Антибактериальные средства : Группа хинолонов / фторхинолонов

Хинолоны группа антибактериальных препаратов, также включающая фторхинолоны. Хинолоны представляют собой группу синтетических антимикробных препаратов, оказывающих бактерицидное действие. Первым препаратом хинолинового ряда была налидиксовая кислота, синтезированная в 1962 году на основе нафтиридина. Первые препараты этой группы, прежде всего налидиксовая кислота, в течение многих лет применялись только при инфекциях МВП.

Антибиотиками в строгом смысле этого слова не являются, поскольку получаются методом химического синтеза. Но, несмотря на отличия в структуре, происхождении и отсутствие природных аналогов, причислены к ним благодаря своим свойствам : Высокая бактерицидная и бактериостатическая результативность, обусловленная специфическим механизмом : ингибируется фермент ДНК - гираза патогенных микроорганизмов, что препятствует их развитию. Широчайший спектр противомикробного действия : они активны по отношению к большинству грам - отрицательных и положительных ( в том числе анаэробов ) бактерий, микоплазм и хламидий. Высокая биодоступность. Действующие вещества в достаточных концентрациях проникают во все ткани организма, обеспечивая мощный терапевтический эффект. Продолжительные периоды полувыведения и, соответственно, постантибиотического воздействия. Благодаря этим свойствам фторхинолоны можно принимать не чаще двух раз за сутки. Непревзойденная действенность в избавлении от госпитальных, а также внебольничных системных инфекций любой степени тяжести. Хорошая переносимость, обусловленная слабой выраженностью побочных проявлений.

Класс хинолонов включает две основные группы препаратов, принципиально различающихся по структуре, активности, фармакокинетике и широте показаний к применению : нефторированные хинолоны и фторхинолоны.

Хинолоны классифицируют по времени введения в практику новых препаратов с улучшенными антимикробными свойствами. Согласно рабочей классификации, предложенной R. Quintiliani (1999), хинолоны разделяют на 4 поколения : Классификация хинолонов I поколение : Налидиксовая кислота Оксолиновая кислота Пипемидовая ( пипемидиновая ) кислота II поколение : Ломефлоксацин Норфлоксацин Офлоксацин Пефлоксацин Ципрофлоксацин III поколение : Левофлоксацин Спарфлоксацин IV поколение : Моксифлоксацин Единой строгой систематизации хим препаратов этого вида нет. Подразделяются они по положению и количеству атомов фтора в молекуле на моно -, ди - и трифторхинолоны, а также респираторные разновидности и фторированные.

Фармакокинетика Все хинолоны хорошо всасываются в ЖКТ. Пища может замедлять всасывание хинолонов, но не оказывает существенного влияния на биодоступность. Максимальные концентрации в крови достигаются в среднем через 1-3 ч после приема внутрь. Препараты проходят плацентарный барьер, и в небольших количествах проникают в грудное молоко. Выводятся из организма преимущественно почками и создают высокие концентрации в моче. Частично выводятся с желчью.

Хинолоны I поколения не создают терапевтических концентраций в крови, органах и тканях. Налидиксовая и оксолиновая кислоты подвергаются интенсивной биотрансформации и выводятся преимущественно в виде активных и неактивных метаболитов. Пипемидовая кислота мало метаболизируется и выводится в неизмененном виде. Период полувыведения налидиксовой кислоты составляет 1-2,5 ч, пипемидовой кислоты ч, оксолиновой кислоты ч. Максимальные концентрации в моче создаются в среднем через 3- 4 ч. При нарушении функции почек выведение хинолонов значительно замедляется.

Фторхинолоны, в отличие от нефторированных хинолонов, имеют большой объем распределения, создают высокие концентрации в органах и тканях, проникают внутрь клеток. Исключение составляет норфлоксацин, наиболее высокие уровни которого отмечаются в кишечнике, МВП и предстательной железе. Наибольших тканевых концентраций достигают офлоксацин, левофлоксацин, ломефлоксацин, спарфлоксацин, моксифлоксацин. Ципрофлоксацин, офлоксацин, левофлоксацин и пефлоксацин проходят через ГЭБ, достигая терапевтических концентраций. Степень метаболизма зависит от физико - химических свойств препарата : наиболее активно био трансформируется пефлоксацин, наименее активно - ломефлоксацин, офлоксацин, левофлоксацин. С калом выводится от 3-4% до 15-28% принятой дозы.

Период полувыведения у различных фторхинолонов колеблется от 3-4 ч ( норфлоксацин ) до ч ( пефлоксацин, моксифлоксацин ) и даже до ч ( спарфлоксацин ). При нарушении функции почек наиболее значительно удлиняется период полувыведения офлоксацина, левофлоксацина и ломефлоксацина. При тяжелой почечной недостаточности необходима коррекция доз всех фторхинолонов. При тяжелых нарушениях функции печени может потребоваться коррекция дозы пефлоксацина. При гемодиализе фторхинолоны удаляются в небольших количествах ( офлоксацин %, остальные препараты - менее 10%).

