Антитромбин III человеческий

Антитромбин III – ключевой антитромботический фактор Ключевой ингибитор тромбина и фактора Xa, также ингибирует факторы IХa, XIa, XIIa, VIIa связывание АТ с тромбином необратимо (ТАТ-комплексы) Слабый ингибитор плазмина и калликреина Оказывает противовоспалительное действие путем высвобождения простациклина (подавление активности лейкоцитов) Биологические и физиологические свойства Abildgaard U. Amer. J. Hematol.1984:16(1); 77–79.

Antithrombin

Причины дефицита антитромбина III Врожденный дефицит (частота 1: ) 1,2 Приобретенный дефицит 3,4 - снижение синтеза: синдром недостаточности питания, заболевания печени, неонатальный период - увеличение потребления: ДВС-синдром, венооклюзионная болезнь при ТКМ, оперативное вмешательство, преэклампсия - повышенная потеря: экстракорпоральные методы лечения, нефротический синдром, массивная кровопотеря и др. - связанный с применением лекарственных препаратов: оральные эстрогены, L-аспарагиназа, гепарин 1 W ells PS et al. Am J Hematol Apr;45(4): Tait RC et al. Br J Haematol May;87(1): Kottke-Marchant K. Arch Pathol Lab Med 2002; 126: Buller H R et al. Am J Med 1989; 87(Suppl 3B):44S-48S

Показания к назначению АНТИТРОМБИНА III (инструкция) Снижение активности АТIII в плазме менее 70% (приобретенное или врожденное) с целью профилактики тромботических и тромбоэмболических осложнений Хирургическое вмешательство, беременность и роды у больных с врожденным дефицитом АТIII Отсутствие или незначительный клинический эффект при терапии гепарином Наличие или риск развития ДВС (сочетанная травма, септический шок, преэклампсия и др.) Наличие или риск тромбоза у больных с нефротическим синдромом или воспалительным заболеванием кишечника Хирургические вмешательства или кровотечения у больных с выраженной печеночной недостаточностью, особенно получающих концентраты факторов свертывания

Антитромбин III – дозы и лабораторный контроль Потребление/потеря умеренно повышены –1 МЕ/кг повышение уровня АТ III в плазме на 2%; например, исходный уровень АТ (до лечения) 60%. для достижения 100%* требуется 20 ЕД /кг для пациента с массой тела 70 кг требуется 1400 ЕД (3 флакона по 500 МЕ) Потребление/потеря очень интенсивные (например, ДВС синдром) –1 МЕ /кг повышение уровня АТ III в плазме на 1%; например, исходный уровень АТ III (до лечения) 40%. для достижения 100%* требуется 40 ЕД /кг для пациента с массой тела 70 кг требуется 2800 ЕД (3 флакона по 1000 МЕ) * - среднее значение активности АТ в крови (норма %) Расчет дозы

Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания ДВС-синдром - неспецифический процесс, в основе которого лежит генерализованная активация системы гемостаза, приводящая к массивному тромбообразованию и блокаде микроциркуляции в органах микро тромбами и агрегатами клеток с развитием полиорганной недостаточности. При этом происходит потребление плазменных факторов коагуляции и тромбоцитов для образования многочисленных тромбов, что наряду с вторичной активацией фибринолиза может завершиться развитием профузных кровотечений З.С. Баркаган, 1980 г

Причины развития ДВС-синдрома Инфекции, сепсис Шок любой этиологии Акушерская патология Травма и повреждение тканей Острая массивная кровопотеря Массивные гемотрансфузии Ожоговая болезнь Хирургические операции Опухоли, в т. ч. гематологические Терминальные состояния Острый гемолиз Аллергические реакции Иммунокомплексные болезни Отравления гемокоагулирующими ядами

