фосфоррррилаза гликоген гликогенсинтетаза глюкоза гексокиназа глюкокиназа Г Ф пируват Ац КоА цикл Кребса СО 2 инсулин глюкагон 11 1 Нарушения обмена углеводов Этиология и патогенез сахарного диабета

Метаболизм глюкозы в организме и его регуляция Раздел 1 2

Значение углеводов в организме Источник энергии Источник энергии Пластическая функция Пластическая функция Входят в состав соединительной ткани Входят в состав соединительной ткани

Основные этапы УО 1.Поступление, переваривание и всасывание углеводов в воротную вену 1.Поступление, переваривание и всасывание углеводов в воротную вену 2. Отложение в печени гликогена (гликогенез) 2. Отложение в печени гликогена (гликогенез) 3. Расщепление гликогена в печени до глюкозы (гликогенолиз) 3. Расщепление гликогена в печени до глюкозы (гликогенолиз) 4. Образование гликогена из глюкозы и продуктов ее расщепления в тканях В мышцах) 4. Образование гликогена из глюкозы и продуктов ее расщепления в тканях В мышцах) 5. Выделение через почечные клубочки и полная реабсорбция в почечных канальцах. 5. Выделение через почечные клубочки и полная реабсорбция в почечных канальцах.

Норма сахара в крови 3,3-5,5 ммоль/л 3,3-5,5 ммоль/л мг% мг%

Рецепторы глюкозы Рецепторы глюкозы. Транслокация рецептора в мембрану клетки – инсулиновый рецептор; – рецептор глюкозы; – молекула инсулина; – везикула; – молекула глюкозы; 3 - мембрана.

Основные пути метаболизма глюкозы в организме пути метаболизма ГЛЮКОЗА отложение в организме в форме гликогена аэробное окисление через цикл Кребса и в мень- шей степени че- рез пентозный цикл до СО 2 превращение в свободные жирные кислоты и отложение в форме триацид- глицеринов освобождение из клетки в форме свободной глюкозы гликолиз с образованием пирувата и лактата 4

гликоген гликогенсинтетаза глюкоза гексокиназа глюкокиназа Г Ф пируват Ац КоА цикл Кребса СО 2 * Динамика метаболизма глюкозы в организме метаболизма фосфоррррилаза 5

Инсулин и его роль в организме Раздел 2 10

ОБМЕН УГЛЕВОДОВ глюкагон клетка Клетки островков Лангерганса и их гормоны инсулин клетка гастрин, соматостатин 11

* Участие инсулина и глюкагона в метаболизме глюкозы (по М.И.Балаболкину) 5.55 ммоль/л (100 мг / 100 мл 3.33 ммоль/л (60 мг / 100 мл) уровень глюкозы в крови гипергликемиия -клетка инсулин снижение уровня глюкозы синтез гликогена -клетка гипогликемиия глюкагон гликогенолиз повышение уровня глюкозы 12

Полипептидная цепь инсулина человека (свиньи, быка) Позиция ЧеловекСвинья Бык А8 А10 В30 Тирозин Тирозин Аланин Изолейцин Изолейцин Валин Тирозин Аланин Аланин 13

Строение и функции инсулинового рецептора в клетках инсулинозависимых тканей (по: В.Кэттайл, Р.Арки)инсулинового рецептора мембрана клетки молекулы инсулина инсулиновый рецептор тирозин- киназа СИР- белки транслокация рецепторов глюкозы в мембрану клетки; транспорт глюкозы в клетку; участие в метаболизме клетки 15 СИР-белки – белки субстрата инсулинового Ре- цептора

Основные точки приложения инсулина в углеводном обмене углеводном обмене ИНСУЛИН активирует гексо- и глюкокиназу активирует гликогенсинтетазу активирует фосфоррр- фруктокиназу ингибирует фосфоррр- энолпируваткарбокси- киназу активирует синтез уксусной кислоты из лимонной в цикле Кребса осуществляет транспорт глюкозы через клеточную мембрану 18

Основные точки приложения инсулина в обмене жиров и белков точки приложения ИНСУЛИН активирует фосфоррр- диэстеразу тормозит распад белков усиливает синтез жирных кислот и Ац КоА из кетоновых тел увеличивает поглощение аминокислот тканями стимулирует синтез белка клетками снижает интенсивность окисления аминокислот 19

