ТГУ ИМ. Г. ДЕРЖАВИНА МЕДИЦИНСКИЙ ИНСТИТУТ 1
ПАТОФИЗИОЛОГИЯ Кафедра нормальной и патологической физиологии 2
Патология углеводного обмена 3
Содержание лекции: 1. Гипогликемические состояния. -- Механизмы возникновения. 2. Гипергликемические состояния: -- виды, -- механизмы возникновения. 3. Сахарный диабет. -- Этиология -- патогенез --- инсулинозависимого --- инсулиннезависимого типов сахарного диабета. -- Нарушение различных видов обмена веществ при сахарном диабете. -- Осложнения сахарного диабета - нейропатия, - ангиопатия, - нефропатия. -- Диабетические комы --- их виды и проявления. ---Современные подходы к патогенетической терапии сахарного диабета. 4
Углеводы в организме 5 Конечными продуктами переваривания, которые всасываются в кишечнике, являются гексозы: глюкоза, фруктоза, галактоза
Метаболизм глюкозы Глюкоза подвергается следующим основным метаболическим превращениям: 1) накопление в виде гликогена; 2) окисление через гликолиз (анаэробное окисление, или путь Эмбдена-Мейергофа) до пирувата и лактата; 3) окисление через цикл трикарбоновых кислот (цикл Кребса) или в меньшей степени через пентозный цикл до СО2; 4) превращение в жирные кислоты и накопление в виде триглицеридов; 5) высвобождение из клетки в виде свободной глюкозы. Глюкоза подвергается следующим основным метаболическим превращениям: 1) накопление в виде гликогена; 2) окисление через гликолиз (анаэробное окисление, или путь Эмбдена-Мейергофа) до пирувата и лактата; 3) окисление через цикл трикарбоновых кислот (цикл Кребса) или в меньшей степени через пентозный цикл до СО2; 4) превращение в жирные кислоты и накопление в виде триглицеридов; 5) высвобождение из клетки в виде свободной глюкозы. 6
Углеводы в пище 7 Источник углеводов в питании человека - преимущественно пища растительного происхождения.Суточная потребность в углеводах составляет г.
Переваривание и всасывание углеводов 8
Углеводы важнейший класс природных соединений, встречающийся повсеместно: у растений, животных и бактерий. Основная функция энергетическая. Уровень глюкозы в крови 3,5–5,5 ммоль/л важнейшая гомеостатическая константа организма. Особенно чувствительна к уровню сахара в крови ЦНС. При снижении уровня сахара крови до 2,8– 2,2 ммоль/л наступают судороги, бред, потеря сознания. 9
Уровень глюкозы в крови результирующая двух процессов: Поступление глюкозы в кровь. Осуществляется печенью и кишечником важны процессы распада гликогена (гликогенолиз) и синтеза глюкозы из аминокислот (глюконеогенез). Гликогенолиз - быстро действующий источник глюкозы, а глюконеогенез медленно действующий. Выход глюкозы из крови. Это следствие потребления ее всеми органами для своего энергетического обмена и синтеза гликогена. 10
Регуляция обмена углеводов Центральным звеном регуляции уровня глюкозы является гипоталамус. Регулирующие влияния реализуются вегетативными нервами и гуморальным путем, включающим эндокринные железы. Процессы поставки глюкозы в кровь стимулируются : катехоламинами (адреналин, норадреналин), глюкокортикоидами (кортизон, гидрокортизон), СТГ, тироксином, глюкагоном (продуцируется α-клетками поджелудочной железы). Процессы выхода глюкозы из крови в ткани стимулируются инсулином. 11
Нарушение переваривания и всасывания углеводов 1. При недостаточности амилолитических ферментов пищеварительного тракта. При этом поступающие с пищей полисахариды не расщепляются до моносахаридов и не всасываются. 2. Всасывание страдает при нарушении фосфорилирования глюкозы в кишечной стенке (недостаточность фермента гексокиназы при отравлениях некоторыми ядами, при тяжелых воспалительных процессах в кишечнике). Нефосфорилированная глюкоза не проходит через кишечную стенку и не усваивается. 12
