Федеральное государственное бюджетное учреждение дополнительного профессионального образования «Санкт-Петербургский институт усовершенствования врачей-экспертов Министерства труда и социальной защиты Российской Федерации» Кафедра организации здравоохранения, медико-социальной экспертизы и реабилитации АНТИГИПЕРТЕНЗИВНАЯ ТЕРАПИЯ. Подготовила: Абдуразакова Патимат Абдуразакова кл.ординатор МСЭ терапия

Артериальная гипертензия (АГ) АГ – хроническое заболевание, проявляющееся повышением АД свыше 140/90 мм рт. ст. АГ страдают около 25% взрослого населения и >50% людей в возрасте свыше 60 лет. В РБ ~ больных АГ АГ – причина опасных осложнений, ССС катастроф и смерти

Причины первичной ( эссенциальной ) гипертензии не известны Только в ~ 5% случаев гипертензия - вторичная – является следствием болезней почек, феохромоцитомы, гиперальдостеронизма, сужения аорты, ЛС (вазоконстрикторы, ГКС, НПВС, контрацептивы)

Классификация АГ АДСАДД Норма <130<80 Высокая норма < 139<89 Гипертензия 1 стадия стадия стадия стадия >210>120 Cистолическая 140<90

Пороговый уровень контроля АГ <140/90 в группах низкого риска <130/85 в группах высокого риска – (ИБС, диабет, дислипопротеинемии …)

Мозг: инсульт гипертензивная энцефалопатия Сердце: стенокардия инфаркт миокарда гипертрофия миокарда сердечная недостаточность аритмии внезапная смерть Сетчатка: гипертензивная ретинопатия Почки: гипертензивная нефропатия Сосуды: атеросклероз аневризмы Кровь: повышение сахара Органы-мишени, поражаемые при АГ

Гипертоническая кардиомиопатия

Гипертрофия левого желудочка

Абсолютный риск развития ишемической болезни сердца при повышении артериального давления Риск развития ИБС Диастолическое АД АДС в мм рт. ст. АДД в мм рт. ст. Риск развития ИБС Систолическое АД Возраст

Артериолосклероз Артериолосклероз (микроангиопатия), повреждение артериол при гипертонической болезни, обычно наблюдаемое в почках, мозгу, сетчатке глаза, печени и других органах

Пульмональная гипертензивная артериопатия

Отек сетчатки при гипертонии

ОСНОВНЫЕ ЦЕЛИ ТЕРАПИИ АГ – Снизить АД до уровня <140/90 мм рт. ст. (в идеале) – риск развития осложнений – продолжительность жизни ОСНОВНАЯ СТРАТЕГИЯ ТЕРАПИИ АГ – Коррекция стиля жизни – Длительная моно- или комбинированная терапия эффективными ЛС – Лечение сопутствующих заболеваний (диабет, ИБС, и др.)

Лечение артериальной гипертензии A. Коррекция стиля жизни* 1. потребления натрия и жиров 2. массы тела 3. потребления Mg 2+, K +, Ca 2+ (фрукты, овощи) 4. регулярные физические нагрузки, релаксация, избегание стрессов 5. отказ от курения и избыточного потребления алкоголя * BNF, 2015

Фармакотерапия артериальной гипертензии

ОСНОВНЫЕ ОБЛАСТИ ПРИМЕНЕНИЯ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫХ СРЕДСТВ 1. Артериальная гипертензия – самое частое сердечно-сосудистое заболевание 2. Гипертонический криз 3. Клинические состояния, требующие контроля АД инфаркт миокарда, управляемая гипотензия при хирургических операциях и др.

