Адреногенитальный синдром Выполнил: студент 5 курса, I мед. ф-та 3-А группы, 7 десятка Скрыпник Виктор Юрьевич

Определение АДРЕНОГЕНИТАЛЬНЫЙ СИНДРОМ (врожденная дисфункция коры надпочечников, врожденная гиперплазия коры надпочечников) - группа наследственных болезней, в основе которых лежит недостаточность ферментов на различных уровнях синтеза стероидных гормонов коры надпочечников - кортизола и альдостерона, что приводит к недостаточному количеству глюкокортикоидов и избытку андрогенов в организме. Тип наследования аутосомно- рецессивный.

Эпидемиология Распространенность адреногенитального синдрома значительно варьирует среди разных национальностей. Среди представителей европейской расы распространенность классических вариантов (сольтеряющий и простой вирильный) дефицита 21- гидроксилазы составляет примерно 1 на новорожденных. Значительно выше этот показатель у евреев (неклассическая форма дефицита 21- гидроксилазы - до 19 % евреев Ашкенази). Среди эскимосов Аляски распространенность классических форм дефицита 21-гидроксилазы составляет 1 на 282 новорожденных. Частота 1: :6500, частота гетерозиготного носительства 1:20-50 человек.

Частота классических форм 21-гидроксилазной недостаточности в различных регионах мира (по данным неонатального скрининга) Регионы Распространенность (1:кол-во новорожденных) Аляска (эскимосы Юппи) 1 : 280 La Reunion (остров в Индийском океане, Франция) 1 : Швеция 1 : США 1 : Франция 1 : Япония 1 : Новая Зеландия 1 : Украина ???

Патогенез В зависимости от конкретного биохимического дефекта выделяют 5 основных форм патологии: 1. дефицит десмолазы; 2. дефицит 3-бета-ол-дегидрогеназы; 3. дефицит 11-бета-гидроксилазы; 4. дефицит или недостаточность 21-гидроксилазы; 5. дефицит 18- и 17-альфа-гидроксилаз. Наиболее часто встречается дефицит 21-гидроксилазы. Гены, связанные с гиперплазией надпочечников, кодируют ферменты, участвующие в стероидогенезе – цепочке реакций по преобразованию холестерина в стероиды.

Биосинтез стероидных гормонов

Патогенез Наследственный дефект в ферментативных системах приводит к снижению содержания в крови кортизола и альдостерона. Синтез половых гормонов при этом в коре надпочечников не нарушается. Низкий уровень кортизола в крови по принципу обратной связи стимулирует гипоталамо-гипофизарную систему и повышение секреции АКТГ. В свою очередь высокий уровень АКТГ способствует гиперплазии коры надпочечников именно той зоны, в которой не нарушен синтез гормонов - преимущественно андрогенов. Одновременно с андрогенами образуются промежуточные продукты синтеза кортизола.

Патогенез. Холестерин Прегненолон Прогестерон 17ОН- кортикостерон Дегидроэпиандросте рон Андростендион Тестостерон ДЕГИДРОТЕСТОСТЕРОН Эстрон Эстрадиол 17ОН- прогестерон F F F АЛЬДОСТЕРОН КОРТИЗОЛ 21ОН- аза СИНТЕЗ НАРУШЕН

Надпочечники АКТГ ГКС МКС Андрогены Синтез нарушен Отрицательная обратная связь Гиперплазия коры; накопление андрогенов ВИРИЛИЗМ ГИПОФИЗ ФСГ, ЛГ Отрицательная обратная связь ОЛИГОМЕНОРЕЯ

Классификация В зависимости от характера ферментативного дефекта выделяют следующие формы АГС: вирильная (простая, компенсированная), сольтеряющая и гипертензивная. Несмотря на врожденный характер дефицита С21-гидроксилазы, он может проявляться в различные периоды онтогенеза, в зависимости от этого выделяют врожденную, пубертатную, постпубертатную формы адреногенитального синдрома. Поздняя форма (проявляется в подростковом возрасте. У девочек наблюдается умеренное увеличение клитора, раннее развитие молочных желез, нарушения менструального цикла, избыточное оволосение кожных покровов. У мальчиков симптомы избытка мужских половых гормонов могут проявляться лишь преждевременным физическим и половым развитием).

