Лечение гепатита С. Применение урсодезоксихолевой кислоты в гепатологии Гармаш И.В RU15PR

Распределение генотипов ВГС (выявляемость 4,1 % 5,9 млн человек) 1. Пименов Н.Н., Чуланов В.П. и др. Эпидемиология и инфекционные болезни. 2012; 3: Gower E., et al., J Hepatol 2014; 61:S45-S57 3. Messina J. et al. Hepatology, 2015; 61: В России¹ В мирей,³ 3

Течение хронического вирусного гепатита > 30 лет Скорость прогрессирования быстрая медленная Женский пол, молодой возраст Алкоголь, ожирение, конфекция, наркомания, Алкоголь, ожирение, конфекция, наркомания, иммуносупрессия, злоупотребление лекарствами Острый гепатит Хронический гепатит Цирроз ГЦК < 20 лет

Лечение гепатита С до 2015 г 1. Интерфероны Пегилированные интерфероны (пегасис, пегинтрон, альгерон) Интерфероны короткого действия (роферон, альфарона, интрон) 2. Рибавирин (ребетол, копегус) INFC

Проблемы 2-х компонентной терапии Низкая эффективность при 1 генотипе Пациенты с циррозом печени Пациенты с неудачей предшествующей терапии Пациенты с противопоказаниями к ПВТ Осложнения (лихорадка, лейкопения, анемия, аутоиммунный тиреоидит, депрессия)

Необходимость новых подходов в лечении пациентов с ХГС, инфицированных 1 генотипом вируса ПР=пегинтерферон альфа и рибавирин; УВО=устойчивый вирусологический ответ. 1. Bacon BR et al. N Engl J Med. 2011;364:1207– Poordad F et al. N Engl J Med. 2011;364:1195– Manns MP et al. Lancet. 2001;358:958– Fried MW et al. N Engl J Med. 2002;347:975– Poynard T et al. Gastroenterology. 2009;136:1618– Bode JG et al. Arch Biochem Biophys. 2007;462:254– Brillanti S et al. Dig Liver Dis. 2011;43:425–430. Новые подходы в лечении и противовирусные препараты прямого действия значимо увеличивают УВО 1,2 INFC Ранее не леченные пациенты 3,4 Ранее леченные пациенты 5 % пациентов

8 15% 25 % 40 % 80 % Возможности терапии хронического гепатита С

Семипревир применение 1 капсула 150 мг ежедневно в теч 3 месяцев в комбинации с пегилированным интерфероном и рибавирином Вводный период отсутствует Длительность терапии 24 недели у ранее не получавших ПВТ, в том числе у пациентов с циррозом печени Длительность терапии 48 недель у ранее получавших ПВТ При «+» РНК через 4 недели препарат отменяется 1. Инструкция по медицинскому применению препарата Виктрелис (боцепревир) INFC

ВИКТРЕЛИС®: профиль безопасности

Регистрация препаратов в Европе Январь МайСентябр ь Ноябрь Январь

Мишени для препаратов прямого противовирусного действия...превир...бувир...асвир NS3/4A Симепревир (Janssen) Асунапревир (BMS) Боцепревир (MSD) Паритапревир (Abbvie) NS5B Дасабувир (Abbvie) Софосбувир (Gilead) NS5A Даклатасвир (BMS) Омбитасвир (Abbvie) Ледипасвир (Gilead) PR

Комбинации для лечения ХВГ С NS5A...асвир NS5A...асвир NS5B...бувир NS5B...бувир NS3/4A...превир NS3/4A...превир PegIFN+R bv SMV+PR BOC+PR SOF+PR SMV+SO F DCV+ASV SOF+DCV SOF/LDP 3D

Лечение гепатита С (препараты, зарегистрированные в РФ) Интерферон (пегинтерферон) + рибавирин Пегинтерферон + рибавирин + семипревир Безинтерфероновые схемы: Викейра Пак ( омбитасвир, паритапревир, ритонавир) -12 недель без ЦП, 24 недели с рибавирином с ЦП, только 1 генотип Даклатасвир + асунапревир Даклатасвир + софосбувир (все генотипы)

Заключение (преимущества препаратов) Семипревир – или с пег интерфероном и рибавирином, или с софосбувиром. Проблема: побочные эффекты интерферона и рибавирина Безинтерфероновые схемы: Викейра Пак ( омбитасвир, паритапревир, ритонавир) - безинтерфероновая схема 12 недель без ЦП, 24 недели с рибавирином с ЦП Даклатасвир с асунапревиром безинтерфероновая схема 24 недели Даклатасвир с софосбувиром безинтерфероновая схема 12 недель без ЦП, 24 недели с ЦП INFC

