АО «Медицинский университет Астана» Желтушный синдром при галактоземии и дефицита агантитрипсина Выполнила: Толембаева Б.Е. Таубаев Ж.Ж 405 ОМ Проверила: Шакенова Г.К. Астана 2017

План: 1. Галактоземия у новорожденных Причина галактоземии Диагностика Симптомы 1. Желтуха при галактоземии 2. Дефицит альфа-1-антитрипсина у новорожденных Механизм развития Патогенез Клиничкеская картина 1. Желтуха при дефиците агантитрипсина 2. Диагностика желтухи у новорожденных 3. Лечение желтухи у новорожденных 4.Литературы

Нарушение выделения прямого билирубина из гепатоцитов: а) врожденное нарушение при синдроме Дабина Джонсона и близком к нему синдроме Ротора; б) желтуха при галактоземии, интолерантности к фруктозе и дефиците агантитрипсина.

Галактоземия это редкое врожденное заболевание, проявляющееся у детей в первые дни жизни, в основе которого лежит нарушение углеводного обмена на пути преобразования галактозы (простой сахар) в глюкозу. Мировая статистика по болезни 1 ребенок на новорожденных. По конкретным странам данные могут отличаться в Японии галактоземия у новорожденных наблюдается очень редко, в Ирландии значительно чаще.

Причина Единственной причиной заболевания является генный дефект. Галактоземия проявляется в результате одновременного наследования 2 копий мутированного гена. Нарушается правильная выработка ферментов, участвующих в углеводном обмене и происходит сбой метаболизма галактозы. Лица, унаследовавшие 1 копию дефектного гена, являются носителями заболевания. В зависимости от типа болезни у них могут наблюдаться легкие признаки, исчезающие при соблюдении диеты. По разным данным 1 человек из является носителем, и они распределены по миру неравномерно.

Интересно! Само заболевание, а не его носительство, наследуется по аутосомно-рецессивному типу для его появления необходимо наличие поврежденного гена у обоих родителей. Галактоземия не может наследоваться только от мамы или папы.

Недостаток ферментов или их низкая активность приводит к накоплению галактозо-1-фосфат продукта неполного превращения галактозы. Этот компонент является токсичным для организма и при высоких скоплениях поражает различные органы, вызывая яркую симптоматику. Приобретенные сложности с переработкой галактозы носят другие причины и могут давать сходные симптомы, но относятся к другим заболеваниям. Врожденная галактоземия неизлечима, при этом заболевании часто присваивается инвалидность. Существует несколько ее разновидностей, определяемых по степени тяжести течения и по дефициту одного из трех ферментов.

Диагностика Зная, что это за болезнь, и понимая ее опасность для жизни, большинство развитых стран стали проводить поголовное обследование новорожденных в роддомах. Женщины, выбравшие домашние роды, должны самостоятельно сдать анализ на ряд генетических заболеваний. Массовый анализ на галактоземию у новорожденных позволяет сразу же обнаружить классический вариант болезни и снизить вероятность летального исхода. Неонатальный скрининг проводится посредством забора капиллярной крови. Кровь наносится на фильтровальную бумагу и анализируется в генетической лаборатории. Неонатальный скрининг При обнаружении признаков заболевания назначается повторное исследование. В случае вторичных положительных проб семья направляется на консультацию к врачу-генетику, а ребенок проходит дополнительное обследование. При легких формах болезни скрининг в роддоме может не показать наличие галактоземии. В дальнейшем это выявляется по симптоматике. Также можно определить болезнь у детей, рожденных где-либо вне медицинских учреждений.

Симптомы Признаки заболевания различны в зависимости от степени тяжести. При легкой форме галактоземии частые срыгивания и водянистый понос могут быть единственными признаками. Основные проявления болезни при средней и тяжелой форме сходны с признаками поражения печени, к тому же у детей наблюдается желтуха и гепатомегалия.

При серьезных формах возникают такие симптомы: общая вялость; анемия; гипогликемия; гипотрофия; рвота, понос; задержка психического развития; желтушность кожных покровов; увеличение печени и селезенки; помутнение хрусталика; точечные кровоизлияния; почечная и печеночная недостаточность. Не очевидным признаком галактоземии служит отказ ребенка от груди или бутылочки с молочной смесью. Легкая форма похожа на непереносимость лактозы, но в отличие от этого состояния галактоземия требует большего внимания к лечению.непереносимость лактозы

Лечение Лечение у новорожденных всегда начинается с полной отмены пищи содержащей лактозу и галактозу. Под запрет попадают и смеси для детского питания, и грудное молоко. Врач- генетик подробно консультирует родителей по особенностям подбора безмолочной смеси. Совместно с диетой применяется медикаментозное лечение, направленное на поддержание органов, подвергающихся токсическому воздействию.

