Противовоспалительные средства Лекарственные средства, применяемые для лечения заболеваний, имеющих воспалительный процесс

В зависимости от особенностей механизма действия и химического строения подразделяются на 3 группы: I.Стероидные противовоспалительные средства (глюкокортикоиды) II.Нестероидные противовоспалительные средства III.Медленно действующие (базисные, противоревматические) противовоспалительные средства

Нестероидные противовоспалительные средства НПВС

Этапы изучения механизмов действия НПВС 1860 г. Феликс Хофман синтезировал салициловую кислоту 1899 г. Компания Bayer начала производство аспирина 1971 г. Противовоспалительный эффект НПВП связан с подавлением активности ЦОГ

Этапы изучения механизмов действия НПВС 1991 г. Открытие лизоформ ЦОГ-1 и ЦОГ г. Расшифрована структура ЦОГ г. Роль ЦОГ-2 в поражении ЦНС и развитии опухолей 1997 г. Разработка избирательных ингибиторов ЦОГ-2

НПВC - наиболее востребованные и часто применяемые средства l В Западной Европе НПВС выписывают более 80% врачей общей практики l В США примерно 6-10 млн. человек принимают НПВС и каждый 1 из 5 пациентов старше 35 лет - низкие дозы аспирина l Ежегодно в США выписывается более 35 миллионов рецептов на НПВС и продается более миллиарда безрецептурных НПВС

Механизм действия

Арахидоновая кислота Циклооксигеназа Блокада НПВС Циклические эндопероксиды Простагландин Е 2, Е 1, F 2ά Простациклин Тромбоксан

Арахидоновая кислота Липооксигеназа Лейкотриены А 4, В 4, С 4, Д 4, Е 4, F 4

Циклооксигеназы ЦОГ-1 l конституционная l регулирует продукцию простаноидов в норме, участвующих в гастропротекции, агрегации тромбоцитов, почечного кровотока, тонуса матки, сперматогенеза ЦОГ-2 l индуцированная l концентрация возрастает на фоне воспаления, участвует в синтезе провоспалительных простагландинов ЦОГ-3 l в ЦНС

Активные центры циклооксигеназы 1 и циклооксигеназы 2 ЦОГ-1ЦОГ-2 Боковой карман Шире Более подвижный участок Изолейцин в положении 523 в ЦОГ-1 заменен на валин в ЦОГ-2. Эта замена создает «боковой карман» в активном связывающем участке ЦОГ-2 и делает его более широким.

Механизм действия НПВС 1. Блокируют циклооксигеназу 2. Проникают в фосфолипидный слой мембран иммунокомпетентных клеток и предотвращают клеточную активацию на ранних стадиях воспаления

Механизм действия НПВС 3. Увеличивают содержание внутриклеточного кальция в Т- лимфоцитах (пролиферация и синтез ИЛ-2) 4. Блокируют активацию нейтрофилов, воздействуя на G-белок

Классификация (патогенетическая) I.Селективные ингибиторы ЦОГ-1 II.Неселективные ингибиторы ЦОГ III.Преимущественно селективные ингибиторы ЦОГ-2 IV.Специфические ингибиторы ЦОГ-2

I. Селективные ингибиторы ЦОГ-1 Ацетилсалициловая кислота (в низких дозах)

II. Неселективные ингибиторы ЦОГ (1) Диклофенак Ибупрофен Напроксен Кетопрофен Кеторолак Набуметон Пироксикам Индометацин Большинство НПВС

II. Неселективные ингибиторы ЦОГ (2) Соотношение блокады ЦОГ-1/ЦОГ-2 l Диклофенак - 2,2 l Пироксикам – 33 l Индометацин - 107

III. Преимущественно селективные ингибиторы ЦОГ-2 l Мелоксикам = мовалис l Нимесулид =нимесил l Эдотолак

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ Фосфолипиды мембран клеток Физиологические простагландины Простагландины – индукторы воспалительного процесса Фосфолипаза А 2 ЦОГ-2ЦОГ-1 Мелоксикам соотношение ЦОГ-1/ЦОГ-2 = 0,33 Арахидоновая кислота

IV. Специфические ингибиторы ЦОГ-2 l Целекоксиб = целебрекс l Рофекоксиб = винкс l Вальдекоксиб l Люмеракоксиб (Коксибы)

1. Производные салициловой кислоты l Ацетилсалициловая кислота=аспирин* l Натрия салицилат l Салициламид l Долоби (Дифлунизал) l Лизинмоноацетилсалицилат (Аспизол)

Ацетилсалициловая кислота

1)Необратимый ингибитор ЦОГ-1 и ЦОГ-2 2)Избирательный блокатор ЦОГ-1 в малых дозах 3)Противопоказана детям до 12 лет

2. Производные индолилуксусной кислоты l Метиндол = индометацин l Сулиндак = клинорил l Толметин l Этодолак (селективный ингибитор ЦОГ-2)

3. Производные фенилуксусной кислоты l Диклофенак натрий= вольтарен=ортофен l Диклофенак калий l Фенклофенак l Алклофенак

4. Производные фенилпропионовой кислоты l Ибупрофен=бруфен= нурофен l Кетопрофен l Тиапрофеновая кислота=сургам

5. Производные нафтил пропионовой кислоты l Напроксен = напросин l Набуметон

6. Производные антраниловой кислоты l Мефенамовая кислота l Флуфенамовая кислота l Меклофенамовая кислота l Толфенамовая кислота l Нифлумовая кислота

7. Производные оксикамов (феноловые кислоты) l l Пироксикам l Лорноксикам l Изоксикам l Мелоксикам (селективный ингибитор ЦОГ-2)