Рекомендации EASL 2015 Моноинфицированные ХГС или ко-инфицированные ВИЧ/ХГС пациенты без цирроза a a Treatment-naïve patients and patients who failed a treatment based on PEG-IFNa +RBV. DOI: Accessed April

Безинтерфероновые схемы, заключение 12 недель без цирроза печени, 24 недели с циррозом, иногда с рибавирином Бысокая эффективность (свыше 90%, УВО12 был достигнут в 94% у пациентов с рецидивом гепатита С и трансплантацией печени на фоне даклатасвира и софосбувира 12 недель) Высокая безопасность Применимы при циррозах печени

Лечение хронического гепатита С 1. Пегилированный интерферон (пегасис, пегинтрон, альгерон)+рибавирин. Эффективность 40-85% 2. Ингибиторы протеаз (викейра пак, даклатасвир + софосбувир) 90-95% 3. При противопоказаниях к ПВТ и наличии биохимической активности урсосан 15 мг/кг

Лечение хронических болезней печени Этиотропное: противовирусная терапия абстиненция отмена лекарства Патогенетическое: удаление избытка железа и меди иммунодепрессивная терапия лечение холестаза (урсодезоксихолевая кислота-урсосан 15 мг/кг) Симптоматическое (при циррозах): лечение печеночной энцефалопатии (лактулоза, гепа-мерц), коррекция электролитных нарушений, анемии Заместительное (альбумин, плазма)

Урсодезоксихолевая кислота (Урсосан) Показания к применению : Холестатические заболевания печени (ПБЦ, ПСХ) Холестаз беременных ЖКБ (холестериновые камни, сладж, постхолецистэктомический синдром) Лекарственный гепатит Стеатогепатит Алкогольная болезнь печени Вирусные гепатиты

код ATX: A05AA02 ursodeoxycholic acid УРСОСАН (урсодезоксихолевая* кислота), выпускается в капсулах по 250 мг, в упаковках 10, 50 и 100 капсул * - непатентованное международное наименование, в РФ принято написание международного наименования - урсодезоксихолевая кислота, раньше писалась как урсодезоксихолевая кислота. Действие: Гепатопротективное с желчегонным и холелитолитическим действием УРСОСАН (URSOSAN) Урсодезоксихолевая кислота (УДХК) является стереоизомером хенодезоксихолевой кислоты и является гидрофильной, тогда как другие желчные кислоты (ХДХК, холевая, литохолевая) гидрофобный Именно поэтому УДХК является единственной нетоксичной среди всех желчных кислот

Пероральный прием УДХК (УРСОСАНА) на протяжение 2 недель и более приводит к тому, что она становится доминирующим компонентом желчи, вследствие чего начинают проявляться ее лечебные свойства

Лекарственный гепатит Актуальность проблемы Частота побочных эффектов лекарств: 1-10 на 1000 случаев ОВГ : ОЛГ = 4–6 : 1 Западная Европа – 15-20% Япония – 10% Россия – 5% Частота ОЛГ (фульминантная форма): аспирин – спустя 100 лет папаверин – спустя 40 лет амиодарон – спустя 25 лет Позднее установление гепатотоксичности: Лекарственная гепатотоксичность – одна из основных причин трансплантации печени в США, из них 15% случаев – парацетамол. M. Russo et al., 2004

Хронологическая связь между приемом лекарств и поражением печени Отмена препарата улучшение б/х показателей: гепатоцеллюлярный тип – в течение 2-х недель; холестатический тип смешанный тип Гепатит и холестаз через 5-90 дней после первого приема через 4 недели и более

Формы лекарственных поражений печени Фульминантная печеночная недостаточность Парацетамол, фиалуридин, кетоконазол, флуконазол, галотан, изониазид, метилдофа, никотиновая кислота Внутрипеченочный холестаз Амитриптилин, ампициллин, карбамазепин, аминазин, циметидин, ранитидин, каптоприл, эстрогены

Принципы лечения лекарственной гепатотоксичности 1. При тяжелых аллергических реакциях – кортикостероиды. 2. Немедленная отмена препарата, который может быть причиной 3. Холестатическое поражение печени: урсодезоксихолевая кислота (урсосан 15 мг/кг) адеметионин 4. Специфических антидотов для лечения тяжелых гепатотоксических реакций не существует. Кроме, N-ацетилцистеин (донатор свободной SH-группы) в первые 8-10 ч. после передозировки парацетамола. 5. Трансплантация печени

K.Bodin et al., 2001 K.N.Lazaridis et al., 2001 G.Paumgartner, U.Beners, 2002 Индукция цитохрома Р450 ЗА4 (СYРЗА4) (метаболизм желчных кислот, лекарств и холестерина) Снижение концентрации гидрофобныйх желчных кислот в холангиоцитах УДХК Основные механизмы действия УДХК при лекарственных холестатических гепатитах