Дефицит альфа-1-антитрипсина это аутосомно-рецессивное заболевание, для которого характерна очень низкая концентрация альфа-1-антитрипсина. Основная функция этого белка заключается в подавлении протеаз, в частности эластазы нейтрофилов, катепсина G и про-теиназы 3, которые в норме выделяются нейтрофилами в месте воспаления.

Механизм развития (патогенез) дефицита альфа-1-антитрипсина Дефицит альфа-1-антитрипсина это аутосомно-рецессивное заболевание, для которого характерна очень низкая концентрация альфа-1-антитрипсина. Основная функция этого белка заключается в подавлении протеаз, в частности эластазы нейтрофилов, катепсина G и про-теиназы 3, которые в норме выделяются нейтрофилами в месте воспаления. Дефицит альфа-1-антитрипсина приводит к развитию эмфиземы легких в результате активности протеаз. аг Антитрипсин также вызывает заболевания печени вследствие накопления этого белка в гепатоцитах. Кроме того, при дефиците альфа-1-антитрипсина могут наблюдаться кожный панникулит, аневризмы артерий, бронхоэктазы и гра-нулематоз Вегенера. альфа-1-Антитрипсин это малый гликопротеин плазмы, который состоит из 394 аминокислот и синтезируется преимущественно гепатоцитами. Он входит в семейство ингибиторов сериновых протеаз (серпины). Ген, расположенный на 14-й хромосоме, обладает высокой степенью полиморфизма.

Идентифицировано по меньшей мере 75 форм альфа-1- антитрипсина. Общее обозначение Pi (protease inhibitor ингибитор протеазы), а далее буквами в алфавитном порядке указывают позицию в изоэлектрическом геле. Двумя буквами обозначают генотип двух аллелей. Самый частый генотип PiMM. Это генотип дикого типа, он присутствует у 90% людей. Большинство аллелей характеризуются заменами в полипептидной цепи, однако при этом вырабатывается нормальное количество функционально активного альфа-1- антитрипсина. Некоторые дефицитные типы, включая PiS, характеризуются умеренным снижением концентрации альфа- 1-антитрипсина в сыворотке крови без клинических проявлений. При редком типе, обозначаемом Pi-нуль, альфа-1-антитрипсин в сыворотке крови вообще не определяется. Наиболее частой клинически значимой мутацией является PiZ. У гомозигот с генотипом PiZZ уровень циркулирующего альфа-1- антитрипсина составляет лишь 10% нормы. У таких лиц заболевание часто проявляется клинически.

Дефицит альфа-1-антитрипсина: (А) PAS-реакция выявляет характерные красные гранулы в цитоплазме гепатоцитов. (Б) На электронной микрофотографии показаны расширенные цистерны эндоплазматической сети.

Патогенез. При большинстве вариантов аллелей мРНК транскрибируется и - антитрипсин нормально синтезируется и секретируется. При дефицитных типах присутствует избирательный дефект миграции этого белка из эндоплазматической сети в аппарат Гольджи. Это особенно выражено при полипептиде PiZ, для которого характерна замена единственной аминокислоты Glu на Lys в позиции 342. Мутантный альфа-1-антитрипсин Z (arAT-Z) аномально складывается и полимеризуется, вызывая перегрузку эндоплазматической сети, что приводит к апоптозу клетки. Точный механизм поражения печени белком альфа-1-AT-Z до конца не выяснен. Накопление альфа-1-AT-Z в эндоплазматической сети запускает серию процессов, включая аутофагоцитоз, митохондриальную дисфункцию и, возможно, активацию провоспалительного NF-кВ, что повреждает гепатоциты. У всех лиц с генотипом PiZZ происходит накопление arAT-Z в эндоплазматической сети гепатоцитов, но только у % из них развивается заболевание. Считается, что в повреждении печени могут играть определенную роль и другие генетические и экологические факторы.

Гепатит новорожденных, вызванный дефицитом альфа-1-антитрипсина. Признаки тяжелого холестаза.

Клинические признаки. У 10-20% новорожденных с дефицитом агантитрипсина развивается гепатит с холестатической желтухой. У подростков симптомы заболевания могут ассоциироваться с гепатитом или циррозом печени. Гепатит может постепенно самопроизвольно купироваться и заканчиваться полным выздоровлением, а может становиться хроническим и прогрессировать до цирроза печени. Заболевание может не манифестировать клинически вплоть до развития цирроза печени в более позднем возрасте.

