности надо проводить при температуре, близкой к температуре окружающей среды, и при атмосферном давлении. 7. Исходные и расходуемые материалы должны быть возобновляемыми в тех случаях, когда это технически и экономически выгодно. 8. Где возможно, надо избегать получения промежуточных продуктов (блокирующих групп, присоединение и снятие защиты и т. д.).

9. Всегда следует отдавать предпочтение каталитическим процессам (по возможности наиболее селективным). 10. Химический продукт должен быть таким, чтобы после его использования он не оставался в окружающей среде, а разлагался на безопасные продукты. 11. Нужно развивать аналитические методики, чтобы можно было следить в реальном времени за образованием опасных продуктов. 12. Вещества и формы веществ, используемые в химических процессах, нужно выбирать таким образом, чтобы риск химической опасности, включая утечки, взрыв и пожар, были минимальными.

В каталитических процессах, как правило, степень использования исходного продукта довольно высокая. Например, при получении уксусной кислоты с помощью родиевого катализатора (технология BP- Monsanto) метанол расходуется на 100%: CH 3 OH + CO = CH 3 COOH Полнота использования исходного вещества называется атомной эффективностью, и этот показатель можно использовать как меру "зелёности" химического производства: Атомная эффективность = Кол-во атомов в продукте × 100%/Кол-во атомов в исходных веществах.

Атомную эффективность рассчитывают по формуле: или по формуле: Атомная эффективность (АЭ) различных типов реакций неодинакова.

Реакции присоединения В реакциях присоединения побочные продукты (отходы) отсутствуют. Реакции элиминирования

Процессы, в которых участвуют реагенты в стехиометрических количествах, имеют меньшую атомную эффективность по сравнению с альтернативными каталитическими процессами. Например, замена процессов окисления с использованием таких традиционных окислителей как перманганата или дихромата калия на каталитические процессы окисления способствуют атомной эффективности. 3PhCH(OH)CH 3 + 2CrO 3 + 3H 2 SO 4 3PhCOCH 3 + Cr 2 (SO 4 ) 3 + 6H 2 O Атомная эффективность процесса 42 % Атомная эффективность процесса 87 %

Атомную эффективность Роджер Шелдон (Делфт, Нидерланды) выражал через Е- фактор, который показывает количество потерь на килограмм продукта. Таблица 1 Соотношение побочный продукт/нужный продукт в основных отраслях химической промышленности Промышленность Кол-во тонн продуктов Соотношение, кг (Е) побочный продукт/нужный продукт Нефтехимическая ,1 Крупнотоннажная основная химия <1-5 Тонкая химия –50 Фармацевтическая –100+

Важное направление зелёной химии замена растворителей в технологических процессах. Абсолютное большинство растворителей, применяемых сейчас, это летучие органические вещества, производные нефти. Следовательно, они во-первых, не бесконечны, во-вторых, пожаро- и взрывоопасны, а в-третьих, вредны для окружающей среды. Как от них избавиться? Можно проводить химический процесс вообще без растворителя; можно использовать в качестве растворителя воду, биоразлагающиеся "зелёные" растворители, ионные жидкости (соли, плавящиеся при низких температурах), сверхкритические жидкости.

Сверхкритические жидкости это газы, сжатые до такого состояния, что они почти становятся жидкостями (то есть их плотность приближается к плотности жидкости.

Вещест во Критическая температура, °С CO 2 31 C2H4C2H4 9 NH H2OH2O374 Таблица Критические температуры некоторых сверхкритических флюидов.

Сверхкритический CO 2 (scCO 2 ) имеет почти такую же растворяющую способность, как гексан, и это его свойство используется в пищевой промышленности. Например, кофеин из зёрен зелёного кофе извлекают именно с помощью scCO 2, причём в огромных масштабах. Углекислый газ экстрагирует только кофеин, оставляя все ароматные компоненты и не оставляя после себя никакого вредного следа, в отличие от своих органических коллег. Подобную технологию также используют для экстракции хмеля при производстве пива, никотина из табака, а также различных ароматических веществ в парфюмерной промышленности.

Экстрактор SFE-500 M1 производства THAR (США), технопарк АГУ

Реакции в сверхкритическом диоксиде углерода Лаборатория чистых технологий Ноттингемского университета (проф. Мартин Полякофф) часть своих усилий сосредоточила на применении сверхкритического CO 2 в органических реакциях, в частности гидрирования и разработала проточный реактор c использованием сверхкритических жидкостей. В нём можно проводить много различных реакций, в том числе гидрирование.