Холестатический тип медикаментозного гепатита проницаемости митохондриальных мембран; высвобождения цитохрома С из митохондрий путем уменьшения входа Са 2+ ; активация рецепторов эпидермального фактора роста; подавление иммуноопосредованного апоптоза УДХК – подавляет апоптоз: повреждение гепатоцита апоптоз (запрограммированная гибель клетки при участии внутриклеточного механизма самодеструкции) V. Flörkemeier, 2004

Первичный билиарный цирроз Болеют преимущественно женщины Заболевание начинается с зуда Характерна гепатомегалия Холестаз (повышение щелочной фосфатазы, ГГТ) АМА

Лечение холестатических циррозов (ПБЦ) Урсодезоксихолевая кислота (урсосан 15 мг/кг/сутки, суточная доза разделена на 3 приема) Уменьшает симптомы заболевания увеличивает продолжительность жизни

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ХОЛЕСТАЗА БЕРЕМЕННЫХ ВХБ: дебют в третьем триместре (с 28 недель), в среднем на 30–32 неделе беременности кожный зуд,(от легкой до выраженной степени интенсивности) опережающий появление желтухи,типичная локализация кожный зуд передней брюшной стенки, предплечья, кистей рук, голеней желтуха в 10-20% случаев потемнением мочи, осветление кала бессонница,утомляемость, эмоциональные расстройства Для ВХБ не характерны гепатоспленомегалия, диспепсия и болевой синдром Риск прерывания беременности Дифференциальный диагноз с: обтурационной желтухой холестатической формой острого вирусного гепатита лекарственным гепатитом некоторыми формами хронических заболеваний печени 31

МЕДИКАМЕНТОЗНОЕ ЛЕЧЕНИЕ БЕРЕМЕННЫХ С ХРОНИЧЕСКИМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ПЕЧЕНИ (КЛИНИКА МЕЙО, США) 32 УДХК по FDA классификации относится к группе В Урсодеоксихолевая кислота (УДХК – УРСОСАН) имеет низкий риск развития побочных эффектов и рекомендована для терапии холестаза беременных! Применение Урсосана в III триместре беременности не только облегчает зуд и улучшает состояние матери, не вызывая при этом побочных эффектов, но и значительно улучшает прогноз для плода. J. Eileen Hay, From the Division of Gastroenterology and Hepatology, The Mayo Clinic, Rochester, MN; HEPATOLOGY, March 2008

Урсосан в кардиологии Совместное применение статинов и урсосана более эффективно снижает уровень холестерина, ЛПНП, трансаминаз, ЩФ, ГГТ (исследование Ракурс), особенно у пациентов с нарушением функции печени При исходном повышении ТА более 3 норм, рекомендовано начинать с терапии урсосаном 15 мг/кг в теч 3 месяцев При исходном уровне ТА менее 3 норм рекомендовано одновременное применение

34 ПЕРОРАЛЬНАЯ ЛИТОЛИТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ НА ЭТАПЕ БС, ЖКБ и ПХЭС: применяется препарат УДХК - УРСОСАН НОЗОЛОГИИСхема, курс, длительность терапии Билиарный сладж Препарат УРСОСАН назначают в стандартной суточной дозе 10 мг/кг массы тела однократно на ночь (период максимального функционального покоя желчного пузыря)*. Длительность терапии от 1-го до 3-х месяцев* Желчно-каменная болезнь Препарат УРСОСАН назначают в стандартной дозе – 10–15 мг/кг/сут. Схема – вся суточная доза принимается однократно на ночь Курс – прием препарата осуществляется непрерывно от нескольких месяцев до нескольких лет (в среднем 6–12 месяцев). Длительность приема – до полного растворения камней плюс еще 3 месяца для профилактики рецидивов камнеобразования. Постхолецистэктоми- ческий синдром После холецистэктомии для профилактики повторного холелитиаза назначается УРСОСАН по 250 мг 2 р/сутки в течение нескольких месяцев. «На сегодняшний день единственным фармакологическим средством, обладающим доказанным воздействием на реологию желчи, является урсодезоксихолевая кислота. Наш собственный опыт лечения больных с ЖКБ связан с препаратом Урсосан» ** ** «Алгоритм ведения пациентов с ЖКБ», проф. С.Н. Мехтиев, «Лечащий врач», февраль 2011, 2

ОБШИРНАЯ ДОКАЗАТЕЛЬНАЯ НАУЧНАЯ БАЗА 35 Химическая структура УДХК была открыта в середине 30-х годов и в 1954 г японцами был описан метод ее синтеза В 1957 году появился первый – оригинальный препарат – УРСО 100 (Япония) и началась эра клинического исследования эффективности УДХК В настоящее время опубликовано более статей о свойствах и клиническом использовании УДХК