Нарушение расщепления и синтеза гликогена Усиление распада гликогена в печени : а) при сильном возбуждении ЦНС. Импульсы по симпатическим путям идут к депо гликогена, активируют гликогенолиз и мобилизацию гликогена; б) при продукции гормонов, стимулирующих этот процесс (СТГ, адреналин, глюкагон и т.д.). Снижение синтеза гликогена. При тяжелых поражениях печеночных клеток (гепатиты, отравления ССL 4 и фосфором), при гипоксии ( количество необходимой для этого АТФ). Патологическое усиление синтеза гликогена при гликогенозах. Гликогеноз избыточное, патологическое накопление гликогена в органах и тканях. Болезнь Гирке. В основе врожденный дефицит в печени и почках глюкозо-6-фосфатазы. Она отщепляет глюкозу от Г-6-фосфата, что делает возможным ее трансмембранный переход из клеток печени и почек в кровь. При недостаточности фермента в клетках печени и почек накапливается гликоген, имеющий нормальную структуру. Выявляется вскоре после рождения. Развивается гипогликемия, резко чувствительность к инсулину. Больные часто принимают пищу. содержание в крови молочной кислоты (в нее переходит Г-6-Ф), возникает метаболический ацидоз и зачастую ацидотическая кома. 13
Гипогликемия понижение уровня сахара крови ниже нормального. Развивается в результате недостаточного поступления сахара в кровь, ускоренного его выведения или вследствие того и другого 14
Причины гипогликемии углеводное голодание (алиментарная гипогликемия); повышенная продукция инсулина (при гиперплазии, инсулиноме); недостаточное расщепление гликогена при гликогенозах ; поражение клеток печени (гепатиты); недостаточность продукции гормонов, способствующих катаболизму углеводов: СТГ, тироксина, адреналина, глюкокортикоидов; нарушение всасывания углеводов в кишечнике (при нарушении фосфорилирования); «почечный диабет». Нарушено фосфорилирование глюкозы в результате генетического дефекта фосфатазы или ее активности при отравлениях. Глюкоза, процессы фосфорилирования которой нарушены, не реабсорбируется в канальцах и переходит в мочу (глюкозурия). Развивается гипогликемия; гипогликемия у новорожденных (неонатальная гипогликемия). Развивается в течение нескольких суток или часов после рождения. Развитию способствует охлаждение ребенка. Обусловлена лабильностью механизмов регуляции углеводного обмена. В период голодания после рождения резко возрастает гликогенолиз, запасы гликогена в печени резко снижаются. 15
Виды гипергликемии Алиментарная Эмоциональная гипергликемия (нейрогенная). Возникает при стрессе, боли: возбуждение коры иррадиация на нижележащие отделы по симпатическим путям к печени усиливается гликогенолиз и тормозится переход углеводов в жир. Гипергликемия при судорожных состояниях. Происходит расщепление гликогена мышц и образование большого количества молочной кислоты, из которой в печени синтезируется глюкоза. Гормональные гипергликемии. При нарушении функций эндокринных желез, гормоны которых участвуют в регуляции углеводного обмена ( продукции глюкагона и СТГ, АКТГ и т.д). Гипергликемия при некоторых видах наркоза (кетаминовом). Обусловлена возбуждением симпатических центров и выходом адреналина из надпочечников. ! ! Гипергликемия при недостаточности инсулина. Является наиболее выраженной и постоянной. Недостаточность инсулина может быть панкреатической (абсолютной) и внепанкреатической (относительной). 16