Стимуляторы секреции и антагонисты инсулина антагонисты инсулина инсулин глюкоза аминокислоты жирные кислоты кишечные гормоны -адреномиметики холиномиметики адреналин норадреналин глюкокортикоиды глюкагон соматостатин соматотропин -адреноблокаторы простагландин А инсулиназа 21

ТИПОВЫЕ ФОРМЫ НАРУШЕНИЯ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА ГИПЕРГЛИКЕМИИ ГЛИКОГЕНОЗЫ ГЕКСОЗ-, ПЕНТОЗЕМИИ, -УРИИ ГИПОГЛИКЕМИИАГЛИКОГЕНОЗЫ

ПРИЧИНЫ ГИПОГЛИКЕМИИ (ГПК менее 65 мг%, 3,58 ммоль/л) РАССТРОЙСТВА ПИЩЕВАРЕНИЯ В КИШЕЧНИКЕ ДЛИТЕЛЬНАЯ ЗНАЧИТЕЛЬНАЯ ФИЗИЧЕСКАЯ НАГРУЗКА ПАТОЛОГИЯ ПОЧЕК ПАТОЛОГИЯ ПЕЧЕНИ ЭНДОКРИНО- ПАТИИ ТОРМОЖЕНИЕ ГЛИКОГЕНОЛИЗА НЕДОСТАТОЧНОСТЬ ГЛИКОГЕНЕЗА ПОЛОСТНОГО ПРИСТЕНОЧНОГО ( МЕМБРАННОГО ) СНИЖЕНИЕ РЕАБСОРБЦИИ ГЛЮКОЗЫ В ПРОКСИМАЛЬНОМ ОТДЕЛЕ КАНАЛЬЦЕВ УГЛЕВОДНОЕ ГОЛОДАНИЕ ГИПЕРИНСУ- ЛИНИЗМ НЕДОСТАТОК ГИПЕРГЛИКЕМИ- ЗИРУЮЩИХ ГОРМОНОВ ГПК – глюкоза плазмы крови

ПРОЯВЛЕНИЯ ГИПОГЛИКЕМИЧЕСКОГО СИНДРОМА АДРЕНЕРГИЧЕСКИЕ НЕЙРОГЕННЫЕ Чувство голода Тревога, страх смерти Мышечная дрожь Тахикардия, аритмии сердца Потливость Головокружение Спутанность сознания Психическая заторможенность Нарушения зрения Головная боль

ОСНОВНЫЕ ПРИЧИНЫ ГИПЕРГЛИКЕМИИ гипо- инсулинизм избыток гипер- гликемии- зимующих гормонов стресс- реакция каузалгии психическое возбуждение НЕЙРО- И ПСИХОГЕННЫЕ РАССТРОЙСТВА ЭНДОКРИНОПАТИИ ПЕРЕЕДАНИЕ ПАТОЛОГИЯ ПЕЧЕНИ активация гликогенолиза торможение гликогенеза ГИПЕРГЛИКЕМИЯ

С А Х А Р Н Ы Й Д И А Б Е Т (ИЗСД) ПРИЧИНЫ АБСОЛЮТНОГО ГИПОИНСУЛИНИЗМА ВОСПАЛЕНИЕ (ИНСУЛИТЫ) БИОЛОГИЧЕСКИЕ ХИМИЧЕСКИЕ ФИЗИЧЕСКИЕ ИГ, повреждающие -клетки (ICA,ИГ к инсу- линуin,белку 64К), Т-л, NK, ФНО … Генетические дефекты -клеток (HLA- DR3, DR4; DQ, B 1) снижение синтеза инсулина образование чужеродных для системы ИБН антигенов ИА Вирусы, тропные к -клеткам (Коксаки, кори, краснухи) эндогенный аллоксан этанол аллоксанцитостатикирадиация травма pancreas

АБСОЛЮТНЫЙ ГИПОИНСУЛИНИЗМ (ИЗСД) ОСНОВНЫЕ ЗВЕНЬЯ ПАТОГЕНЕЗА АБСОЛЮТНОЙ ИНСУЛИНОВОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ ПАТОГЕННЫЕ ФАКТОРЫ биосинтеза проинсулина транспорта проинсулина к аппарату Гольджи расщепления проинсулина до инсулина девезикуляции и выделения инсулина в интерстиций везикуляции инсулина Подавление процессов: Повреждение -клеток Поджелудочной железы (более 80% их)