Патогенез ДВС-синдрома -Низкий уровень АТIII -Нарушение функции протеина С -Нарушение функции ингибитора тканевого фактора Цитокины: ИЛ-6, ТНФ- повреждение системы естественных антикоагулянтов образование фибрина тромбозы мелких и средних сосудов средних сосудов генерация тромбина, опосредованная ТФ неадекватное удаление фибрина удаление фибрина подавление фибринолиза фибринолиза посредством РАI-1 посредством РАI-1 Levi M., Ten Cate H., N E J M 1999 Плазминоген Активаторы плазминогена Х PAI-1 Плазмин Фибрин ПДФ Тканевой фактор + Ф VIIа Ф IХа Ф Ха (+Ф VIII) (+Ф Vа) Ф IIа (тромбин) фибриноген фибрин

Схема развития ДВС-синдрома Внутрисосудистое свертывание крови, агрегация тромбоцитов и эритроцитов Нарушение функции органов вследствие микротромбозирования сосудов и блокады микроциркуляторного русла Истощение компонентов свертывающей системы и фибринолиза, физиологических антикоагулянтов (АТ III,факторов С и S), тромбоцитопения Неуправляемое кровотечение Полиорганная дисфункция

Клинические и лабораторные проявления острого ДВС-синдрома Фаза I: Компенсированная активация системы гемостаза Отсутствуют признаки синдрома потребления, протромбиновое время (ПВ), АЧТВ, тромбиновое время ( ТВ) – в пределах нормы; Количество тромбоцитов – норма. Антитромбин III слегка снижен. Растворимый фибрин: ± отсутствуют Лабораторные данные Клинические проявления Фаза II: Декомпенсированная активация системы гемостаза Нарастающие признаки синдрома потребления и продолжающийся рост маркеров активации; ПВ, АЧТВ удлинены или постоянно удлиняются; ТВ: в большинстве случаев нормально. Количество тромбоцитов, концентрация фибриногена, активность факторов свертывания, АТ III: снижены или продолжают снижаться. F 1+2, ТАТ, ПДФ: повышены Кровоточивость из участков повреждения Начальные признаки снижения функции почек, печени, легких Фаза III:Развернутый ДВС-синдром Выраженный синдром потребления всех компонентов гемостаза. ПВ, АЧТВ – резко удлинены или несвертываемость ТВ – выраженное удлинение или несвертываемость Количество тромбоцитов- резко снижено (<40% от исходного), фибриноген, АТ III и активность факторов резко снижена (<50% от исходного). F 1+2, ТАТ, ПДФ значительно повышены Кожные геморрагии Полиорганная недостаточность

АТ III при сепсисе У 30% больных тяжелым сепсисом наблюдается дефицит АТIII* Повышенное потребление (синдром гиперкоагуляции) Нарушение синтеза (печеночная недостаточность) Экстраваскулярные потери (повышенная проницаемость сосудов) Эффекты АТIII при сепсисе ДВС-синдром (гиперкоагуляция) Воспалительный процесс Антикоагулянтное действие Снижает высвобождение воспалительных модуляторов из нейтрофилов, лимфоцитов, моноцитов, макрофагов, тромбоцитов и др. Улучшение микроциркуляции * Fourrier F. et al. Chest 1992;101:

Клиническое применение АТ III при сепсисе Авторы Дизайн исследования N пациентов Результаты Уровень доказательности Baudo F, et al. Рандомизированное двойное слепое многоцентровое 120 АТIII МЕ/сут 5 дней Среди больных с септическим шоком выживаемость была значимо выше в подгруппе АТ (р=0.04) II А Eisele B, et al. Открытое рандомизированное 42 АТIII (НД МЕ, ПД МЕ) 2 р 5 сут Снижение общей смертности в течение 30 суток – на 39% II В Hoffmann J.N, et al. Рандомизированное плацебо контролируемое многоцентровое (Kybersept)* 698 без гепарина (АТ - 346) АТIII (НД МЕ, ПД МЕ) 4 сут 28-дневная смертность 37,8% (АТ) vs 43,6% 90-дн. смертность 44,9 vs 52,5% (р=0.03) II В Kienast J, Et al. Рандомизированное плацебо контролируемое многоцентровое (Kybersept)* 229 ДВС, без гепарина (АТ - 114) АТIII (НД МЕ, ПД МЕ) 4 сут 28-дневная смертность 22,2% (АТ) vs 40% (р < 0.01) II В Intensive Care Medicine 1998; 24: Intens Care Med 1998; 24: Thromb Haemost 2006 May;95(5): Thromb Haemost 2006 Jan;4(1):90-7 * Kybersept N = 2314 Анализ всех больных: смертность с АТ 38,9% vs без АТ 38,7% Гепарин нейтрализует противовоспалительное действие АТ