Показания Хинолоны I поколения Инфекции МВП : острый цистит, противорецидивная терапия при хронических формах инфекций. Не следует применять при остром пиелонефрите. Кишечные инфекции : шигеллез, бактериальные энтероколиты ( налидиксовая кислота ).

Фторхинолоны ( показания ) Инфекции ВДП : синусит, особенно вызванный полирезистентными штаммами, злокачественный наружный отит. Инфекции НДП : обострение хронического бронхита, внебольничная и нозокомиальная пневмония, легионеллез. Кишечные инфекции : шигеллез, брюшной тиф, генерализованный сальмонеллез, иерсиниоз, холера. Сибирская язва. Интраабдоминальные инфекции. Инфекции органов малого таза. Инфекции МВП ( цистит, пиелонефрит ). Простатит. Гонорея. Инфекции кожи, мягких тканей, костей и суставов. Инфекции глаз. Менингит, вызванный грамотрицательной микрофлорой ( ципрофлоксацин ). Сепсис. Бактериальные инфекции у пациентов с муковисцидозом. Нейтропеническая лихорадка. Туберкулез ( ципрофлоксацин, офлоксацин и ломефлоксацин в комбинированной терапии при лекарственно устойчивом туберкулезе ). Норфлоксацин, с учетом особенностей фармакокинетики, применяется только при кишечных инфекциях, инфекциях МВП и простатите.

Противопоказания Для всех хинолонов Аллергическая реакция на препараты группы хинолонов. Дефицит глюкозо -6- фосфатдегидрогеназы. Беременность. Дополнительно для хинолонов I поколения Тяжелые нарушения функции печени и почек. Тяжелый церебральный атеросклероз. Дополнительно для всех фторхинолонов Детский возраст. Кормление грудью. Предупреждения Аллергия. Перекрестная ко всем препаратам группы хинолонов. Беременность. Достоверных клинических данных о токсическом действии хинолонов на плод нет. Имеются единичные сообщения о гидроцефалии, повышении внутричерепного давления и выбухании родничка у новорожденных, матери которых во время беременности принимали налидиксовую кислоту. В связи с развитием в эксперименте артропатий у неполовозрелых животных применение всех хинолонов при беременности не рекомендуется. Кормление грудью. Хинолоны в небольших количествах проникают в грудное молоко. Есть сообщения о гемолитической анемии у новорожденных, матери которых принимали налидиксовую кислоту в период кормления грудью. В эксперименте хинолоны вызывали артропатии у неполовозрелых животных, поэтому при назначении их кормящим матерям рекомендуется перевести ребенка на искусственное вскармливание.

Нежелательные реакции Общие для всех хинолонов ЖКТ : изжога, боль в эпигастральной области, нарушение аппетита, тошнота, рвота, диарея. ЦНС : ототоксичность, сонливость, бессонница, головная боль, головокружение, нарушения зрения, парестезии, тремор, судороги. Аллергические реакции : сыпь, зуд, ангионевротический отек ; фотосенсибилизация ( наиболее характерна для ломефлоксацина и спарфлоксацина ).

Характерные для хинолонов I поколения Гематологические реакции : тромбоцитопения, лейкопения ; при дефиците глюкозо -6- фосфатдегидрогеназы - гемолитическая анемия. Печень : холестатическая желтуха, гепатит.

Характерные для фторхинолонов ( редкие и очень редкие ) Опорно - двигательный аппарат : артропатия, артралгия, миалгия, тендинит, тендовагинит, разрыв сухожилий. Почки : кристаллурия, транзиторный нефрит. Сердце : удлинение интервала QT на электрокардиограмме. Другие : наиболее часто - кандидоз слизистой оболочки полости рта и / или вагинальный кандидоз, псевдомембранозный колит.

Гериатрия. У пожилых людей увеличивается риск разрыва сухожилий при применении фторхинолонов, особенно в сочетании с глюкокортикоидами. Нарушения функции почек и печени. Хинолоны I поколения нельзя применять при почечной и печеночной недостаточности, так как вследствие кумуляции препаратов и их метаболитов повышается риск токсических эффектов. Дозы фторхинолонов при тяжелой почечной недостаточности подлежат коррекции.

Лекарственные взаимодействия При одновременном применении с антацидами и другими препаратами, содержащими ионы магния, цинка, железа, висмута, может снижаться биодоступность хинолонов вследствие образования невсасывающихся хелатных комплексов. Пипемидовая кислота, ципрофлоксацин, норфлоксацин и пефлоксацин могут замедлять элиминацию метилксантинов ( теофиллин, кофеин ) и повышать риск их токсических эффектов. Риск нейротоксических эффектов хинолонов повышается при совместном применении с НПВС, производными нитроимидазола и метилксантинами. Хинолоны проявляют антагонизм с производными нитрофурана, поэтому следует избегать комбинаций этих препаратов. Хинолоны I поколения, ципрофлоксацин и норфлоксацин могут нарушать метаболизм непрямых антикоагулянтов в печени, что приводит к увеличению протромбинового времени и риску кровотечений. При одновременном применении может понадобиться коррекция дозы антикоагулянта.