ОПРЕДЕЛЕНИЕ Муковисцидоз ( кистофиброз поджелудочной железы )- генетически детерминированное заболевание экзогенной железы в сочетание с повреждением экскреторной функции слизистых и потовых желез, передаваемое по аутосомно - рецессивному типу наследования.

Распространенность Частота МВ в разных популяциях, нациях и этнических группах варьирует, составляя в среднем 1:2-2,5 тысячи новорожденных у представителей белой расы. У представителей негроидной расы частота МВ в среднем ниже и составляет 1:9-10 тысяч новорожденных, а у желтой расы данное заболевание встречается значительно реже.

Генетика заболевания. Муковисцидоз наследуется по аутосомно - рецессивному типу, когда оба родителя являются носителями гена ( гетерозиготы ). Риск рождения больного ребенка составляет 25% при каждой новой беременности. Большое число носителей гена MB ( более 90%) фенотипически здоровых не знает о своем носительстве, пока у них не родится больной ребенок.

ЭТИОЛОГИЯ С 1989 года известен ген муковисцидоза, структура и локализация его в 7- й хромосоме. Имеется более 900 модификаций гена. Наиболее частой мутацией гена является delta F-508: в 508 положении белка синтезируемого геном муковисцидоза отсутствует одна аминокислота – фенилаланин. Эта генетическая поломка приводит к нарушению функции хлорных канальцев клеток, компонентом которых является белок муковисцидоза. Мутация delta F-508: чаще наследуется по отцовской линии.

ПАТОГЕНЕЗ В основе заболевания лежит нарушение реабсорбции натрия хлорида экскреторными каналами слизистых и потовых желез в сочетании с увеличением содержания сиаломуцинов в слизистом секрете, что приводит к резкому повышению вязкости секрета секретослизеобразующих желез, в том числе и бронхиального дерева.

При этом заболевании в той или иной степени вовлекается в патологический процесс весь организм, но в большей степени – органы дыхания, пищеварительный аппарат, печень, поджелудочная железа, желчные пути, потовые железы и половые органы ( особенно у лиц мужского пола ). Ведущим же является поражение двух систем : бронхолегочной и пищеварительной, которые определяют исход заболевания.

Основным и наиболее частым клиническим признаком муковисцидоза является поражение легких, которое наблюдается у 95% детей и в 90% случаев является непосредственной причиной смерти

Клинические проявления муковисцидоза. 1. Неонатальный период метеоризм ( вздутие живота ) рвота с примесью желчи мекониальный илеус затяжная холестатическая желтуха ( встречается у 50% новорожденных с мекониальным илеусом ).

Вследствие отсутствия трипсина меконий становится плотным, вязким, скапливается в илеоцекальной области и вызывает явления кишечной непроходимости ( рвота с желчью, вздутие живота, отсутствия выделения мекония )

2. Грудной возраст нарушение стула ( чаще с рождения ) медленная прибавка массы тела ( чаще с рождения ) хороший аппетит ( волчий ) повторные бронхиты и пневмонии шумное дыхание ( из - за наличия мокроты ) навязчивый кашель ( иногда приступообразный ) рвота после приступа кашля выпадение прямой кишки соленый вкус при поцелуе дегидратация и тепловой удар при жаркой погоде

3. После года постоянный кашель с гнойной мокротой одышка ( сначала только при физической нагрузке ) эквивалент мекониального илеуса ( периодические боли в животе, пальпация каловых масс по ходу кишечника, интестинальная обструкция ) цирроз печени с синдромом портальной гипертензии полиурия, полидипсия, снижение массы тела из - за сахарного диабета ( муковисцидозозависимого ) хронические синуситы полипы носа отставание полового развития стерильность у мужчин легочное кровотечение пневмоторакс

Бронхолегочная форма Прогрессирует после отнятия от груди Частые ОРВИ, пневмонии Жалобы на частый кашель, затруднение отхождения мокроты, кашель приступообразный, коклюшеподобный, малопродуктивный Одышка, цианоз, пальцы в виде « барабанных палочек » В результате спазма сосудов легких повышается давление в малом круге кровообращения и развивается хроническое « легочное сердце » Диффузный пневмофиброз ( пневмосклероз ), бронхоэктазы, выраженная ДН и легочно - сердечная недостаточность

Критерии обострения бронхолегочного процесса Усиление кашля. Увеличение количества мокроты и изменение ее по характеру ( от светлой к темно - зеленой ). Лихорадка более 38º более 4- х часов за сутки. Снижение веса на 1 кг и более ( или на 5 % и более ). Появление или усиление одышки. Снижение толерантности к физическим нагрузкам. Новые физикальные изменения в легких ( как локальные, так и диффузные ). Новые изменения на рентгенограмме легких. Снижение ОФВ 1 на 10 % и более. Снижение SpO2 ( сатурации кислорода ) на 10 % и более.