В ИОХ им. Н.Д.Зелинского РАН (Злотин С.Г. с сотр.) разработаны способы синтеза нитраминов, нитрамидов и нитроэфиров нитрованием соответствующих аминов, амидов и спиртов различными нитрующими агентами (HNO 3, N 2 O 5, нитро олеум, ацетил нитрат) в среде жидкого и sc- СО 2. Предложенные методы, не уступая по эффективности известным, выгодно отличаются от них меньшей взрыво- и пожароопасностью и лучшими экологическими характеристиками. Таким путем получены, в частности, практически важные энергоемкие соединения (полинитрамины, полинитрамиды, нитроглицерин, нитроцеллюлоза) и лекарственные препараты (нитраты пентаэритрита и D-маннитола).

Одним из наиболее перспективных методов «зеленой химии» является асимметрический органокатализ в среде жидкого и sc-СО 2. С помощью катализируемых соединением с тиомочевинной группой реакций асимметрического присоединения эфиров малоновой кислоты к α- нитроалканам удалось синтезировать полупродукты для получения наиболее активного (R)-энантиомера мощного агониста рецепторов ГАМК Баклофен и (R)-энантиомера антиконвульсанта Прегабалин, применяемого в клинике в виде рацемата для лечения эпилепсии и невропатической боли.

Нитроцеллюлоза является крупнотоннажным химическим продуктом, который применяется в производстве бездымных порохов, лакокрасочных изделий, целлулоида, мембран для иммобилизации белков и гибридизации нуклеиновых кислот. В промышленности ее получают нитрованием целлюлозы смесью азотной и серной кислот. Существенным недостатком этого метода является необходимость использования большого (30-50-кратного) избытка нитрующего агента. Кроме того, побочно образуются сульфаты целлюлозы, которые необходимо разлагать после завершения реакции, что ведет к увеличению количества отходов.

Нитрование целлюлозы в среде жидкого диоксида углерода. По сравнению с известными методами получения нитроцеллюлозы, предложенный способ требует меньшего (3÷16-кратного) избытка нитрующего агента и менее взрывоопасен из-за разбавления реакционной массы инертным диоксидом углерода. В предложенных условиях из хлопкового, льняного, конопляного и древесного сырья получены соответствующие образцы нитроцеллюлозы с практически количественным выходом и содержанием азота 12.4 – 14.0 массовых %

Сверхкритическое состояние воды Действительно, сверхкритическая (СК) вода легко растворяет кислород и органические соединения и облегчает их взаимодействие. Один из примеров таких процессов, особенно полезный для человека, - это возможность эффективного уничтожения боевых отравляющих веществ. В смеси с другими веществами СК вода может использоваться не только для проведения окислительных реакций, но и, наоборот, для процессов гидрогенизации, проведения разнообразных химических реакций, получения наночастиц оксидов и многих других практических приложений (Лаборатория суб- и суперкритических флюидных технологий, Борисенко Иван Николаевич). Лборатория суб- и суперкритических флюидных технологий

Вода как растворитель в органическом синтезе Вода является уникальным растворителем. Основными факторами, ограничивающими широкое ее в органическом синтезе, являются нерастворимость неполярных молекул органических веществ, способность некоторых функциональных групп взаимодействовать с растворителем. Несмотря на это, в последние годы разработан ряд эффективных методов синтеза органических соединений различных классов в водной среде.

Аллилирование карбонильной группы. Это - важная реакция образования С-С связи – осуществляется в присутствии индия и может осуществляться с субстратами, которые содержат такие функциональные группы, как OH, NH 2, COOH и др.

растворитель k , M -1c -1 соотношение эндо: экзо изооктан : 1 метанол : 1 вода : 1 Реакция Дильса-Альдера. Пионерские работы по проведению реакции [4+2]-циклоприсоединения в воде были выполнены американским химиком Рональдом Бреслоу, который показал, что циклоприсоединение циклопентадиена к винилметилкетону в воде протекает с большей скоростью и более селективно, чем в изооктане или метаноле. Таблица Влияние природы растворителя на скорость реакции Дильса-Альдера. [4+2]-Циклоприсоединение циклопентадиена к винилметилкетону в воде.

Рану с сотрудниками при окислении алкенов в соответствующие карбоновые кислоты использовали трет-бутилгидропероксид в воде в присутствии каталитического количества InCl 3 (схема 94). Иодирование. Иодирование является очень важным процессом получения разнообразных иодпроизводных органических соединений, которые далее используются в реакциях образования С-С связи, а также при получении металлорганических соединений. Кроме того, хорошо известны биологически активные иодорганические соединения, в том числе лекарственные препараты. Разработан эффективный метод иодирования системой I 2 – H 2 O 2 в водной среде (20 ч).