Контроль АД АД ПРИ ГИПЕРТЕНЗИИ КОНТРОЛИРУЕТСЯ ТЕМИ ЖЕ МЕХАНИЗМАМИ, КОТОРЫЕ ФУНКЦИОНИРУЮТ В НОРМЕ БАРОРЕЦЕПТОРНЫЙ И ПОЧЕЧНЫЙ КОНТРОЛЬ АД ПРИ ГИПЕРТЕНЗИИ ИМЕЮТ БОЛЕЕ ВЫСОКИЙ ПОРОГ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ 1. Резистив сосуды - артериолы 2. Емкостные сосуды - венулы СНС 3. Насосная функция сердца 4. Объем крови - почки Ренин Ангиотензин Альдостерон АД= СВ х ОПСС

Системы контроля АД Парасимпатический тонус: ЧСС Сердечный выброс АД Симпатический тонус ЧСС Работа сердца АД Тонус сосудов РААС: Тонус сосудов АД Объем крови Локальные факторы: Вазодилятаторы: NO, Простациклин (PGI 2 ) АД Вазоконстрикторы: Анг. II, Эндотелин АД

АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫЕ СРЕДСТВА ( КЛАССИФИКАЦИЯ ПО МЕХАНИЗМУ ДЕЙСТВИЯ) I.ДИУРЕТИКИ (мочегонные средства) –Тиазиды и тиазидоподобные гидрохлортиазид, бендрофлуметазид, хлорталидон, индапамид –Петлевые фуросемид, буметанид, торасемид –Калий сберегающие спиронолактон, амилорид, триамтерен

АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫЕ СРЕДСТВА 2. ИНГИБИТОРЫ РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВОЙ СИСТЕМЫ –Ингибиторы АПФ (АСЕ) каптоприл, эналаприл, лизиноприл, рамиприл, квинаприл, беназеприл, фозиноприл, периндоприл, трандолаприл –Антагонисты ангиотензиновых рецепторов (АТ 1 ) лозартан, вальсартан, ирбесартан, кандесартан, телмисартан, эпросартан, олмесартан –Ингибиторы ренина алискирен

АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫЕ СРЕДСТВА 3. СИМПАТОПЛЕГИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА –Центрального действия α 2 агонисты – метилдопа, клонидин, гуанфацин, гуанабенз I 1 агонисты – клонидин, моксонидин –Симпатолитики резерпин, гуанетидин –Ганглиоблокаторы триметафан

АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫЕ СРЕДСТВА 3. СИМПАТОПЛЕГИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА –α-Адреноблокаторы Селективные (α 1 ) - доксазозин, празозин, теразозин Неселективные (α 1, α 2 ) - фентоламин, феноксибензамин –β-Адреноблокаторы пропранолол, атенолол, метопролол, окспренолол, бисопролол, соталол –α, β-Адреноблокаторы лабеталол, карведилол

АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫЕ СРЕДСТВА 4. БЛОКАТОРЫ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ (антагонисты кальция) –Вазолитические – производные дигидропиридина (ДГП) амлодипин, нифедипин, никардипин, нимодипин и др. –Брадикардитические верапамил, дилтиазем

АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫЕ СРЕДСТВА 5. ВАЗОДИЛЯТАТОРЫ ПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ –Артериолярные гидралазин, миноксидил, диазоксид –Артериолярные и венозные натрия нитропруссид, MgSO 4

25 Фармакотерапия эссенциальной АГ ЛС 1-й линии: 5 групп – Диуретики – Ингибиторы АПФ – Блокаторы АТ 1 рецепторов (БАР) – Антагонисты Ca – Бета адреноблокаторы ЛС 2-й линии: 4 группы – Альфа адреноблокаторы – Центральные a 2 -агонисты – Вазодилятаторы прямого действия – Симпатолитики

Фармакотерапия АГ: общие подходы – Начинают с минимальных рекомендованных доз препаратов основной группы – Наблюдают до 6 недель. Если препарат не переносится или не эффективен назначают препарат другого класса из основной группы. – Если пороговое АД не достигнуто дозу не повышают, а лучше добавляют препарат другого класса из основной группы. – Терапия обычно пожизненная.

ДИУРЕТИКИ в терапии АГ АГ издавна лечили бессолевой диетой. Открытие тиазидных диуретиков (салуретиков) решило проблему длительного медикаментозного управления балансом натрия в организме и тем самым уровнем АД.