Рентгенологическая картина Эмфизема Расширение корней легких Деформация легочного рисунка в виде линейных или округлых кистозных изменений Инфильтрация

Бронхография Определяются обрывы заполнения бронхов Уменьшение числа разветвлений Могут быть выявлены цилиндрические или смешанные бронхоэктазы Бронхоскопия Диффузный гнойный эндобронхит Высоковязкий слизисто - гнойный секрет Спирография Нарушение ФВД по обструктивной - рестриктивному типу

Осложнения Пневмоторакс Пиопневмоторакс Легочное кровотечение Кандидоз

Диагностика. Начало заболевания в раннем возрасте Прогрессирующее течение болезни Хронический бронхолегочный процесс с раздражающем кашлем Снижение содержания или отсутствие ферментов поджелудочной железы в дуоденальном соке Содержание большого кол - ва нейтральных жиров в копрограмме Поражение придаточных пазух носа Повышенное содержание концентрации Na и Cl в поте, исследование назальных потенциалов Семейный анамнез Метод ДНК - зондовой диагностики

Потовый тест Стандартная методика ( метод по Гибсону - Куку ) пре ­ дусматривает использование количественного ионофореза пилокарпина Тест считается положительным при уровне хлоридов выше 60 ммоль / л. Пограничными считаются значения от 40 до 60 ммоль / л. Отрицательный тест при значениях ниже 40 ммоль / л. Концентрация натрия и хлора в поте обычно примерно одинаковая. Поэтому различия в уровнях натрия и хлора, превышающие 10 ммоль / л, должны настораживать в отношении возможности технических погрешностей при проведении теста.

Положительные результаты при проведении потового теста могут встречаться при ряде заболеваний ( СПИД, недостаточность функции надпочечников, псевдогипоальдостеронизм, адреногенитальный синдром, синдромы Дауна и Кляйнфельтера, гликогеноз 2 типа, гипотиреоз и гипопаратиреоз, мукополисахаридозы, целиакия, хронический панкреатит, при кахексии различного генеза ), что требует повторения пробы и проведения других тестов.

Исследование назальных потенциалов При МВ проницаемость апикальной мембраны эпителиальных клеток для ионов Cl составляет 1/15 от нормальной, в то время как проницаемость для ионов Na+ увеличена почти в 4 раза. Метод представляет собой измерение разности электрических потенциалов между относительным электродом в контакте с предплечьем и измеряющим электродом на поверхности слизистой дна нижнего носового хода. В норме пределы разности потенциалов колеблются от 5 mV до 40 mV; у больных МВ эти пределы составляют от 30 mV до 90 mV. Метод является достаточно информативным у детей старше 6-7 лет и у взрослых.

Исследование эластазы кала Поджелудочная железа помимо липазы, амилазы и протеазы экскретирует эластазу. Человеческая панкреатическая эластаза 1 ( Е 1) не разрушается ферментами ЖКТ. Поэтому ее экскреция ( концентрация в кале ) отражает экзокринную функцию поджелудочной железы ( ПЖ ). Нормы содержания эластазы в кале ( мкг Е 1/ гр стула ) Нормально : от 200 до более 500. Средняя степень экзокринной панкреатической недостаточности : Тяжелая степень экзокринной панкреатической недостаточности : < 100.

Цели лечения Поддержание образа жизни пациента, максимально приближенного к жизни здоровых людей Эффективный контроль над респираторными инфекциями. Обеспечение адекватного питания и физического развития.

Обязательные составляющие лечения больных МВ Лечебная физкультура ( кинезотерапия, физиотерапия ). Ингаляционная терапия. Адекватная антибактериальная терапия по показаниям. Заместительная терапия ферментами поджелудочной железы. Витаминотерапия. Применение гепатотропных препаратов. Диетотерапия. Лечение осложнений МВ.

ПИТАНИЕ До 5-6 раз в сутки Калорийность пищи на 30% должна превышать энергетические потребности Энергетическая ценность пищи должна обеспечиваться за счет жиров, 15 % за счет белков и 45–50 % за счет углеводов

Ферментные препараты Применяются во время еды или непосредственно перед приемом пищи. Капсулы с микросферами или микро таблетками можно вскрывать, но сами микросферы и микро таблетки нельзя толочь, так как разрушается кислотоустойчивая оболочка. Необходимо : исключить перекусы, принимать ферменты вместе с пищей, не держать ферменты во рту и не разжевывать их, изменять количество ферментов в зависимости от объема и характера пищи.