Клиника Больные с адреногенитальным синдромом при рождении обычно отличаются большой массой и длиной тела, однако уже в лет костные зоны роста у таких детей закрываются, и больные остаются низкорослыми с утрированно мужским типом фигуры: плечи значительно шире таза, туловище крупное, конечности короткие. Рано, иногда уже в период с 3 до 7 лет, у девочек обнаруживаются признаки вирилизации: понижается голос, на лице и теле появляются волосы, растущие по мужскому типу; у мальчиков с адреногенитальным синдромом в этом возрасте отмечают так называемое ложное раннее половое созревание. Иногда у больных бывают периоды резкого повышения температуры тела, что объясняют выбросом в кровь избыточного количества одного из надпочечниковых андрогенов этиохоланолона.

Клиника В 8-10 лет у девочек появляются стержневые волосы на лице. Анаболическое действие андрогенов стимулирует развитие мышечной и костной ткани, телосложение приобретает мужской тип. К годам длина тела достигает см, происходит окостенение зон роста костей. Костный возраст в это время соответствует 20 годам. Маленькие Геркулесы. В 16 лет полностью исчезает поперечная исчерченность в области слияния эпифизов лучевой и локтевой костей, что свидетельствует о зрелости костной ткани и соответствует возрасту старше 23 лет. Телосложение диспластическое: широкие плечи, узкий таз, короткие конечности, трубчатые кости значительно массивнее, чем у взрослых женщин. С 5-6 лет на коже лица и спины появляются acne vulgaris. Преждевременное половое созревание начинается рано (3-5 лет). Рано появляется оволосение на лобке - с 2-5 лет. Ближе к пубертату появляется гирсутизм (усы, борода, бакенбарды), увеличивается клитор, понижается тембр голоса (гипертрофия голосовых связок), увеличивается перстневидный хрящ. молочные железы отсутствуют.

Вирильная форма Вирилизм (лат. virilis, мужской) - наличие у женщин вторичных мужских половых признаков, то есть гирсутизма (мужского типа оволосения), характерного для мужчин строения скелета и произвольных мышц, массивного клитора, а также низкого тембра голоса.

Вирильная форма Наиболее частая форма синдрома; она обусловлена частичной недостаточностью 21-гидроксилазы. При этой форме нарушается только синтез глюкокортикоидов, что частично компен­сируется гиперплазией надпочечников и приводит к латентной надпочечниковой недостаточности. Гиперпродукция андрогенов, начинающаяся еще внутриутробно, приводит к андрогенизации вторич­ных половых признаков плода и рождению девочек по признаками ложного женского гермафродитизма, а мальчиков с увеличенным половым членом. Имеет место гиперпигментация наружных половых органов, кожных складок, ареол вокруг сосков, анального отверстия, морщинистость кожи мошонки, выраженная пигментация шва полового члена.

Вирильная форма Если диагноз после рождения не поставлен, то в дальнейшем характерно появление признаков преждевременного полового созрева­ния (в среднем в 2 4 года), сопровождающегося маскулинизацией, ранним половым оволосением, низким голосом, acne vulgaris, ускорением роста. Вследствие раннего закрытия зон роста дети остают­ся низкорослыми. Степень выраженности указанных симптомов может варьировать в довольно широ­ких пределах.

Вирильная форма В постнатальном периоде продолжается избыточная секреция андрогенов, усиливаются явления вирилизации. Дети быстрее растут, имеют развитую мускулатуру. Вначале больные обгоняют в росте сверстников, в дальнейшем же, после 9-10 лет, в связи с закрытием зон роста остаются низкорослыми. В возрасте 2–4 лет появляется преждевременное оволосение на лобке, подмышках, туловище, лице. У некоторых мальчиков значительно увеличивается половой член и появляются эрекции. Телосложение девочек мускулинного типа. В пубертатный период менструации не наступают, молочные железы не развиваются, так как повышенная секреция андрогенов надпочечниками по принципу обратной связи тормозит образование и выделение гонадотропинов. У мальчиков по этой причине угнетается развитие яичек они остаются маленькими.

Вирильная форма Диагноз: помимо данных анамнеза и клиники, основывается на данных рентгенографии кистей рук (ускорение костного возраста), выявлении повышенной экскреции с мочой 17-кетостероидов (17- КС), снижения экскреции 17-оксикортикостерои-дов, высокого уровня в крови АКТГ, 17-оксипрогестеро­на. Дифференциальный диагноз: Проводят с надпочечниковой недостаточностью, гермафродитизмом другого генеза, различными вариантами преждевременного полового созревания, андрогенпродуцирующей опухолью надпочечников. Лечение: Глюкокортикоиды пожизненно. Дозу подбирают индивидуально под контролем 17-КС в суточ­ной моче. Психотерапия. При необходимости проводят пластику наружных половых органов пласти­ку влагалища, клиторэктомию. Прогноз: При своевременно начатом лечении для жизни благоприятный.