ТИАЗИДНЫЕ и ТИАЗИДОПОДОБНЫЕ ДИУРЕТИКИ Основные диуретики в терапии АГП ТИАЗИДНЫЕ – Гидрохлоротиазид – Бендрофлуметазид ТИАЗИДОПОДОБНЫЕ – Хлорталидон – Индапамид

ТИАЗИДНЫЕ и ТИАЗИДОПОДОБНЫЕ ДИУРЕТИКИ МЕХАНИЗМ ГИПОТЕНЗИВНОГО ЭФФЕКТА Ингибируют реабсорбцию Na + и Cl - в начальном сегменте дистальных канальцев Снижают АД путем уменьшения объема крови и отсроченного вазодилятирующего действия : ренальный эффект Na объема крови, CВ экстраренальные эффекты при длительной терапии за счет влияния на сосуды Na+ и Са++ в ГМ сосудов, прессорных эффектов НА и Ангиотензина ОПСС Тиазиды усиливают действие других гипотензивных средств, ослабляя компенсаторные реакции организма задержку Na, объема крови, противодействующие падению АД

ТИАЗИДЫ Просвет – моча Дистальные конволюты Интерстициум - кровь

ТИАЗИДНЫЕ и ТИАЗИДОПОДОБНЫЕ ДИУРЕТИКИ Клиническая фармакология Тиазиды являются средствами 1-го выбора при неосложненной гипертензии Они также специально показаны при систолической гипертензии гипертензии у стариков и тучных больных (соле- чувствительных) гипертензии, осложненной сердечной недостаточностью Преимущества Снижают смертность, частоту инсультов и кардиоваскулярных осложнений гипертензии Потенцируют эффекты других антигипертензивных средств (ингибиторов РААС, бета-блокаторов)

ТИАЗИДНЫЕ и ТИАЗИДОПОДОБНЫЕ ДИУРЕТИКИ Применение Назначают 1 раз в день в утренние часы, начиная с низких доз Начало антигипертензивного эффекта: 2-3 дня Максимум эффекта: 2-4 недели Низкие дозы эффективны у многих больных без отрицательных метаболических эффектов Синергичны с петлевыми диуретиками

ТИАЗИДНЫЕ и ТИАЗИДОПОДОБНЫЕ ДИУРЕТИКИ Побочные эффекты – K+, Mg++, Са ++ (!) в крови – толерантности к глюкозе – риск развития диабета 2 типа – атерогенного холестерина (кроме индапамида) – мочевой кислоты, провокация приступов подагры – половой потенции (~10%) Не эффективны при почечной недостаточности Взаимодействия: НПВС ослабляют антигипертензивный эффект диуретиков

Профилактика побочных эффектов диазидов 1. Снижение потребления Na и повышение K в диете. 2. Использование низких доз диазидов (для снижения отрицательных метаболических эффектов). 3. Комбинации с ингибиторами РААС (профилактика гипокалиемии). 4. Комбинации с калийсберегающими диуретиками (амилорид, триамтерен) или спиронолактоном при сердечной недостаточности.

Петлевые диуретики Фуросемид, торасемид –Оказывают быстрый и сильный диуретический эффект –Эффективны при почечной недостаточности –Средства 1-й линии при сердечной недостаточности –Побочные эффекты : Тиазидам В отличие от диазидов вызывают гипокальциемию Фуросемид Торасемид

Просвет канальца Толстый сегмент петли Генле Фуросемид Интерстициум – кровь Потенциал

37 Калийсберегающие диуретики Спиронолактон, триамтен, амилорид Слабые диуретики Применяют в комбинации с другими диуретиками (диазидами, петлевыми) для снижения риска гипокалиемии и усиления Na-урического эффекта Повышают риск гиперкалиемии: –при почечной недостаточности –в комбинации с ингибиторами РААС, НПВС Спиронолактон – антагонист альдостерона средство выбора при гиперальдостеронизме

ИНГИБИТОРЫ РЕНИН-АНГИОТЕНЗИН- АЛЬДОСТЕРОНОВОЙ СИСТЕМЫ (РААС) КЛАССИФИКАЦИЯ –Ингибиторы АПФ –Антагонисты ангиотензиновых (АТ-1) рецепторов –Ингибиторы ренина