Недостаточность альфа-1-антитрипсина проявляется клинически уже в первые 4 месяца жизни. Она характеризуется гепато- и спленомегалией, желтухой. Тяжесть течения гепатита различна. В одних случаях наблюдают только увеличение печени и желтуху, при других – рвоту, геморрагический диатез, мозговые симптомы. Поражения печени проявляются гипербилирубинемией, повышением уровня трансаминаз крови, щелочной фосфатазы. Исход неонатального холестаза вариабелен. В большинстве случаев он разрешается к 3-4- му месяцу жизни, в некоторых случаях заболевание прогрессирует с развитием печеночной недостаточности к 6-8- му месяцу жизни ребенка. Сохраняющаяся гепатомегалия и повышенные показатели трансаминаз у больных с разрешившимся холестазом, рассматривается как неблагоприятные факторы и предсказывает формирование цирроза печени в среднем в течение 6 лет,

У детей респираторные симптомы могут быть нечеткими и длительное время расцениваться как проявления других заболеваний. В клинической картине заболевания определяющая роль принадлежит дыхательной недостаточности (ДН). Одышка – главный симптом при дефиците А-1-АТ: ДН вначале возникает или усиливается при физической нагрузке, имеет неуклонно прогрессирующий характер. У некоторых больных одышка сопровождается свистящим дыханием. Эти проявления заболевания ошибочно могут быть приняты за бронхиальную астму. У больных с дефицитом А-1-АТ может отмечаться непродуктивный кашель или со скудной слизистой мокротой. Цианоз менее постоянный и более поздний признак болезни, возникает или усиливается при физической нагрузке, у маленьких детей при кормлении. Частым и прогностически неблагоприятным признаком является утолщение концевых фаланг пальцев по типу «барабанных палочек», ногтей в форме «часовых стекол» («пальцы Гиппократа»). У детей более старшего возраста наблюдаются различные деформации грудной клетки. В поздние стадии заболевания, как правило, отмечаются прогрессирование одышки, формирование легочно-сердечной недостаточности за счет гемодинамических нарушений в малом круге кровообращения

Диагностика желтухи новорожденных Желтуха выявляется еще на этапе пребывания ребенка в родильном доме врачом-неонатологом или педиатром при посещении новорожденного вскоре после выписки.врачом-неонатологомпедиатром Для визуальной оценки степени желтухи новорожденных используется шкала Крамера. I степень – желтушность лица и шеи (билирубин 80 мкмоль/л) II степень – желтушность распространяется до уровня пупка (билирубин 150 мкмоль/л) III степень - желтушность распространяется до уровня коленей (билирубин 200 мкмоль/л) IV степень - желтушность распространяется на лицо, туловище, конечности, за исключением ладоней и подошв (билирубин 300 мкмоль/л) V - тотальная желтушность (билирубин 400 мкмоль/л)

Необходимыми лабораторными исследованиями для первичной диагностики желтухи новорожденных являются: билирубин и его фракции, общий анализ крови, группа крови ребенка и матери, тест Кумбса, ПТИ, общий анализ мочи, печеночные пробы. При подозрении на гипотиреоз необходимо определение тиреоидных гормонов Т3, Т4, ТТГ в крови. Выявление внутриутробных инфекций осуществляется методом ИФА и ПЦР.

Лечение желтухи новорожденных Для предотвращения желтухи и уменьшения степени гипербилирубинемии все новорожденные нуждаются в раннем начале (с первого часа жизни) и регулярном грудном вскармливании. Необходимо увеличение суточного объема жидкости на 10-20% по сравнению с физиологической потребностью ребенка, прием энтеросорбентов. При невозможности оральной гидратации проводится инфузионная терапия: капельное введение глюкозы, физ. раствора, аскорбиновой кислоты, кокарбоксилазы, витаминов группы В. С целью повышения конъюгации билирубина новорожденному с желтухой может назначаться фенобарбитал. Самым эффективным методом лечения непрямой гипербилирубинемии является фототерапия в непрерывном или прерывистом режиме, способствующая переводу непрямого билирубина в водорастворимую форму. Осложнениями фототерапии могут являться гипертермия, дегидратация, ожоги, аллергические реакции.фототерапияожоги При гемолитической желтухе новорожденных показано заменное переливание крови, гемосорбция, плазмаферез. Все патологические желтухи новорожденных требуют незамедлительной терапии основного заболевания.гемосорбцияплазмаферез

Литературы: Абрамченко В. В., Шабалов Н. П. Клиническая перинатология. Петрозаводск: ООО «Издательство Интел Тех», с. Вельтищев Ю.Е. и др. Обмен веществ у детей, с. 120, М., 1983; Кон Р.М. и Рот К.С. Ранняя диагностика болезней обмена веществ, пер. с англ., М., 1986; Руководство по педиатрии, под ред. Р.Е. Бермана и В.К. Вогана, пер. с англ., кн. 2, с. 387, М., Неонатальные желтухи: пособие для врачей. М.: ИД «Медпрактика-М», 2004, 52 с