Механизм гипогликемического действия инсулина Инсулин облегчает перенос глюкозы через клеточную мембрану в инсулин-зависимых органах (мышцах, жировой ткани, лейкоцитах, корковом слое почек), так как мембраны многих клеток служат барьером для свободного передвижения глюкозы. Инсулин снимает тормозящее влияние гипергликемических гормонов на внутриклеточную гексокиназу, фосфорилирующую глюкозу (глюкоза в дефосфорилированной форме неактивна), в активированной форме Г-6-фосфат может усваиваться тканями, реабсорбироваться почками. Изменяет активность внутриклеточных ферментов настолько, что стимулируются анаболические реакции. Инсулин стимулирует синтез гликогена, увеличивает поступление глюкозы в мышцы и жировую ткань, где стимулирует ее превращение в гликоген и жир. ГЛЮТы транспортеры (рецепторы) глюкозы. Инсулин контролирует активность ГЛЮТ-4 !! (гораздо в меньшей степени – Глют-1). 17
Влияние инсулина на другие виды обмена Инсулин стимулирует синтез белка и транспорт аминокислот в клетки. Тормозит глюконеогенез (образование глюкозы из аминокислот). Гипергликемические гормоны, наоборот, активируют глюконеогенез. Инсулин во многих тканях стимулирует синтез жиров и ингибирует распад триглицерид липидов. Этот эффект инсулина способствует накоплению быстро мобилизующегося материала жира (удовлетворяет энергетические потребности организма в неблагоприятных ситуациях). 18
Сахарный диабет – это состояние хронической гипергликемии, обусловленное воздействием многих экзогенных и эндогенных (главным образом генетических) факторов, нередко дополняющих друг друга (комитет экспертов ВОЗ по СД, 1985) 19
СД – типовая форма патологии, патогенетическую основу которой составляет гипоинсулинизм, приводящий к нарушению всех видов обмена веществ, развитию микро- и макроангиопатий и иммунной недостаточности. Общая заболеваемость СД = 1 - 6%, среди лиц с избыточной массой тела =10- 30% (ВОЗ) 20
Первичная абсолютная инсулиновая недостаточность может быть обусловлена: хроническим панкреатитом (20–40 % больных страдают диабетом); опухолями поджелудочной железы (признаки диабета у 8–10 % больных); гемохроматозом (наследственное заболевание, характеризующееся повышенным всасыванием в кишечнике железа и его накоплением в различных тканях, в том числе и в поджелудочной железе) 30–80 % страдают диабетом; повреждением железы, вызванным ее кальцификацией, склерозом сосудов, инфекционными процессами, кистами, а также аутоиммунным механизмом. Причиной первичной альтерации этих клеток могут быть вирусные и другие инфекционные заболевания, возможно некоторые токсические воздействия. 21
Причины и механизмы абсолютной инсулиновой недостаточности Дефицит субстратов (аминокислот) для синтеза инсулина; Дефицит стимулов биосинтеза инсулина (аминокислот – аргинина, лейцина, ЖК, гормонов- СТГ, Т3,Т4, глюкагона, АКТГ; глюкозы); Дефицит трансмембранных «транспортеров» (рецепторов) глюкозы –ГЛЮТ-2, ГЛЮТ-1; Мутации генов инсулина (проинсулина) и уменьшение синтеза проинсулина; образования инсулина из проинсулина; Нарушение депонирования инсулина в секреторных гранулах; освобождения инсулина из секреторных гранул (процесс экзоцитоза); количества β-клеток снижение содержания инсулина в крови 22
Внепанкреатическая форма СД может быть обусловлена: чрезмерной задержкой и инактивацией инсулина в печени; образованием белковых ингибиторов; избыточной продукцией «контринсулярных» гормонов; выработкой аутоантител к инсулину; свободной активной фракции инсулина в результате слишком прочной его связи с белками крови; утолщением базальной мембраны капилляров, препятствующим выходу инсулина в межклеточное пространство; нарушениями реализации эффектов инсулина в клетках мишенях (повреждение мембран и ферментов клеток); нейро – и психогенными факторами (стресс-реакции, активация САС) 23