Ингибиторы РААС Ангиотензиноген Ангиотензин I Ангиотензин II AT1 рецептор AT2 рецептор Вазоконстрикция Секреция альдостерона Ремоделирование сердца и сосудов Симпатическая стимуляция Брадикинин Неактивный пептид АПФ Вазодилятация Секреция NO Антиремоделирующее действие Ингибиторы АПФ БАР Ренин Ингибиторы ренина

Группы ПрепаратыПродолжит. эффекта (часы) Короткого действия Каптоприл* 6-8 Средней длительности действия: Эналаприл 12 Квинаприл Длительного действия Лизиноприл* 24 Периндоприл Спираприл Рамиприл ИНГИБИТОРЫ АПФ * Первично активные – каптоприл, лизиноприл Остальные – про лекарства, активируются в организме

Ингибиторы АПФ Эналаприлат Эналаприл Каптоприл Лизиноприл Активация

ИНГИБИТОРЫ АПФ МЕХАНИЗМ антигипертензивного эффекта –Блокируют трансформацию Анг. I в Анг.II –Предотвращают эффекты активации ренина – ангиоспазм и секрецию альдостерона – образование других вазоконстрикторов (норадреналина, эндотелина) – образование вазодилататоров (брадикинина, NO, PG)

ИНГИБИТОРЫ АПФ ДРУГИЕ ЭФФЕКТЫ –Антиишемический, ренопротективный, антиатерогенный –Предотвращают гипертрофию и ремоделирование сердца и сосудов под влиянием Анг. II

ИНГИБИТОРЫ АПФ Применение : – Средства 1-линии при АГ всех стадий –АГ в сочетании с ХСН –Гипертензивный криз –АГ при диабете, дислипидемии и диабетической нефропатии –При длительном применении -- кардио- и вазозащитное действие

45 ИНГИБИТОРЫ АПФ Побочные эффекты : –Сухой кашель (10-20%) (эффект брадикинина) –Покраснение кожи –Гипотензия (эффект 1-й дозы) –Ангионевротический отек (редко) –Извращение или потеря вкуса –Риск гиперкалиемии при почечной недостаточности в комбинации с К-сберегающими диуретиками или НПВС –Эмбриотоксичность

46 ИНГИБИТОРЫ АПФ Противопоказания –Беременность, лактация –Двусторонний стеноз почечной артерии

Антагонисты ангиотензина Лозартан, вальсартан, ирбесартан, кандесартан… Механизм действия : –Блокада Анг. II рецепторов (AT1) Вазодилятация секреции альдостерона симпатической активации, вызываемой ангиотензином защита сердца и сосудов от гипертрофического действия ангиотензина Лозартан - 1-й БАР

48 Антагонисты ангиотензина Побочное действие –аналогично ингибиторам АПФ, исключая: сухой кашель ангионевротический отек Показания и противопоказания –аналогичны ингибиторам АПФ

Ингибиторы ренина Алискирен (2007) – Блокирует превращение ангиотензиногена в Анг. I – Оказывает ренопротективный эффект Показания – Эссенциальная АГ Побочные эффекты – Гиперкалиемия – Отеки – Диарея Алискирен – первый и единственный ингибитор ренина

БЛОКАТОРЫ Са++ КАНАЛОВ (БКК, антагонисты кальция) БКК – препараты, нарушающие трансмембранный перенос Са ++ в вольтаж зависимых кальциевых каналах Существуют два основных типа Ca2+ каналов – 1. L-тип (медленные) - с медленной инактивацией и высокой проводимостью – 2. T-тип - с быстрой инактивацией и низкой проводимостью Блокаторы Ca2+ каналов действуют на L-тип каналов в проводящих тканях (SA и AV), кардиомиоцитах, ГМ сосудов и др. органов

БЛОКАТОРЫ Са++ КАНАЛОВ КЛАССИФИКАЦИЯ – Вазоселективные – производные дигидропиридина нифедипин амлодипин никардипин фелодипин нитрендипин … – Брадикардитические верапамил, дилтиазем Амлодипин Верапамил

Локализация действия БКК на кальциевые каналы мембран

БЛОКАТОРЫ Са++ КАНАЛОВ Механизм действия при АГ Периферическая вазодилятация и ОПСС. почечного кровотока, диуретическое действие. секреции альдостерона. БКК особенно эффективны при повышенной жесткости больших сосудов – одной из причин повышения АД в пожилом возрасте Действие БКК может быть усилено препаратами магния Преимущества Отсутствуют метаболические эффекты, свойственные диуретикам и бета-блокаторам.