Перегруппировка Бекмана. Гетерогенный родиевый катализатор Rh(OH) x / Al 2 O 3 выступает в качестве эффективного катализатора в one-pot синтезе первичных амидов из альдоксимов. Synlett No. 14. P

Варма с коллегами продемонстрировали направленный синтез N- арилазациклоалканов, производных 4,5- дигидрофазина и пиразолов путем двойного алкилирования производных гидразина алкилгалогенидами или дитозилатами в воде в условиях микроволнового облучения

Биокатализ Биокатализ – это катализ, при котором приоритетным является селективность или возможность выбора (стерео- или регио-селективные). Kirner в 1995 г. провел селективные реакции микробиологического гидроксилирования кольца и окисления боковой цепи в гетероароматических соединениях. Селективность реакций, получаемая в этом случае в одну стадию, является труднодостижимой при реализации процесса в традиционных химических синтезах. Помимо достижения селективности, биокатализ также позволяет исключить такие стадии как, защита, снятие защиты, модификация функциональной группы, что также положительно сказывается на увеличении атомной эффективности, сокращении отходов и снижении энергетических затрат.

Микробиологическое гидроксилирование ароматического кольца и селективное окисление боковой цепи

Синтез пирокатехина классическим методом.

Биокатализ в синтезе пирокатехина из возобновляемого сырья. Биокаталитический процесс является лучшей альтернативой классическому процессу, поскольку он заменяет опасное химическое вещество бензол D-глюкозой и значительно уменьшает энергетические затраты, что является важным для промышленности.

ИОННЫЕ ЖИДКОСТИ, КАК РАСТВОРИТЕЛИ И КАТАЛИЗАТОРЫ Любая ионная жидкость состоит из большого азотсодержащего органического катиона и небольшого неорганического аниона. Асимметрия уменьшает энергию решетки кристаллической структуры и приводит к получению соли с низкой точкой плавления.

Свойство ионных жидкостей иметь почти нулевое давление пара (независимо от энергии) означает, что они не дают потенциально опасные летучие органические соединения в отличие от многих промышленных растворителей во время их транспортировки, загрузки и использования. Кроме того, они являются невзрывоопасными и неокисляющимися (невоспламеняющимися веществами) и могут повторно использоваться.

Патент РФ Chem. Heterocycl. Comp.2011, 47 (5), 647.

Зеленые растворители п/п Растворитель 1Изоамиловый спирт 22-Этилгексанол 32-Бутанол 4Этиленгликоль 51-Бутанол 6Бутиловый эфир диэтиленгликоля 7 трет-Бутилацетат 8Бутилацетат 9 н-Пропилацетат 10Изопрпилацетат 11Диметилпропиленмочевина 12Пропионовая кислота 13Этилацетат 14Метилизобутилкетон

Реакции в отсутствии растворителя Synlett No. 9. P

На данный момент существует шесть зарегистрированных методов образования молекул в химических реакциях, которые могут быть сгруппированы следующим образом: классические методы, включая термические, фотохимические, электрохимические, и неклассические методы, которые включают обработка ультразвуком механические, микроволновые. СПОСОБЫ КИНЕТИЧЕСКОЙ АКТИВАЦИИ РЕАКЦИЙ

Ультразвук (Сонохимия) Химические процессы под действием ультразвука. Ультразвук – эффективное средство активации в синтетической химии, использовался в течение многих десятилетий с различным успехом. Этот метод позволяет не только вводить мощную энергию, что может увеличить механические эффекты в гетерогенных процессах, но и, как известно, вызывает новые реакции, приводя к образованию неожиданных химических веществ.

Реакции, активированные ультразвуком, протекают через образование радикалов или ион- радикалов в качестве промежуточных соединений. ионные реакции, как правило, не подвергаются влиянию ультразвука. Сравнение некоторых термических реакций и реакций под действием ультразвука

Сонохимия – раздел механохимии, но в жидкости. Одна из причин химической активации жидкостей заключается в возникновении кавитации, например, при поглощении ультразвука. Кавитация – образование в жидкой среде массы пульсирующих пузырьков, приводит к возникновению микроударных давлений до 800 МПа, локальному повышению температур до 7400 К (по теоретическим оценкам), электрических разрядов, ионизации. При захлопывании кавитационных полостей происходит передача энергии устремляющимся внутрь жидкости молекулам парогазовой смеси и их диссоциация.