ПРИЧИНЫ ОТНОСИТЕЛЬНОГО ГИПОИНСУЛИНИЗМА С А Х А Р Н Ы Й Д И А Б Е Т (ИНСД) « Контринсулярные» гормоны Белки крови, связывающие инсулин Активация САС Стресс- реакция Инсулиназа АТ к инсулину -липа- протеидный антагонист инсулина Длительная гиперинсулинемия Антитела Избыток свободных радикалов, липапероксидов Гидролазы Повреждение ферментов клеток Повреждение мембран клеток «Контринсулярные» факторы Агенты блокирующие и/или изменяющие состояние рецепторов инсулина Нейро- и/или психогенные Факторы нарушающие реализацию эффектов инсулина в клетках-мишенях

ОСНОВНЫЕ ЗВЕНЬЯ ПАТОГЕНЕЗА ОТНОСИТЕЛЬНОЙ ИНСУЛИНОВОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ ОТНОСИТЕЛЬНЫЙ ГИПОИНСУЛИНИЗМ (ИНСД) ТРАНСПОРТНОЕ АНТИТЕЛА ПРОТЕАЗЫ - ЛИПОПРОТЕИДЫ КОНТРИНСУЛЯРНОЕ РЕЦЕПТОРНОЕ (ГИПОРЕАКТИВНОЕ) ФИКСАЦИЯ ИНСУЛИНА ЕГО ПЕРЕНОСЧИКАМИ В КРОВИ ГИПО- СЕНСИТИЗАЦИЯ РЕЦЕПТОРОВ КЛЕТОК К ИНСУЛИНУ ГИПЕР- СЕНСИТИЗАЦИЯ РЕЦЕПТОРОВ КЛЕТОК К КИГ ИНСУЛИНАЗА КОНТР- ИНСУЛИНОВЫЕ ГОРМОНЫ ( КИГ) ПАТОГЕННЫЕ ФАКТОРЫ ЗВЕНЬЯ ПАТОГЕНЕЗА

Этиология и патогенез сахарного диабета Раздел 3 23

Сахарный диабет: определение понятия Сахарный диабет – эндокринное заболевание, связанное с абсолютной или относительной недостаточностью инсулина в организме при котором нарушаются все виды обмена веществ Классификация форм сахарного диабета представлена на последующей таблице 24

диабет беременных нарушение толерантности к глюкозе вторичный первичный (спонтанный) инсулинозависимый (1-го типа) инсулинонезависимый (2-го типа) абсолютный относительный при повреждении pancreas ишемия атеросклероз кровоизлияние опухоли воспаление травмы инфекции лекарства при гиперфункции первично интактной pancreas при избытке СТГ при гипертиреозе при избытке глюкокортикоидов врожденное снижение чувствительности тканей к инсулину ДИАБЕТ при избытке - глобулинов при иммунном разрушении инсулина при избытке инсулин азы 25

Частота диабета в мире число больных (млн) годы 5.66 млрд 6.83 млрд 6.06 млрд инсулинозависимый диабет (1 типа) инсулинонезависимый диабет (2 типа) рост народонаселения тенденция роста диабета второго типа тенденция роста диабета первого типа 26

Симптомы Симптомы сахарного диабета СИМПТОМЫ ДИАБЕТА СУБЪЕКТИВНЫЕ (жалобы больного) ДАННЫЕ ЛАБОРАТОР- НОГО ИССЛЕДОВАНИЯ прогрессирующее похудание полиурия и полидипсия кожный зуд гнойничковые заболевания кожи периодическое потемнение в глазах мышечная слабость гипергликемиия глюкозурия липемия кетонемия и кетонурия гипераминоацидемия увеличение в крови содержания разновидностей HbA нарушения КОС 27

- цитотропные химические агенты Этиология инсулинозависимого диабета: диабета первого типа (по А.В.Атаман) диабета первого типа АУТОАНТИТЕЛА повреждение - клеток - цитотропные вирусы наследственная предрасположенность, сцепленная с HLA - генами 28

* Инфекционный патогенез сахарного диабета первого (инсулинозависимого) типа первого вирусные инфекции (Коксаки В4, краснуха, эпидемический паротит) вируса повреждающее действие на мембрану -клеток, снижение их регенерации деструкция -клеток с участием NO уменьшение количества -клеток инфекционный воспалительный процесс изменение антигенности -клеток выработка антител к -клеткам аппликация комплекса антиген/ антитело на -клетки выработка NO, индуцированная UNO- синтазой уменьшение количества -клеток НЕДОСТАТОК СЕКРЕЦИИ ИНСУЛИНА, САХАРНЫЙ ДИАБЕТ 29

Патогенез инсулиннезависимого сахарного диабета (диабета второго типа) генетическая предрасположенность, (не связанная с системой HLA) нарушение секреции энкефалина, эндорфинов, простагландинов, желудочно кишечных гормонов, - и - адренергической рецепции нарушение регуляции аппетита (лептин, холецистокинин) переедание гиперинсулинемия ожирение снижение количества рецепторов инсулина(мутация гена-рецептора) инсулинорезистентность относительная инсулиновая недостаточность гиперфункция - клеток и их истощение возможный дефект секреции инсулина абсолютная инсулиновая недостаточность 31

Распространённость сахарного диабета второго (инсулиннезависимого) типа среди людей, страдающих ожирением в общей популяции среди больных с ожирением 32

* Гиперинсулинемический этап патогенеза инсулиннезависимого диабета инсулиннезависимого УВЕЛИЧЕНИЕ ПОТРЕБЛЕНИЯ ПИЩИ ПОЛИФАГИЯОЖИРЕНИЕ ПОВЫШЕНИЕ СЕКРЕЦИИ ИНСУЛИНА УМЕНЬШЕНИЕ КОЛИЧЕСТВА ИНСУЛИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ ВНЕ ЖИРОВОЙ ТКАНИ ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТЬ 33

Метаболические нарушения при сахарном диабете Раздел 4 34

Инсулиновый ответ на нагрузку глюкозой в норме, при инсулинозависимом (ИЗД) и инсулинонезависимом (ИНЗД) диабете концентрация инсулина в плазме нагрузка глюкозой 35

* Превращение жирных кислот (ЖК) в печени при сахарном диабете Н2ОН2ОСО 2 Кетоновые тела ЛПОНП – липапротеиды очень низкой плотности ТГ – триглицериды ЖК – жирные кислоты ЖК Холестерин КРОВЬ ТГ ЛПОНП печень 36 Ац КоА

* Патогенез дегидратации при сахарном диабете (по А.В.Атаман) ГИПЕРГЛИКЕМИЯАЦИДОЗ ГЛЮКОЗУРИЯ, ОСМОТИЧЕСКИЙ ДИУРЕЗ – ПОЛИУРИЯ ТОШНОТА, РВОТА ДЕГИДРАТАЦИЯ 37

* Диабетический кетоацидоз ДЕФИЦИТ ИНСУЛИНА ИЗБЫТОК ГЛЮКАГОНА возросшая мобилизация жира сниженная утилизация глюкозы возросшая продукция глюкозы кетонемия гипергликемиия снижение рН плазмы (7.1 и <) КОМА кетонурия потеря K + и Na + глюкозурия осмотический диурез гиперосмолярность и дегидратация С М Е Р Т Ь 39

Особенности липидного обмена при сахарном диабете ДЕФИЦИТ ИНСУЛИНА ИЗБЫТОК ГЛЮКАГОНА снижение утилизации глюкозы снижение липагенеза мобилизация жира из депо липемия метаболический ацидоз усиление кетогенеза и синтеза холестерина кетонемия и гиперхолестеринемия кетонурия потеря Na 40

Особенности белкового обмена при сахарном диабете (1) ДЕФИЦИТ ИНСУЛИНА ИЗБЫТОК ГЛЮКАГОНА снижение утилизации глюкозы повышение распада белков аминацидемия, усиление поглощения глюкозогенных аминокислот дегидратация клеток усиление глюконеогенеза гиперазотурия потеря калия и других ионов клетками потеря калия организмом 41

Осложнения сахарного диабета Раздел 5 43

ОСЛОЖНЕНИЯ САХАРНОГО ДИАБЕТА О С Т Р Ы Е ХРОНИЧЕСКИЕ (син.: поздние лет гипергликемиии) Гиперосмолярная кома (чаще при ИНСД) Деабетический кетацидоз, ацидотическая кома (чаще при ИЗСД) Гипогликемиичес- кая кома Невропатии Энцефалопатии Снижение активности факторов системы ИБН Ретинопатии Нефропатии Ангиопатии

ПОЗДНИЕ ОСЛОЖНЕНИЯ САХАРНОГО ДИАБЕТА ретинопатии * ретинопатии * катаракта * глаукома Инфаркт миокарда Уменьшение массы pancreas (инсулит, амилоидоз) Атеросклероз Гангрена Инфекция микроангиопатии * микроангиопатии * инфаркт мозга * кровоизлияния Артериальная гипертензия Атеросклероз Нефросклероз Невропатии (вегетативные) Невропатии (периферические)

1. Сетчатка нормального глаза. 2. Диабетическая ретинопатия. Наблюдаются кровоизлияния в сет- чатку и уменьшение количества кровеносных сосудов. 3. Отслойка сетчатки (обшир- ное бело-желтое пятно) на почве диабетической ретинопатии. Диабетическая ретинопатияретинопатия 44

* Патогенез диабетической нефропатии (по М.И.Балаболкину)диабетической нефропатии ГИПЕРГЛИКЕМИЯ, ПРОДУКТЫ ГЛИКОЗИЛИРОВАНИЯ снижение тромбомо- дулина нарушение синтеза простацик- линов, NO, эндотелина повышен- ный синтез цитокинов повышен- ный синтез факторов роста повышен- ный синтез внеклеточ- ного матрикса гипер- коагуляция, вазо- констрикция пролифера- ция клеток СКЛЕРОЗ ПОЧЕЧНОГО КЛУБОЧКА 45

Диабетическая гангрена нижних конечностей 1. Гангрена пальцев стопы. 2. Гангрена пяточ- ной области сто- пы. 3. Начинающаяся гангрена голени. 4. Гангрена голени. 46

1. Язва на месте пролежня в области второй фаланги большого пальца у больного сахарным диабетом. 2. Пролежень и развившаяся на его месте язва в ягодичной области у больного сахарным диабетом. Пролежни при диабете 47

* Патогенез диабетической комыдиабетической ДЕФИЦИТ ИНСУЛИНА, ИЗБЫТОК ГЛЮКАГОНА снижение утилизации глюкозы диабетический кетоз гипергликемиия и глюкозурия снижение выработки энергии ацидозобезвоживание организма энергетическое голодание клеток ЦНС КОМА СМЕРТЬ 48

* Патогенез гипогликемиической (инсулиновой) комыгипогликемиической ПЕРЕДОЗИРОВКА ИНСУЛИНА ВЫБРОС ИНСУЛИНА ГОРМОНПРОДУЦИРУ- ЮЩЕЙ ОПУХОЛЬЮ ГИПЕРИНСУЛИНЕМИЯ ГИПОГЛИКЕМИЯ падение онкотического давления крови и набухание клеток энергетическое голодание клеток спазм сосудов головного мозга КОМА С М Е Р Т Ь 49

Стадии развития гипогликемиической комыгипогликемиической ГИПОГЛИКЕМИЯ СОМНОЛЕНЦИЯ СТУПОР СОПОР КОМА уровень сахара в крови 50

* Характеристика стадий развития гипогликемиической комы гипогликемиической ГИПОГЛИКЕМИЯ: неприятные ощущения в эпигастральной области, потливость, раздражительность, сменяющаяся сонливостью, тремор, падение работоспособности. СОМНОЛЕНЦИЯ: быстрое засыпание при отсутствии речевого и других раздражителей (при пробуждении больной помнит события, предшествующие засыпанию). СТУПОР: прогрессирование сонливости (потеря ориентации при пробуждении, после которого больной не помнит событий, предшест- вующих засыпанию). СОПОР: бессознательное состояние, нарушение ряда рефлексов, но сохранение реакции на оклик по имени, корнеального рефлекса и на обращению к «больному пункту»: сверхзначимому для больного событию (реакция проявляется стоном или подергиванием мышц). КОМА: бессознательное состояние, нарушение всех рефлексов, частое дыхание, тахикардия; в отличие от диабетической комы тургор тканей нормален, глазные яблоки твердые, запах ацетона изо рта не ощущается. 51

Лечение сахарного диабета 52

Принципы патогенетической терапии сахарного диабета ЛЕЧЕНИЕ САХАРНОГО ДИАБЕТА инсулинотерапия диетотерапия оральные антидиабетические препараты трансплантация pancreas pancreas и ее клеток искусственная поджелудочная железа умеренная физическая нагрузка 53