БЛОКАТОРЫ Са++ КАНАЛОВ Показания – Все стадии АГ ДГП длительного действия верапамил, дилтиазем (при сочетании АГ с аритмией и стенокардией ) – Гипертензивный криз: нифедипин (сублингвально), никардипин в/в – Стенокардия: верапамил, дилтиазем, нифедипин (короткого действия) – Аритмия: верапамил, дилтиазем

55 БЛОКАТОРЫ Са++ КАНАЛОВ Побочное действие Нифедипин, амлодипин –Гипотензия риск ишемии сердца и мозга –Тахикардия –Головная боль, –Краснота, периферические отеки Верапамил, дилтиазем –Брадикардия, запоры

β-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ Открытие β-АБ – одно из прорывных достижений фармакологии ХХ века 1962 – первый β-АБ – пропроналол (Sir James Black - Нобелевская премия по медицине, 1988) β- АБ снижают смертность после инфаркта миокарда β- АБ снижают смертность при ХСН β- АБ снижают периоперативную смертность в сосудистой хирургии

Пропронолол 1-й бета-блокатор, повлиявший на судьбы мира

β-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ Классификация 1. Неселективные (β1 = β2) –пропронолол, пиндолол, тимолол, надолол, соталол 2. Кардиоселективные (β1 >>> β2) –атенолол, ацебутолол, бетаксолол, бисопролол, метопролол, небиволол, целипролол, 3. Смешанные (β1 = β2 α1 > α2) –лабеталол, карведилол 4.β1 + β2 блокаторы с ВСА (частичные агонисты) –пиндолол, бопиндолол 5. β1 блокаторы с ВСА –ацебутолол

Селективность бета-АБ ICI Пропронолол Атенолол Бетаксолол Бисопролол ß1 селектив нет селектив ß2 селектив 1:3001:2 35:1 75:1

β-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ Механизм снижения АД Первичный эффект – сердечного выброса (β1 блок) без значимого падения АД (рефлекторный вазоспазм и ОПСС) Вторичный эффект – ОПСС и АД: ренина, анг.II, альдостерона (β1 блок) объема крови секреции НА + Прямые и непрямые вазодилятирующие эффекты

β-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ Механизмы вазодилататорного эффекта –ВСА – стимуляция β2 рецепторов сосудов (пиндолол) –α1 и α2 блокада (лабеталол, карведилол) – NO в эндотелии (небивалол) –прямое вазодилятирующее действие без ВСА (карведилол)

β-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ Эффективность все β-блокаторы ~ равноэффективны по антигипертензивному эффекту только липофильные β-АБ обладают кардиопротекторным действием –бисопролол, метопролол, пропранолол, карведилол, ацебутолол

β-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ Клиническое значение β1- селективности β1 –АБ менее опасны при астме β1–АБ меньше подавляют секрецию инсулина не угнетают действие пероральных гипогликемических средств лучше переносятся (меньше выражены седативные реакции)

β-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ ПОКАЗАНИЯ при лечении АГ –Эссенциальная гипертензия всех стадий (рейтинг: после диуретиков, ингибиторов РААС и БКК) монотерапия комбинации с диуретиками и вазодилятаторами –Гипертензивный криз (лабетолол) –Феохромоцитома (лабетолол)

β-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ Связанное с β-блокадой –Брадикардия β1 эффект –АV-блокадаβ1 эффект –бронхоспазм (при астме) β2 эффект –ухудшение нестабильной ХСН β1 эффект –периферические вазоспазмы β2 эффект – толерантности к глюкозе β2 эффект ЦНС – седативное действие, нарушения сна, импотенция –меньше проявляются у препаратов с низкой растворимостью в липидах (атенолол, надолол, соталол)

β-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ –Бронхиальная астма, ХОБЛ –Перферические расстройства кровообращения –A-V блокада 2-3 степени