Феномен инсулинорезистентности Инсулинорезистентность ареактивность клеток-мишеней к инсулину А. Дефицит рецептора инсулина (РИ, протеинкиназы) 1. Повышенное использование РИ 2. Недостаточный синтез РИ (генетические дефекты, ингибирующее действие αФНО) 3.«расхождение» РИ по поверхности гипертрофированных клеток (адипоцитов) Б. афинность РИ к инсулину: 1. Конформационные генетически детерминированные дефекты РИ 2. Блокирование РИ антителами В. Пострецепторные механизмы : 1. Дефицит цитоплазматических белков-субстратов РИ 2. Нарушение протеинкиназного каскада 3. Нарушение синтеза и транслокации ГЛЮТ-4 24
Первый тип СД (инсулинзависимый) Частота в основной популяции 0,2-0,5%, среди мужчин и женщин одинакова Возраст при возникновении заболевания Меньше 25 лет Наследственная предрасположенность Частота у родственников пробанда первой степени < 10%; вероятность болезни у гомозиготных близнецов (брат, сестра) 50%. Аутоиммунный механизм развития болезни У части больных с кровью циркулируют аутоантитела к антигенам инсулинпродуцирующих клеток и другим аутоантигенам. Конституция больных Масса тела часто снижена, низкое общее содержание жировой ткани и триглицеридов в теле. Нарушения обмена веществ Тенденция к развитию метаболического кеторацидоза; низкая секреция инсулина Основной элемент терапии Инсулин, вводимый парэнтерально 25
Второй тип неинсулинзависимый Частота в основной популяции 2-4%, женщины болеют чаще Возраст при возникновении заболевания Больше 40 лет Наследственная предрасположенность Частота у родственников пробанда первой степени > 20%; вероятность болезни у гомозиготных близнецов (брат, сестра) на уровне %. Аутоиммунный механизм развития болезни Нет Конституция больныхУ 80% больных выявляют ожирение при массе тела, превышающей 115% идеальной расчетной. Нарушения обмена веществ Метаболический кетоацидоз не развивается; секреция инсулина может быть низкой, нормальной или повышенной. Основной элемент терапии Диета и физическая активность для снижения массы тела 26
Кардинальные признаки СД Гипергликемия (содержание глюкозы в крови возрастает в 4–6 раз до 12–30 ммоль/л); Глюкозурия (при > 8,8 ммоль/л глюкозы в крови); Полиурия; Гиперкетонемия и кетонурия; Гиперазотемия, гиперлипидемия (5-10% и >); Полидипсия (вследствие полиурии, гиперосмии крови и сухости слизистой оболочки полости рта, глотки). Гипергликемия (содержание глюкозы в крови возрастает в 4–6 раз до 12–30 ммоль/л); Глюкозурия (при > 8,8 ммоль/л глюкозы в крови); Полиурия; Гиперкетонемия и кетонурия; Гиперазотемия, гиперлипидемия (5-10% и >); Полидипсия (вследствие полиурии, гиперосмии крови и сухости слизистой оболочки полости рта, глотки). 27
Классификация форм сахарного диабета ДИАБЕТ Инсулино- независимый Инсулино- зависимый Вторичный Диабет беременных абсолютный Нарушение толе- рантности к глюкозе Первичный (спонтанный) При повреждениях железы, травма, опухоли, воспаление, инфекции, лекарства относительный При избытке СТГ, глюкокортикоидов, гипертиреозе, при гипофункции первично интактной железы При избытке инсули- назы, иммунном раз- рушении инсулина,вро- жденное чувств. к инс 28
Стандартная проба на толерантность к глюкозе (СПТГ) Кровь берется натощак, через 30, 60, 90 и 120 мин после приема глюкозы внутрь в дозе 1,75 г/кг массы тела. Дигностическим критерием СД является концентрации глюкозы в плазме натощак > 7,8 ммоль/л (цельная кровь>6,1, плазма >7.0). Сахарный диабет у мужчин и небеременных женщин: уровень глюкозы при СПТГ 120 мин > 11,1 ммоль/л при неоднократном определении. Проведение СПТГ не требуется для постановки диагноза СД, если по крайней мере дважды получен тощаковый уровень >7,8 ммоль/л или разовый уровень глюкозы > 11,1 ммоль/л. При СД определяется уровня гликозилированного Hb в крови с 5-6% до 12-15%. Нарушение толерантности к глюкозе у небеременных взрослых диагностируется: уровень натощак 11,1 ммоль/л. 29