Сольтеряющая форма Более редкая, обусловлена полным блоком 21- гидроксилазы. При этой форме нарушается синтез не только глюкокортикоидов (гидрокортизона, кортизона), но и минералокортикоидов (альдостерона), что ведет, помимо андрогенизации, к усиленному выводу из организма натрия и хлоридов и к гиперкалиемии. Если при вириальной форме потеря натрия, обусловленная избыточной продукцией прогестерона, 17-гидроксипрогестерона, компенсируется избыточной секрецией альдостерона, то при сольтеряющей форме снижено образование альдостерона. Результатом такого комбинированного действия является развитие клинической картины по типу острой надпочечниковой недостаточности.

Сольтеряющая форма Клиническая картина: Андрогенизация Рвота «фонтаном» не связанная с приемом пищи Жидкий стул Симптомы эксикоза Коллапс

Сольтеряющая форма У новорожденных при этом синдроме резко выражены симптомы вирилизации, особенно у детей женского пола полное заращение половой щели и появление мошоночноподобного образования. На 5–10-й день наступает быстрое ухудшение состояния, за счет срыгивания, упорной рвоты, потери веса, признаков эксикоза; характерно развитие коллаптоидных кризов с цианозом и бледностью, потливость, потеря сознания, иногда судороги. Характерна внезапность возникновения кризов, длительность которых может варьировать от нескольких минут до получаса. Необходимо отметить, что данные кризы, протекающие с недостаточностью кровообращения, могут приводить к гибели больного. В крови отмечается гиперкалиемия(может быть гипогликемия), метаболический ацидоз, снижается содержание натрия и хлора.

Сольтеряющая форма Диагноз: Основывается на тех же критериях, что и при вириальной форме. Дифференциальный диагноз, помимо заболеваний, указанных при вириальной форме, проводится с пилоростенозом, кишечными инфекциями, токсическим синдромом. Лечение: Используют глюкокортикоиды, как и при вириальной форме, но в сочетании с минералокортико­идами (дезоксикортикостерона ацетат-ДОКСА). Прогноз: При своевременно начатом лечении относительно благоприятный

Гипертоническая форма Наиболее редкая, обусловлена дефицитом 11-гидроксилазы, в результате чего, как и при вириальной форме, снижается синтез кортизола и увеличивается продукция андрогенов. По пути синтеза минералокортикоидов снижается образование альдостерона, но в повышенных коли­чествах накапливается 11- дезоксикортикостерон (у здоровых расщепляющийся 11- гидроксилазой). Он обладает минералокортикоидными свойствами и способствует задержке натрия в организме, что обус­ловливает длительную артериальную гипертензию, осложняющуюся кровоизлияниями в мозг с разви­тием гемипареза, декомпенсацией сердечной деятельности, изменением глазного дна, сосудов почек и др. Манифестация процесса наступает после З лет, но бывает и более раннее начало. При этой патологии отсутствует гиперплазия юкстагломерулярного аппарата почки и уровень ренина в плазме не повышен.

Гипертоническая форма Диагностика и дифференциальная диагностика те же, что и при вириальной форме, но с учетом артериальной гипертензии. Лечение: то же, что и при вириальной форме. Терапия кортикостероидами носит характер заместительной и обеспечивает нормаль­ное развитие ребенка. Профилактика: медико-генетическое консультирование. Прогноз для жизни при своевременно начатом лечении благоприятный.

Адреногенитальный синдром у новорожденных При врожденной дисфункции коры надпочечников, андрогены действуют на плод еще до рождения. С 12-ти недель беременности, когда начинают формироваться наружные половые органы плода, надпочечник с измененной функцией выделяет большое количество андрогенов. К чему это приводит? Если генетически развивалась девочка, то за 12 недель внутриутробного развития внутренние половые органы плода матка, трубы, яичники, две верхние трети влагалища ( уже сформировались; а наружные, формирующиеся после 12 недель, под воздействием андрогенов надпочечников развиваются по мужскому типу. Это приводит к гермафродитизму - ребенок рождается с внутренними женскими половыми органами, женским набором хромосом и почти мужским строением наружных половых органов.

Адреногенитальный синдром у мальчиков Так как все формы адреногенитального синдрома могут развиваться и у ребенка с мужским генетическим полом, диагноз в этом случае очень сложен. Клинически заболевание характеризуется симптомами ложного преждевременного полового созревания: половой член увеличивается в размерах, рано появляется оволосение на лобке и в подмышечных впадинах, но яички остаются маленькими. У взрослых больных наблюдается олигоспермия (пониженный объем эякулята) и бесплодие.