Механизм нарушений гемостаза Уровень активности АТ коррелирует с тяжестью преэклампсии Вторичный дефицит АТ Дефицит АТ III – преэклампсия Perry KG et al. Clin Obstet Gynecol 1992; 35: Weiner CP et al. Am J Obstet Gynecol 1982; 142: Weenink GH et al. Am J Obstet Gynecol 1984; 148: He S et al. Blood Coag and Fibrin 1997; 8: Компенсаторная активация антикоагуляции (повышенное потребление АТ) Гиперкоагуляция Активация тромбина Спазм сосудов

Клиническое применение Антитромбина III при преэклампсии Авторы Дизайн исследования N пациентов Данные Nakatani A, et al. Открытое исследование 29 Группа АТ - 14 Введение АТ МЕ 7 дней Улучшение среднего систолического давления и веса плода в группе АТ Masahiro Maki, et al. Двойное слепое рандомизирован- ное плацебо- контролируемое 133 тяжелая пре- эклампсия Группа АТ - 66 Введение АТ МЕ 7 дней -Значительное увеличение веса детей при рождении в группе АТ -Беременность удлинялась на 6.5 дней при применении АТ (р <0.05) Побочных действий не было Paternoster M, et al. Двойное рандомизирован- ное 23 СД АТ – 13 ВД АТ - 10 СД АТ - согласно инструкции ВД АТ МЕ 5 дней Удлинение беременности на 2.5 дня в группе ВД АТ Побочных действий не было АТ – антитромбин СД – стандартные дозы ВД – высокие дозы Semin Thromb Hemost; 25: , 1999 Thromb Haemost 2000; 84: 583–90 Thromb Haemost 2004; 91: 283–9

Заключение: AT при преэклампсии Улучшает значение гестозного индекса Пролонгирует беременность (способствует вынашиванию) Ведет к увеличению веса плода

Механизм действия гепарина Гепарин + Гепарин - АТ III Активированный АТIII IXa X II Xa IIa Фибриноген Фибрин Антитромбин III Гепарин - Антитромбин III Гепарин - Антикоагуляционый эффект гепарина реализуется через АТ Активность АТ должна быть не менее 80%

Гепаринорезистентность Отсутствие увеличение АЧТВ до терапевтических значений при дозе гепарина более 35 тыс. МЕ/сут Активированное время свертывания менее 480 с при введении гепарина в дозе более 500 МЕ/кг при экстракорпоральном кровообращении 1 Усиление тромбообразования на фоне терапии гепарином Причины гепаринорезистентности: 2,3 -Дефицит антитромбина III -Увеличение клиренса гепарина -Увеличение количества гепарин-связывающих белков -Увеличение уровня фактора VIII -Увеличение уровня фибриногена 1 Staples MH, et al. Ann Thorac Surg 1994;57:1211– 6. 2 Anderson M. Br. J. Anaesth. 2002; 88 (4): Hirsh J et al. 2004;126:188S-203S

Клиническое применение Антитромбина III Гепаринорезистентность Гепаринорезистентность при искусственном кровообращении (кардиохирургия) Авторы Дизайн исследования N пациентов Результаты Уровень доказательности Williams MR,et al. Открытое рандомизированное 85 АТIII - 44 АТ III – 1000 МЕ/сут Значимое увеличение АВС в группе АТ II В Lemmer JH,et al. Неконтролируемое исследование 53 AT III – 500 МЕ или 1000 МЕ Увеличение АВС почти в 2 раза на прежней дозе гепарина III B Avidan MS, et al Проспективное двойное слепое, плацебо контролируемое 54 rАТIII - 27 rАТ III - 75 МЕ/кг Удлинение АВС, меньше потребность в дополнительном введении гепарина и СЗП р<0.05 II В An Thorac Surgery 2000;70: S873S877 J Thorac Cardiovas Surg; 123: , 2002 Anesthesiology 2005;102: Гепаринорезистентность имеет важное значение при использовании экстракорпорального контура (в конкуре с качестве антикоагулянта используется гепарин) rАТ III – рекомбинантный АТ III