Осложнения сахарного диабета Микроангиопатии (наиболее значимые проявления в виде нефропатии, поражения сосудов глазного дна); Макроангиопатия; Нейропатии: ортостатическая гипотензия, безболевая ишемия миокарда, внезапная смерть, парез желудка, атония мочевого пузыря; Рецидивирующие инфекционные процессы (фурункулез, хронический пиелонефрит,сепсис) следствие вторичного ИДС; Диабетическая стопа следствие сочетания микроангиопатии, нейропатии и вторичного ИДС в конкретной анатомической области наиболее часто спонтанно травмируемой: нарушение чувствительности не позволяет вовремя заметить травму; Диабетические комы (кетоацидотическая, гиперосмолярная, лактацидемическая). 30
Механизмы развития микроангиопатий Отложение в сосудистой стенке сахароспиртов – сорбита, маннита и др.; Гликозилирование сосудистой стенки; Инфильтрация сосудистой стенки белками острой фазы; образования эндотелиального релаксирующего фактора – NO; активности Na/K и Ca-зависимых АТФ- аз стойкая вазоконстрикция; анионного заряда эндотелиальных клеток адгезия тромбоцитов; соотношения Pg/тромбоксаны микротромбозы. Отложение в сосудистой стенке сахароспиртов – сорбита, маннита и др.; Гликозилирование сосудистой стенки; Инфильтрация сосудистой стенки белками острой фазы; образования эндотелиального релаксирующего фактора – NO; активности Na/K и Ca-зависимых АТФ- аз стойкая вазоконстрикция; анионного заряда эндотелиальных клеток адгезия тромбоцитов; соотношения Pg/тромбоксаны микротромбозы. 31
Макроангиопатии Атеросклеротическое поражение: сосудов головного мозга, сердца, почек, нижних конечностей ( инсульты, инфаркты); Механизмы развития : 1. Отложение холестерина в сосудистой стенке (вследствие гиперхолестеринемии, фосфолипидов крови, в крови липопротеидов низкой плотности, липолитической активности сосудистой стенки); 2. Активация тромбообразования; 3. Пролиферация гладкомышечных клеток сосудистой стенки. 32
Проявления кетоацидотической комы Запах ацетона в выдыхаемом воздухе; Сухость кожи и слизистых оболочек; Мышечная гипотония; Гипорефлексия; Артериальная гипотензия; Дыхание Куссмауля; Миоз; Гипотония глазных яблок. 33
Звенья патогенеза кетоацидотической комы Абсолютная или относительная недостаточность инсулина (глюкоза крови >20 ммоль/л); Реализация катаболического действия контринсулярных факторов; Гиперосмолярность крови, ацидоз, кетонемия, гиповолемия; Динамическая кишечная непроходимость (следствие кетоацидоза и нарушения вегетативной регуляции функций внутренних органов); Гиповолемия олиго- и анурия; Нарастание ацидоза, нарушений водно-электролитного обмена; Формирование комы. Декомпенсация СД длится дни, прежде чем трансформируется в кетоацидотическую кому!! 34
Проявления гипергликемической комы (гиперосмия крови) глюкозы крови, Na Сухость кожи и слизистых оболочек; Мышечная гипертония; Судороги; Арефлексия; Артериальная гипотензия; Тахипноэ; Миоз; Гипотония глазных яблок. 35
Проявления лактат-ацидотической комы Двигательное возбуждение; Диспептические явления (тошнота, рвота); Артериальная гипотензия (м.б. коллапс); Брадикардия; Дыхание Куссмауля. 36
Лабораторные критерии дифдиагностики коматозных состояний Вид комы Глюк. ммоль /л Кет.т ммоль /л Лактат ммоль /л р НОсмол ярнос ть/л Кетоа цидот <7,3>N Гипер осмол 55NNN350 Лакта цидот >N>1,72,8<7,3N Норма 3,31,70,4-1,47,35- 7,
Патогенетические подходы к терапии СД При декомпенсации СД основная цель компенсация всех видов обмена путем: Инсулинотерапии при СД 1 типа; Терапии сахароснижающими препаратами при СД 2 типа; Диеты с ограничением легкоусвояемых углеводов и жиров; Учета калорийности пищи; Регулярности приема пищи; Необходимо исключить факторы, способствующие декомпенсации СД: стресс, инфекции, травмы, операции, гипоксию. 38
СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ! 39