Психические расстройства В большой мере зависят от возраста больного: для детей и подростков характерна инфантильность с отсутствием непосредственности и живости эмоций при нормальном интеллектуальном развитии. Преждевременное половое развитие у мальчиков в большинстве случаев не сопровождается поведенческими сдвигами, хотя возможно повышенное сексуальное влечение (обычно при некоторой задержке интеллектуального развития). У девушек и взрослых женщин в картине адреногенитального синдрома на первый план выступают эмоциональные расстройства в виде депрессий, неврозоподобные состояния. Важной особенностью психических нарушений при адреногенитальном синдроме являются психогенные реакции (реакции на изменение внешности в связи с гирсутизмом, вирилизмом). Это выражается депрессией, аутичностью, аффективной напряженностью, суицидальными мыслями и т. п.

Адреногенитальный синдром

Диагностика 1. УЗИ, компьютерная томография. Надпочечники увеличены, сохраняют треугольную форму, что свидетельствует о гиперпластическом, а не опухолевом процессе. Размеры матки отстают от нормы. 2. Повышенное содержание 17-КС в моче или тестостерона, ДЭА в крови, нормализующееся после дексаметазоновой пробы. Уровень ФСГ и ЛГ в первое десятилетие жизни при вириальной форме выше, чем у здоровых. Гонадотропная функция гипофиза активируется раньше. Патогномоничный признак - повышение 17- оксипрогестерона в крови. При пробе с АКТГ (cинактеном) - снижение кортизола и повышение 17- оксипрогестерона. 3. Результаты рентгенографии кистей рук (ускорение костного возраста).

Диагностика 4. Современные генетические технологии и анализ ДНК плода в материале из ворсинок хориона позволяют поставить диагноз ВГН уже в I триместре беременности. Ранняя диагностика позволяет проводить пренатальное лечение плода женского пола с дефицитом 21- гидроксилазы- введением относительно высоких доз дексаметазона матери, начиная с раннего периода беременности, что может уменьшить маскулинизацию гениталий. Напротив, у плодов мужского пола с дефицитом 21-гидроксилазы, гермафродитизм не развивается, и не требует проведения стероидной терапии до рождения ребенка.

При стандартной клинико- гормональной диагностике: 30-40% мальчиков погибают при сольтеряющих кризах в раннем возрасте У 80% мальчиков с вириальной формой заболевания диагноз ставится только в 4-5-летнем возрасте У 10% девочек неправильно определяется пол при рождении

Последствия поздней и ошибочной диагностики ВДКН Пациент В. (кариотип 46 ХХ), 6 лет Пациент Б.(кариотип 46ХУ), 16 лет

Обоснование неонатального скрининга 21-ОН-дефицита Высокая частота в популяции Высокая летальность недиагностированных у мальчиков случаев сольтеряющих форм заболевания Высокая частота ошибок определения половой принадлежности у девочек с тяжелой формой вирилизации Поздняя диагностика вириальной формы заболевания у мальчиков Наличие высоко специфичного и чувствительного маркера гормональной диагностики – высокого уровня 17ОНР

Результаты скрининга 21-ОН-дефицита 1,9 млн. новорожденных в штате Техас Сольтеряющая форма Bradford L., Therrell Jr 1998

Результаты скрининга 21-ОН-дефицита 1,9 млн. новорожденных в штате Техас Вирильная форма Bradford L., Therrell Jr 1998

Эффективность скрининга в Нидерландах До скрининга Скрининг День начала терапии 14 (1-115)7 (1-31) Уровень Na127 ( )135 ( ) % детей с уровнем Na< Уровень K7,6 (4,9-9,7)5,9 (4,1-8,1) % детей с уровнем K>5,5 8065

Стоимость неонатального скрининга 21-ОН-дефицита (Нидерланды) Стоимость обследования 1 новорожденного – 3,5 Eu Стоимость 1 выявленного больного – Eu (при распространенности 1: ) Стоимость 1 выявленного больного при скрининге Врожденного гипотиреоза – Eu Фенилкетонурии – Eu гемоглобинопатии Аляски – $

День 4 Сбор образцов крови, Отправка их в лабораторию. День 6 Получение образцов в лаборатории, Регистрация и идентификация образцов, Начало теста (17ОНР). Алгоритм проведения процедуры скрининга (Working Group on Neonatal Screening of the European Society for Paediatric Endocrinology, 2001)

День 7-8 Выборка положительных образцов, 2 проверочный тест сомнительных образцов День 9-10 Сообщение о позитивных результатах лечещему врачу, День Инициация дальнейшего обследования выявленных пациентов Уточнение диагноза Определение 17ОНР, K, Na в сыворотке крови, ДНК анализ гена CYP21