Ферментотерапия Панкреалипаза - до 1 года назначается по ¼-1/2 капсулы на кормление - от 1 – до 5 лет по 1-2 капсулы на прием пищи - школьникам по 2-3 капсулы на обычный прием пищи Креон - до года на каждые 120 мл молочной смеси или грудного молока рекомендуется принимать от 1\4 до 1\3 капсулы (10000 МЕ ). Суточная доза не более МЕ на 1 кг / сутки - старше 1 года по 1-2 капсулы (10000 МЕ ) на прием пищи. Не более тыс. МЕ на кг / сутки

Для компенсации потери солей добавляется поваренная соль с пищей : до 1 г / сут детям грудного возраста 2-3 г / сут детям старшего возраста

Витаминотерапия Всем пациентам в течение всего года целесообразно применение поливитаминов в профилактических дозах. Считается целесообразным использование витаминных комплексов без микроэлементов Дополнительно необходимо введение жирорастворимых витаминов : А ( до 2- х лет – МЕ, после 2- х лет 5000 МЕ ), Е ( до 1 года 10 мг / кг ; 1-4 года 100 мг ; 4-10 лет 200 мг ; старше 10 лет мг ), Д (400 МЕ ), К ( до 1 года – 2-3 мг / неделю, при холестазе в любом возрасте – мг / месяц ).

Ингаляции Проводятся с целью улучшения дренажа мокроты и ее разжижения не менее 2–3 раз в день по 10–15 минут. Ингаляции обязательны даже при отсутствии постоянного кашля и признаков поражения легких ! Во время ингаляции необходим контроль за дыханием Последовательность ингаляций : 1) бронхолитики ; 2) муколитики ; 3) кортикостероиды ; 4) антибиотики. Для ингаляций используют 0,9 % раствор хлорида натрия, ацетилцистеин ( флуимуцил ), бета 2 - агонисты, холинолитики, кортикостероиды и пульмозим.

При легком течении МВ достаточно ингаляций 0,9 % раствора хлорида натрия. При наличии густой мокроты с трудным ее откашливанием используют муколитики. При бронхоспазме, упорстве бронхообструктивнойго синдрома и документированной гиперреактивности бронхов применяют бронхолитики и ингаляционные кортикостероиды. Одним из наиболее эффективных средств для проведения ингаляций является пульмозим ( дорназа альфа ). Это рекомбинантная человеческая ДНК - аза, которая обладает выраженным муколитическим и противовоспалительным эффектом.

Методика проведения ингаляционной терапии при муковисцидозе. Перед проведением ингаляции очистить верхние дыхательные пути ( тщательно высморкаться ) При необходимости закапать в каждую ноздрю по 1 капле сосудосуживающего средства и т. д.). За 5 минут до ингаляции принять препарат, профилактирующий бронхоспазм ( беротек, вентолин и др.) Очень важно правильное положение больного перед проведением процедуры : сесть прямо, расправить грудную клетку, плечи и лопатки опустить вниз. Продолжительность ингаляции одного препарата - не более 8-10 минут

Кинезитерапия ( физиотерапия ) при муковисиидозе дренажные положения тела, различную респираторную технику, аутогенный дренаж, форсированную технику выдоха, дыхательные упражнения с помощью вспомогательной дыхательной аппаратуры ( техника дыхания с преодолением положительного давления на выдохе ), клопфмассаж, субмаксимальные физические нагрузки и спорт.

Муколитики и мукорегуляторы Ацетилцистеин ( флуимуцил ) является стандартно на ­ значаемым пациентам с МВ муколитиком. Он необходим не только для снижения вязкости слизи в бронхиальном дереве, но и для разжижения секретов кишечника. Обыч ­ ная доза препарата составляет 20–30 мг / кг / сутки. При плохой переносимости ацетилцистеина, наличии гастрита возможно применение карбоцистеинов ( флуи ­ форт, мукодин, мукопронт, флудитек, флувик ) в дозе 50–60 мг / кг / сутки. Амброксол ( амбробене, амброгексал, амбросан, ла ­ золван, мукосольван, халиксол ) у ряда пациентов может являться единственно эффективным мукоактивным пре ­ паратом. Применяется в дозе 3–6 мг / кг / сутки внутрь или 7,5–15 мг на одну ингаляцию. Пациенты применяют их либо постоянно, заменяя один препарат на другой ежемесячно, либо курсами по 2–4 недели с такими же перерывами.

Противопоказано применять средства, подавляющие кашель !

Общие принципы антибактериальной терапии Обязательное бактериологическое исследование секрета нижних дыхательных путей до начала антибактериальной терапии. Максимальные суточные дозы антибиотиков при курсе не менее 14 дней Использование антибиотиков, к которым редко встречается резистентность, или сочетанное применение 2–3 антибиотиков. В качестве монотерапии при хронической синегнойной инфекции рекомендуется лишь меропенем.

При синегнойной инфекции первым антибиотиком могут являться цефтазидим, имипенем, меропенем, мезлоциллин, пиперациллин, азтреонам ; вторым ( и третьим ) аминогликозиды, фторхинолоны. При высеве золотистого стафилококка назначаются эффективные in vitro пенициллины, аминогликозиды, фторхинолоны, ванкомицин. При высеве Pseudomonas cepacia возможно назначение цефтазидима, карбопенемов, фторхинолонов, триметоприма / сульфаметоксазола ( обычно назначается сочетание двух антибиотиков ).

Генотерапия муковисцидоза Согласно современным представлениям, генную терапию ( ГТ ) понимают как введение нуклеиновых кислот в клетку с целью воздействия на медицинский статус организма и / или лечения болезни.