Механохимия Механохимия изучает химические превращения веществ при механических воздействиях (в мельницах, дезинтеграторах, на вальцах, экструдерах и т.п.), при деформировании, трении, ударном сжатии. Превращения, обусловленные трением, выделяют в самостоятельный раздел, называемый трибохимией (от греч. tribo-тру и химия).

Микроволновое излучение Микроволновое излучение (МВИ) является одним из перспективных нетрадиционных способов воздействия на вещество. Применение микроволнового нагрева в научно- исследовательских целях и на опытных установках позволяет интенсифицировать химические процессы, повысить их селективность, а также осуществить превращения, недоступные при использовании традиционных способов нагрева.

Определенными причинами ускорения химических реакций являются как растяжение внутримолекулярных связей и увеличение числа соударений реагирующих молекул под действием на диполи высокочастотного электрического поля, так и объемный тепловой эффект. Несомненный эффект дает проведение реакций в закрытой микроволновой системе, где наряду с объемным тепловым эффектом имеет место повышенная температура и давление. Известно также, что нагрев в микроволновом поле происходит настолько быстро, что возможен перегрев растворителя выше температуры кипения более чем на 26 °С.

Сравнение некоторых термических реакций и реакций, протекающих под действием микроволнового облучения:

Мультикомпонентные реакции Выходы продуктов – 75-98%. Реакции характеризуются высокой атомной эффективностью. Russ. J. Org. Chem.2010, 46 (5), 674. Russ. J. Org. Chem.2011, 47 (3), 402.

Synthesis of Pentasubstituted Pyrroles via Catalyst- Free Multicomponent Reactions Synlett No. 13. P

Название реакции Реактанты/Компоненты Преобладающий продукт Манниха Карбонильные соединения + амины Кетоамины Биджинелли Карбонильные соединения + сложные эфиры + амины Производные диазина Бухерера-Бергса Карбонильные соединения + цианиды + аммонийные соли Производные имидазолия Гевальда Карбонильные соединения + цианиды + сера Производные тиофена Дигидропиридин овый синтез Ганча Карбонильные соединения + активные метиленовые соединения + амины Производные дигидропиридина Кабачника- Филдса Карбонильные соединения + амины + фосфаты Аминофосфаты Штрекера Карбонильные соединения + HCN +минеральная кислота Аминокислоты Тиоамидный синтез Киндлера Карбонильные соединения + сера + амины Тиоамид Пассерини Карбонильные соединения + карбоновая кислота + изоцианид Аминоэфиры Уги Карбонильные соединения + амины + изоцианиды Кетоамины

Возобновляемое сырье

Традиционный способ Альтернативная «зеленая» методика: Ацилирование первичных аминов. Получение ацетанилида Зеленые реагенты

Постадийная схема превращения

Бензоиновая конденсация, катализируемая тиамин гидрохлоридом

Постадийная схема превращения приведена ниже.

Диметилкарбонат как «зеленый» реагент В традиционных методах алкилирования применяют достаточно токсичные метилгалиды (СН 3 Х,Х=I, Br, Cl), диметилсульфат (ДМС). А в реакциях карбонилирования – фосген (СOCl 2 ).

Разработка и применение реакций прямого нуклеофильного ароматического замещения водорода (S N Н реакций). Способность атомов хлора в ароматическом кольце замещаться под действием нуклеофилов на амино-, гидрокси, алкокси- и другие группы широко использовалась в промышленном органическом синтезе на протяжении многих десятилетий. Но сегодня эти методы, ставшие уже традиционными, не удовлетворяют требованиям современных экологических стандартов качества, что и побудило сформировать международную программу по созданию бесхлорных химических процессов и продуктов.

Основными приемами функционализации ароматического сырья являются реакции электрофильного (S E Ar) и нуклеофильного (S N Ar) замещения, причем подавляющее число реакций S E Ar относится к замещению атома водорода, а случаи так называемого ipso-замещения, т.е. вытеснения неводородных частиц (например, COOR, NO2, NR2 и др.), гораздо более редки (схема 131).

Напротив, ещё сравнительно недавно наиболее распространенным видом нуклеофильного ароматического замещения были реакции ipso- замещения (S N ipsoAr), а замещение водорода (S N Н Ar) встречалось много реже.

При этом σ H -аддукт теряет два электрона и протон (или один электрон и атом водорода), что суммарно эквивалентно отрыву гидрид-иона. Упрощенно схема окислительной ароматизации может выглядеть следующим образом: