Дифференциальная диагностика неинфекционных причин поражений печени у детей Емельянова О.Н. К.м.н. ассистент кафедры педиатрии лечебного и стоматологического факультетов ГБОУ ВПО ЧГМА

Дифференциальная диагностика заболеваний печени у детей представляет собой достаточно сложную проблему в связи со схожестью клинической симптоматики. Ведущее значение имеют лабораторные, инструментальные методы обследования, морфологическое исследование биоптата печени.

Группы неинфекционных болезней печени

Аутоиммунные заболевания аутоиммунный гепатит первичный билиарный цирроз первичный склерозирующий холангит overlap-синдром аутоиммунный полигландулярный синдром

Токсический гепатит лекарственный гепатит токсический гепатит, вызванный химическими веществами

Неалкогольная жировая болезнь печени жировой гепатоз (стеатоз печени) неалкогольный стеатогепатит

Метаболические болезни печени нарушения метаболизма углеводов (галактоземия, фруктоземия) лизосомные болезни накопления (болезнь Ниманна – Пика, болезнь Вольмана, мукополисахаридозы, GM1 ганглиозидоз) нарушения промежуточного метаболизма (тирозинемия, метилмалоновая ацидемия, недостаточность среднецепочечной ацил- КоА-дегидрогеназы)

синдром Рейе синдром Целльвегера прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз абеталипопротеинемия недостаточность альфа 1 антитрипсина болезнь Вильсона-Коновалова наследственный гемохроматоз

болезни накопления гликогена: тип I - болезнь Гирке, тип II - болезнь Помпе, тип III - болезнь Кори, тип IV - болезнь Андерсена, тип V - болезнь Мак-Ардля, тип VI - болезнь Герса, тип VII - болезнь Таруи, тип IX, тип XI - синдром Фанкони-Бикеля, тип 0 болезнь накопления гликолипида – болезнь Гоше

Наследственные нарушения конъюгации билирубина наследственные неконъюгированные гипербилирубинемии (синдром Жильбера, синдром Криглера – Найяра) наследственные конъюгированные гипербилирубинемии (синдром Дабина – Джонсона, синдром Ротора)

Аномалии развития внепеченочных желчных путей билиарная атрезия кистозное расширение общего желчного протока (киста общего желчного протока, дивертикул общего желчного протока, холедохоцеле) аномалии развития желчного пузыря и пузырного протока (аномалии развития желчного пузыря: аномалии количества, аномалии положения, аномалии формы; аномалии развития пузырного протока: атипичные впадения, изменение его направления, двойной, отсутствие, гипоплазия)

Аномалии развития внутрипеченочных желчных протоков наследственные фиброполикистозные болезни (аутосомно - доминантный поликистоз почек, аутосомно – рецессивный поликистоз почек, врожденный фиброз печени, болезнь Кароли, поликистозная болезнь печени) синдром Алажилля и не синдромная гипоплазия внутрипеченочных желчных протоков

АУТОИММУННЫЙ ГЕПАТИТ (АИГ) Хроническое воспалительное заболевание печени, характеризующееся наличием типичных аутоантител, повышением уровня гамма-глобулинов и хорошим ответом на иммуносупрессивную терапию.

Диагноз данного заболевания основывается на комбинации различных характерных признаков с обязательным изучением других причин развития хронических гепатитов. Разработана балльная система диагностики АИГ и критерии диагностики «определенного» АИГ, «вероятного» АИГ

ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ АУТОИММУННОГО ГЕПАТИТА Непрерывное прогрессирующее течение с высокой степенью активности Отсутствие в анамнезе перенесенного острого гепатита, гемотрансфузий, приема гепатотоксичных препаратов Отсутствие маркеров инфекционных гепатитов Превышение в 1,5 раза и более уровня γ- глобулинов и IgG

Обнаружение в крови серологических маркеров аутоиммунного гепатита: антинуклеарные антитела (ANA), антитела к двуспиральной ДНК (Anti-dsDNA Screen) и/или антитела к гладкой мускулатуре (SMA) – АИГ 1 типа, микросомальные печеночно – почечные антитела (анти-LKM) – АИГ 2 типа, антитела к растворимому печеночному антигену (анти-SLA) – АИГ 3 типа. Эффективность глюкокортикоидной терапии

Выраженные системные внепеченочные проявления заболевания: геморрагический васкулит, тромбоцитопеническая пурпура, артралгии, артриты, эндокринные нарушения, поражение почек Преимущественное развитие заболевания у девочек На биопсии – выраженная лимфоцитарная и плазмоклеточная инфильтрация портальных и перипортальных зон, ступенчатые и мостовидные некрозы печеночных долек.

ТОКСИЧЕСКИЙ ГЕПАТИТ Воспалительное заболевание печени, обусловленное негативным эффектом токсических веществ или медикаментов. Лекарственные гепатиты составляют 10-15% всех медикаментозных осложнений. Лекарственный гепатит связан не только с прямым токсическим воздействием лекарств или их метаболитов, но и с идиосинкразией к ним. Идиосинкразия может проявляться метаболическими либо иммунологическими нарушениями.

Наиболее частые этиологические факторы, приводящие к развитию лекарственного гепатита: нестероидные противовоспалительные препараты, антибиотики, цитостатические препараты. Так же токсический гепатит может быть вызван наркотическими препаратами, алкоголем и его суррогатами, промышленными ядами. Возможно поражение печени вследствие острых пищевых отравлений (грибы).

ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ ТОКСИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА Отсутствие другой патологии печени Указание о непереносимости лекарственных препаратов в анамнезе Непосредственная связь с лекарственной терапией, применением алкоголя, наркотических препаратов, пищевых продуктов, контакт с промышленными ядами

Другие симптомы лекарственной болезни, признаки аллергизации организма Регресс клиники после отмены медикамента и рецидив гепатита при повторном применении препарата Исследования биологических жидкостей на содержание различных токсинов

МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ Генетические болезни обмена веществ, протекающие с поражением печени. Наследственные заболевания, возникающие в результате мутаций структурных генов, под контролем которых осуществляется синтез различных функциональных белков организма.

Клинические проявления генетических болезней печени обусловлены накоплением, отсутствием или недостаточным синтезом одного или нескольких метаболитов. Специфическая диагностика: определение уровня метаболитов в биологических жидкостях, молекулярно – генетический анализ, морфологическое исследование биоптата печени.

ГЕПАТОЦЕРЕБРАЛЬНАЯ ДИСТРОФИЯ (БОЛЕЗНЬ ВИЛЬСОНА - КОНОВАЛОВА) Наследственное аутосомно – рецессивное заболевание, характеризующееся нарушением метаболизма меди и ее избыточным накоплением в печени и ЦНС.

ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ Быстрое развитие цирроза печени с последующей печеночной недостаточностью Неврологическая симптоматика: стволовые и мозжечковые расстройства, экстрапирамидная ригидность, гиперкинезы Гемолитическая анемия

Наличие колец Кайзера – Фляйшнера на роговице глаза (отложение пигмента зеленого цвета) Гемолитическая анемия Низкое содержание церулоплазмина и меди в сыворотке крови Высокое содержание меди в моче Ацидоз – глюкозурия, аминоацидурия, уратурия, фосфатурия, протеинурия.

Бипсия печени: определение концентрации меди в биоптате: в норме содержание меди 50 мкг, при болезни Вильсона до мкг на 1 гр сухого вещества Возможна молекулярная диагностика (выявление мутаций генов)

НАСЛЕДСТВЕННЫЕ НАРУШЕНИЯ КОНЪЮГАЦИИ БИЛИРУБИНА Патология печени, обусловленная нарушением обмена билирубина. Наиболее распространенным является синдром Жильбера.

Синдром Жильбера Доброкачественная наследственная неконъюгированная гипербилирубинемия, связанная с генетическим дефектом, приводящим к снижению функциональной активности глюкоронилтрансферазы.

ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ СИНДРОМА ЖИЛЬБЕРА Отсутствие другой патологии печени Доброкачественное течение Минимальный синдром желтухи и астеновегетативных нарушений, усиливающихся при интеркуррентных заболеваниях или длительном голодании

В биохимическом анализе крови – повышение общего и свободного (непрямого) билирубина, остальные показатели в пределах нормы Возможна молекулярная диагностика (выявление мутации в гене, кодирующем глюкоронилтрансферазу)

НЕАЛКОГОЛЬНАЯ ЖИРОВАЯ БОЛЕЗНЬ ПЕЧЕНИ (НАЖБП) патология печени, обусловленная накоплением жира в гепатоцитах при отсутствии злоупотребления алкоголем

Стадии НАЖБ стеатоз печени (жировая дистрофия печени) состояние, характеризующееся накоплением жировых везикул в более чем 5% гепатоцитов; неалкогольный стеатогепатит прогрессирующее заболевание печени, характеризующееся формированием стеатоза и воспаления, приводящее к повреждению гепатоцитов

ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ НАЖБП Исключение других заболеваний печени Наличие абдоминального ожирения Нарушение толерантности к глюкозе или сахарный диабет

Повышение АЛТ более чем в 2 раза, АЛТ выше АСТ Гипертриглицеридемия Биопсия печени: крупнокапельная жировая дистрофия гепатоцитов, баллонная дистрофия гепатоцитов, воспалительная реакция представлена внутридольковыми инфильтратами, состоящими из полиморфно-ядерных лейкоцитов, лимфоцитов и мононуклеарных фагоцитов.

Аномалии развития внепеченочных желчных путей клинически характеризуются желтухой, синдромом холестаза диагностируются с помощью инструментальных методов: ультразвуковая диагностика, гепатобилиарная сцинтиография, компьютерная томография, магнитно – резонансная томография, иногда – биопсия печени (билиарная атрезия).

Наследственные фиброполикистозные болезни гетерогенная группа клинических состояний, ассоциированных с расширением внутрипеченочных желчных протоков различной степени, образованием билиарных кист и развитием фиброза печени.

Клинические проявления варьируют от бессимптомной гепатомегалии до портальной гипертензии, при поражении почек - почечной недостаточности и, редко – печеночной недостаточности.

Диагностика: признаки кистозных образований или расширения внутрипеченочных желчных протоков в печени, кистозных образований в почках при ультразвуковом исследовании, эндоскопической ретроградной холангиопанкреатграфии, компьютерной томографии, магнитно – резонансной томографии; биопсия печени и почек.

Клинический случай аутоиммунного гепатита 1 типа у ребенка 7 лет

Диагноз: Основной: Аутоиммунный гепатит 1 тип высокой степени активности. Осложнения: Фиброз печени по МETAVIR 2 балла. Медикаментозный синдром Иценко – Кушинга.

Из анамнеза жизни Мальчик от 1 беременности, протекавшей без особенностей, 1 из двойни. Срочных родов путем кесарева сечения. При рождении вес 3280 рост 53 см. 2 ребенок из двойни – девочка, здоровая. На искусственном вскармливании с рождения, прикормы получал по возрасту.

Физическое, нервно – психическое развитие по возрасту. Аллергологический анамнез не отягощен. Перенесенные заболевания: ветряная оспа, ОРВИ. Наследственность: у отца эпилепсия, у мамы хронический бронхит. Вакцинирован по возрасту.

Анамнез заболевания Заболел в апреле 2014 года, отмечалось повышение температуры тела до С, затем появилась желтуха, лихорадка уменьшилась. Отправлен участковым педиатром в краевую клиническую инфекционную больницу с диагнозом «Вирусный гепатит А, желтушная форма».

Краевая клиническая инфекционная больница Состояние ребенка средней степени тяжести за счет желтухи, интоксикации, гепатомегалии (печень + 4,5 см из под края реберной дуги, край плотный, болезненный). Биохимический анализ крови: повышение билирубина общего до 96,8 мкмоль/л, прямого до 25,0 мкмоль/л, АЛТ 870 ед/л, АСТ 653,1 ед/л, ЛДГ 846 ед/л, тимоловой пробы до 8 ед. Общий анализ крови: незначительное ускорение СОЭ.

Лечение: инфузионная терапия, гепатопротекторы, энтеросорбенты. Диагностика: исключены вирусные гепатиты (А, В, С, цитомегаловирусная, герпетическая инфекция). Динамика: на фоне лечения сохранялась желтуха, гепатомегалия, в биохимическом анализе крови – выраженный синдром цитолиза, гипербилирубинемия. Переведен в отделение гастроэнтерологии КДКБ 2.

Отделение гастроэнтерологии КДКБ 2 Состояние ребенка тяжелое за счет синдрома желтухи, гепатоспленомегалии, интоксикации. Лечение: инфузионная терапия, гепатопротекторы. Дифференциальная диагностика неинфекционных заболеваний печени

Диагностика Показатели меди в крови, содержание церулоплазмина – в пределах нормы Параметры железа – в пределах нормы Антинуклеарный фактор, LE клетки отрицательно Биохимия крови: сохранялись высокая активность синдрома цитолиза (АЛТ 360 Ед/л, АСТ 450 Ед/л, ЛДГ 206 Ед/л), холестаза (билирубин общий 167 мкмоль/л, прямой 100 мкмоль/л, ГГТП 55 Ед/л), мезенхимально – воспалительный синдром (тимоловая проба 6,5 Ед)

Иммунограмма повышение CD2 (Т-лимфоцитов) до 3041,5 повышение CD4 (Т-хелперов) до 2425,5 повышение CD19 (В-лимфоцитов) до 1116,5 повышение соотношения CD4/CD8 до 5 CD8 (Т-цитотоксические) снижены до 462 CD14 (моноциты) в пределах нормы

УЗИ абдоминальное: диффузные изменения печени, селезенки, расширение v. Lienalis, расширение правого ствола v. portae, перипортальный фиброз, выраженные изменения стенок желчного пузыря. ФГДС: антральный гастрит Ректороманоскопия: органической патологии не выявлено. Фиброэластометрия: стадия фиброза F2

Компьютерная томография: признаки гепатоспленомегалии. ЭКГ: синусовая брадиаритмия Осмотр окулиста: ангиопатия сетчатки Осмотр отоларинголога: здоров

Диагноз: Аутоиммуный гепатит высокой степени активности. Фиброз 2 степени. Лечение: преднизолон 27 мг по схеме Динамика: незначительное снижение показателей АЛТ, АСТ, тимоловой пробы, билирубина. Рекомендации: преднизолон 27 мг 1 неделю, затем снижение дозы 2,5 мг каждые 2 недели на фоне поддерживающей терапии и контролем лабораторных данных. Оформлена выписка в РДКБ.

Отделение гастроэнтерологии РДКБ Диагноз: Основной: Аутоиммунный гепатит 1 тип высокой степени активности. Осложнения: Фиброз печени по МETAVIR 2 балла. Медикаментозный синдром Иценко – Кушинга.

Диагностика В протеинограмме отмечалась гипергаммаглобулинемия. При исследовании гуморального иммунитета – повышение иммуноглобулина G. В биохимическом анализе крови при поступлении отмечалось повышение АЛТ 1220 МЕ/л, АСТ 1046 МЕ/л, билирубин общий 38,70 мкмоль/л, прямой 20,70 мкмоль/л, непрямой 18,0 мкмоль/л, ГГТП 62 Е/л.

Исследование на маркеры аутоиммунного гепатита Показатель Значение антитела к двуспиральной ДНК (Anti-dsDNA Screen)норма антитела к гладкой мускулатуре (ASMA)1/20 (норма – отр) антитела к растворимому антигену печени (антитела к SLA-LP) >100 (норма отр) антитела к цитоплазматическому антигену печени 1 типа (антитела к LC-1) 1,2 (норма) антимитохондриальные антитела (AMA)0,8 (норма)

КТ брюшной полости и забрюшинного пространства: убедительных признаков наличия дополнительных образований нет. Печень увеличена с четкими несколько неровными контурами. S1 увеличен. Плотность паренхимы на нативных сканах обычная, структура однородная. Сосудистый рисунок при нативном исследовании дифференцируется, не деформирован. Контрастирование печени равномерное однородное. Патологических очагов в паренхиме печени не выявлено.

МРТ - холангиография МР-картина диффузной неоднородности структуры печени в виде фиброзных изменений вдоль сосудов печени. умеренное увеличение селезенки, поджелудочной железы. лимфоаденопатия.

НЭП: стадия фиброза F 0-1 по METAVIR. Достоверность 91%. ФЭГДС антральный геморрагический гастрит. бульбит. дуоденит. Варикозного расширения вен пищевода, желудка не выявлено. УЗИ брюшной полости: незначительные изменения паренхимы печени без гемодинамических нарушений.

Пункционная биопсия печени Индекс склероза по Десмет 1-2 балла (слабый, умеренный), очаги перигепатоцеллюлярного фиброза. пролиферация желчных протоков. В препаратах присутствуют признаки хронического перипортального гепатита низкой степени гистологической активности без учета склероза. индекс гистологической степени активности по Кnodell 5 баллов. Необходимо исключить поражение желчных протоков, в частности склерозирующий холангит, а также исключить ЦМВ и герпетическую инфекцию.

Лечение Иммуносупрессивная терапия: Преднизолон от 25 до 40 мг/сутки по схеме Азатиоприн от 25 до 50 мг/сутки 1 раз в сутки Срок лечения – 1 месяц (в РДКБ)

Динамика: На фоне терапии состояние ребенка стабильное. Отмечалась значительное снижение АЛТ, АСТ, билирубина. Рекомендации: продолжить прием преднизолона с постепенным снижением дозы по 5 мг/сутки каждые 10 дней до 20 мг/сутки и азатиоприна 50 мг/сутки под контролем лабораторных данных.

Динамика показателей биохимического анализа крови на фоне имуносупрессивной терапии

Таким образом, у пациента заболевание печени клинически проявлялось интоксикацией, желтухой, гепатомегалией. Отмечалось прогрессирующее течение заболевания. В биохимических анализах крови наблюдалась высокая активность цитолиза.

Проведена дифференциальная диагностика: инфекционные гепатиты, болезнь Вильсона - Коновалова, наследственный гемохроматоз, аутоиммунный гепатит.

Определение антител к гладкой мускулатуре (ASMA), к растворимому антигену печени (антитела к SLA-LP), гипергаммаглобулинемия, повышение иммуноглобулина G, эффект от иммуносупрессивной терапии позволили поставить диагноз «Аутоиммунный гепатит 1 типа». Однако морфологи при исследовании биоптата печени не исключают поражение желчных протоков, в частности склерозирующий холангит, а также ЦМВ и герпетическую инфекцию.

Данный клинический случай подтверждает сложность определения конкретной нозологической формы при хронических заболеваниях печени.

Благодарю за внимание!