8. Производные пиразолона (бута зоны) l Анальгин*=метамизол= дипирон l Фенилбутазон*= бутадион l Амидопирин* l Азапропазон

Анальгин (метамизол) l Является в большей степени анальгетиком-антипиретиком l Применение в развитых странах ограничено или препарат снят с производства из-за нежелательных побочных эффектов l Не назначается детям до 12 лет

. Производные гетероарилуксусной кислоты 9. Производные гетероарилуксусной кислоты l Кеторолак*= торадол

Кеторолак l Имеет сильное болеутоляющее действие l Применение в развитых странах ограничено или препарат снят с производства из-за нежелательных побочных эффектов

10. Производное сульфонамида l Нимесулид l Целекоксиб l Рофекоксиб l Вальдекоксиб l Люмеракоксиб

Структура ингибиторов ЦОГ-2 Мовалис ® Целебрекс Рофекоксиб

Избирательные ингибиторы ЦОГ-2 l По сравнению с традиционными НПВП, использование с-НПВП позволяет добиться снижения риска желудочно-кишечных кровотечений и перфорации на 50%, эндоскопических язв на 50-75%, диспепсии на 25-30%, поражения тонкого кишечника на 75%

Избирательные ингибиторы ЦОГ-2 l Длительное применение сопровождается индукцией экспрессии гена ЦОГ-2 по механизму обратной связи, что приводит к снижению эффективности и увеличению дозировки

Парацетамол (ацетаминофен) l Нет противовоспалительных свойств l Относится к центральным неопиоидным анальгетикам, так как блокируют ЦОГ-3 в ЦНС l Препарат выбора у детей

Фармакологические эффекты l Анальгетический l Жаропонижающий l Противовоспалительный

По убыванию противовоспалительной активности 1. Индометацин 2. Диклофенак 3. Пироксикам 4. Кетопрофен 5. Напроксен 6. Фенилбутазон 7. Ибупрофен 8. Метамизол 9. Ацетилсалициловая кислота

По убыванию анальгетической активности l Кеторолак l Диклофенак l Индометацин l Метамизол l Пироксикам l Напроксен l Ибупрофен l Фенилбутазон l Ацетилсалициловая кислота l Кетопрофен

По убыванию жаропонижающей активности l Диклофенак l Пироксикам l Метамизол l Индометацин l Напроксен l Ибупрофен l Фенилбутазон l Ацетилсалициловая кислота

Дополнительные фармакологические эффекты l Антиагрегантный l Ослабление сокращений матки l Сокращение гладкой мускулатуры открытого артериального протока

Дополнительные фармакологические эффекты l Антиканцерогенный эффект, анти атеросклеротический, лечебный эффект при болезни Альцгеймера l Иммуносупрессивный эффект (имеет вторичный характер – снижая проницаемость капилляров, ЛС затрудняют контакт иммунокомпетентных клеток с антигеном и контакт антител с субстратом)

Эффективность l Противовоспалительное действие развивается в течение 1-2 недель l Анальгетическое действие развивается в течение 1-3 часов l Жаропонижающее действие развивается в течение 1-3 часов l Антиагрегантное действие продолжается в течение 2-3 дней

Побочные эффекты НПВП Желудочно-кишечные диспепсия язвы кровотечение/перфорация Кардио-ренальные артериальная гипертензия периферические отеки Тромбоцитарные нарушение агрегации повышение риска кровотечения Печеночные повреждение печеночных клеток Почечные Снижение клубочковой фильтрации интерстициальный нефрит

Нежелательные эффекты l Повреждение слизистой ЖКТ l Желудочно- кишечные расстройства

Нежелательные эффекты l Тератогенное действие, эмбриотоксичность l Шум в ушах, алопеция l Ретинопатия, кератопатия l Аспириновая астма или синдром Видаля; аллергия

Нежелательные эффекты l Отеки, задержка жидкости l Метгемоглобинемия, гемолиз эритроцитов; лейкопения, агранулоцитоз; геморрагический синдром

Антиагрегантный эффект

Нежелательные эффекты l Токсический гепатит l Синдром Рейе, гепато-, нефротоксичность, головная боль, головокружение, депрессия, судороги, галлюцинации l Преждевременное закрытие артериального протока у плода

Показания к применению l Ревматические заболевания (ревматизм, ревматоидный артрит, подагрический и псориатический артриты, болезнь Бехтерева, синдром Рейтера). Дают симптоматический эффект. При больших коллагенозах (системная красная волчанка, склеродермия и др.) мало эффективны

Показания к применению l Неревматические заболевания опорно-двигательного аппарата (остеоартроз, миозит, тендовагинит, травма). Местные лекарственные формы – мази, кремы, гели l Неврологические заболевания (невралгия, радикулит, ишиас, люмбаго)

Показания к применению l Почечная, печеночная колики l Болевой синдром различной этиологии (головная боль и др.) l Повышение температуры тела (выше 38,5 С)

Показания к применению l Профилактика артериальных тромбозов l Дисменорея l Открытый артериальный проток l Профилактика и лечение эпителиальных новообразований, атеросклероза, болезни Альцгеймера (исследуется)

Фармакокинетика l путь введения l максимальная концентрация l связь с белками плазмы l проникновение в ткани l терапевтическая концентрация l биотрансформация l экскреция

Фармакокинетика l Хорошо всасываются в ЖКТ l Практически полностью связываются с альбуминами плазмы, вытесняя при этом другие ЛС l Хорошо проникают в синовиальную жидкость

Комбинированные препараты Саридон, Томапирин, Томапирин С, Цитрамон П, Алка-Зельтцер, Форталгин Ц, Пливалгин, Реопирин, Баралгин, Артротек