Дефицит АТ вызванный L-аспарагиназой Терапия L- аспарагиназой у больных ОЛЛ Ингибирование синтеза белков печенью (фибриноген, АТ и др.) Частота тромбозов 4.2% (n=238) * (не исключено влияние сочетанного применения L-аспарагиназы и ГКС) * Gugliotta L, et al. BMT 1993;49:63-6 Thromb Haemost Jan 11;69(1):12-5. Thromb Haemost 2003; 90: 235–44 Haematologica 2008; 93(10): Авторы Дизайн исследования N пациентов Результаты Mazzucco ni, et al. Проспективное не рандомизированное 25 АТ III – 50 МЕ/кг/сут 10 дней Ни одного тромбоза (группа исторического контроля - 2 тромбоза) Lesley G, et al. Открытое рандомизированное 85 (АТ - 25) AT III 1 р/нед 4 недели Частота тромбозов 28% в группе АТ vs 37% без АТ Нет геморрагич. осл. в группе АТ M. Hunault- Berger, et al Ретроспективный анализ 214Тромбозы - 9.3% У 50% больных после 4 введений L-асп АТ снижался менее 60% Снижение риска тромбозов при терапии АТ 4.5% vs 12.7% (р<0.05)

АТ III в международных рекомендациях Согласно последней редакции Рекомендаций Общества торакальных хирургов и Общества сердечно-сосудистых анестезиологов США, Канады и Австралии по применению препаратов крови в клинической практике, препараты антитромбина III показаны пациентам с резистентностью к гепарину, развившейся на фоне приобретенного дефицита антитромбина, с целью уменьшения трансфузий плазмы, для введения непосредственно перед операцией в условиях ИК. Уровень доказательности I A Ferraris VA, et al Update to the Society of Thoracic Surgeons and the Society of Cardiovascular Anesthesiologists Blood Conservation Clinical Practice Guidelines. STS Workforce on Evidence Based Surgery. Ann Thorac Surg 2011;91:

Стандарты и рекомендации Российские федеральные стандарты - Стандарт первичной медико-санитарной помощи детям при гемофилии А, гемофилии В, болезни Виллебранда, редких геморрагических коагулопатиях и тромбоцитопатиях, протромботических состояниях, плановая первичная диагностика - Стандарт специализированной медицинской помощи при нефротическом синдроме (диагностика, лечение) - Стандарт специализированной медицинской помощи при остром промиелоцитарном лейкозе в стадии ремиссии (поддерживающая терапия) Российские рекомендации - Терапия тяжелого сепсиса, септического шока (Г.М.Галстян) - Программное лечение заболеваний системы крови (ред. В.Г. Савченко) - Тромбозы в педиатрии при химиотерапии L-аспарагиназой. (М.М. Шнейдер) - Проект Федеральных клинических рекомендаций: Неотложная помощь при преэклампсии и её осложнениях (эклампсия, HELLP-синдром)(Куликов А.В.) Международные рекомендации - Американские клинические рекомендации обществ торакальной хирургии и сердечно-сосудистых анестезиологов - «Рекомендации по применению концентрата антитромбина и концентрата факторов протромбинового комплекса, 2009» (Итальянское общество трансфузиологов и иммуногематологов) - «Междисциплинарные рекомендации по лечению компонентами крови и производными плазмы», 4-е издание Научный Совет экспертов Немецкой медицинской ассоциации

Выводы: Антитромбин III ключевой антитромботический фактор Для врожденного и приобретенного дефицита АТ III характерно развитие тромботических осложнений В клинических исследованиях показана эффективность применения АТ при сепсисе, преэклампсии, гепаринорезистентности при ИК в кардиохирургии и у больных ОЛЛ Применение АТ III входит в международные и российские рекомендации