Алгоритм скрининга АГС у доношенных детей >36 недель >2,5 кг Взятие крови на пятно на 4-е сутки 17ОНР <30 нмоль\л Норма 17ОНР нмоль\л 17ОНР > 90 нмоль\л Повторное определение 17ОНР в пятне 17ОНР <30 нмоль\л- норма 17ОНР > 30 нмоль\л Госпитализация ребенка взятие крови на 17ОНР, K, Na При наличие клиники -немедленно начинать терапию Клиники нет- наблюдение до получения результатов 17ОНР Норма- здоров 17ОНР повышен- Начинать терапию Подтверждение диагноза – анализ гена CYP21

Трудности неонатального скрининга 21-ОН-дефицита Трудности интерпретации гормонального анализа – высокий процент ложноположительных результатов (высокий уровень 17ОНР у недоношенных детей, детей от патологических родов и соматически больных детей) Трудности организационного характера (ранний и быстрый сбор образцов, своевременная передача информации)

Алгоритм скрининга у недоношенных детей Тест 1 7 день Взятие крови на пятно недель 17ОНР>100 нмол\л недель 17ОНР >150 нмол\л При отсутствии клиники- Тест день взятие крови на пятно При наличие клиники Взятие крови на 17ОНР, K, Na и начинать терапию Сообщение в стационар повышение 17ОНР без изменений повторно взять кровь на пятно снижение 17ОНР здоров

Факторы, приводящие к ложным результатам скрининга Прием матерью и\или ребенком дексаметазона - ложно-отрицательный результат Процедуру теста рекомендуется повторять на день жизни В\в введение жидкости – ложно-положительный результат Процедуру теста нужно проводить до- или спустя 4 дня после процедуры Гипербилирубинемия - ложно-положительный результат

Принцип проведения пренатальной диагностики и лечения 21-гидроксилазного дефицита (в семьях, имеющих больных детей) Тест на беременность (<6 недель) Начало терапии дексаметазоном Биопсия ворсин хориона недель Пол плода CYP21 генотип Продолжение терапии дексаметазоном Отмена терапии дексаметазоном Отмена терапии дексаметазоном МУЖ норма ЖЕН патология

Лечение Цель: Подавление избыточной секреции надпочечниковых андрогенов Реализация: назначение глюкокортикоидов в дозе, подавляющей секрецию АКТГ Осложнения: подавление роста Выбор тактики: избегать применение препаратов с длительным сроком действия (преднизолон, дексаметазон) расчет дозы по эквиваленту гидрокортизона: мг/м 2 Доза гидрокортизона > 25 мг/м 2 - выраженная задержка роста

Сравнительная характеристика биологической активности препаратов глюкокортикоидов Время биологич. актив- ности (час) Сравнительная активность ГК-аяМК-аяАКТГ- подавляю -щая Рост- подавляю- щая. Гидро- кортизон Кортизона Ацетат 80,8 + Преднизолон 1840,5+5 Дексаметазон 36300, Кортинеф

Лечение врожденной дисфункции коры надпочечников (дефицит 21-гидроксилазы) Дети 1-2-го года жизни Дети старше 2-х лет Кортеф 20 мг/м 2 в сутки в три приема Кортеф 15 мг/м 2 в сутки в три приема При сольтеряющей форме кортинеф 0,1 мг- 0,2 мг в сутки в два приема При сольтеряющей форме кортинеф 0,05 мг- 0,15 мг в сутки в два приема При закрытых зонах роста – замена кортефа на преднизолон 4 мг/м 2 или дексаметазон 0,3 мг/м 2

Терапия сольтеряющей формы ВДКН Пациент Т., 1 год 4 мес ГК-12 мг/м 2, МК-0,05 мг/сут Вес 4,6 кг Через 6 мес на фоне ГК-12 мг/м 2, МК-0,2 мг/сут Вес 12 кг

Кривая роста пациента с дефицитом 21- гидроксилазы на фоне лечения преднизолоном и кортефом кортеф преднизолон

Профилактика Поскольку АГС является наследственным заболеванием, для его профилактики семьям, где имелись случаи АГС, необходимо воспользоваться возможностями медико- генетического консультирования, а также пренатальной диагностики этого заболевания у плода еще во время беременности. Аутосомно-рецессивный тип наследования 1. Больной ребенок рождается у клинически здоровых родителей. 2. Болеют сибсы, т.е. братья и сестра. 3. Оба пола поражаются одинаково. 4. Чаще встречается при кровно-родственных браках. 5. Если больны оба супруга, то все дети будут больными.

Спасибо за внимание!