Медицинский тренинг НПВС

Определение боли, данное Международной Ассоциацией по изучению боли (Merskey,Bogduk,1994): Боль - это неприятное ощущение и эмоциональное переживание, возникающее в связи с настоящей или потенциальной угрозой повреждения тканей или изображаемой терминами такого повреждения Медицинский тренинг НПВС

1. Острая боль: физиологическое значение, направлена на восстановление нарушенного гомеостаза. Короткая, адаптация через 1-2 сек., сопровождается фазическим сокращением мышц (вздрагивание, отдергивание конечности и т.д.), активирует воспалительные процессы, не нарушает трофику тканей, не вызывает гипоксию, стимулирует пролиферативные процессы. Имеет адаптационное значение. Медицинский тренинг НПВС

2. Хроническая боль: патологическая, появляется через сек. от момента раздражения, суммируется в интенсивности, расширяется зона восприятия, требуется более интенсивное раздражение, возникает тоническое сокращение мышц. Тормозится активность репаративных процессов, развитие коллатералей, развивается тканевая гипоксия и ацидоз, изменяется трофика тканей. Хроническая боль является дезадаптирующей, дезинтегрирующей в деятельности многих функциональных систем. Медицинский тренинг НПВС

Первичная боль является предупреждающей о наступившем повреждении, вторичная - регистрирующей и напоминающей о состоявшемся повреждении. Медицинский тренинг НПВС

Воспаление - комплексная местная сосудисто-мезенхимальная реакция на повреждение ткани, вызванная действием различного рода агентов. Эта реакция направлена на уничтожение агента, вызвавшего повреждение и на восстановление поврежденной ткани. Медицинский тренинг НПВС

Стадии воспаления: 1) альтерация 2) экссудация 3) пролиферация Медицинский тренинг НПВС

Альтерация - повреждение ткани, является инициальной фазой воспаления и проявляется различного вида дистрофией и некрозом. В эту фазу воспаления происходит выброс биологически активных веществ - медиаторов воспаления. Медицинский тренинг НПВС

Экссудация - фаза быстро следующая за альтерацией и выбросом медиаторов. Она складывается из ряда стадий: реакция микроциркуляторного русла с нарушениями реологических свойств крови; повышение сосудистой проницаемости на уровне микроциркуляторного русла; экссудация составных частей плазмы крови; эмиграция клеток крови; фагоцитоз; образование экссудата и воспалительного клеточного инфильтрата. Медицинский тренинг НПВС

Пролиферация – ( размножение клеток) является завершающей фазой воспаления, направленной на восстановление поврежденной ткани. Возрастает число мезенхимальных камбиальных клеток, В- и Т- лимфоцитов, моноцитов. Медицинский тренинг НПВС

Признаки воспаления: Боль Припухлость Покраснение Повышение температуры Нарушение функции Медицинский тренинг НПВС

Медиаторы воспаления: гистамин, брадикинин, 5-гидрокситриптамин, лейкотриены, цитокины (ил) Медиаторы гиперальгезии: простагландины (ПГ) группы Е Медицинский тренинг НПВС

Еще в 1971 г. группа исследователей из Великобритании во главе с J. Vane открыла основной механизм действия НПВП, связанный с ингибированием активности циклооксигеназы (ЦОГ) ключевого фермента метаболизма арахидоновой кислоты предшественника простагландинов (ПГ). J. Vane предположил, что именно антипростагландиновая активность НПВП лежит в основе их противовоспалительного, жаропонижающего и анальгезирующего действия [27]. Медицинский тренинг НПВС

Синтез простагландинов Медицинский тренинг НПВС Арахидоновая кислота Фосфолипиды клетки Простагландины Фосфолипиза А 2 ЦОГ КС НПВС

Гипотеза образования ЦОГ-1 и ЦОГ-2 Медицинский тренинг НПВС Арахидоновая кислота Воспаление Физиология Простагландины Простагландины ЦОГ -2 ЦОГ -1 Физиологическоедействие Активация воспаления Активация воспаления

В 1994 г. J. Vane выдвинул гипотезу, согласно которой противовоспалительное, анальгезирующее и жаропонижающее действие НПВП связано с их способностью ингибировать ЦОГ-2, тогда как наиболее часто встречающиеся побочные эффекты (нарушение кровотока в почках, поражение пищеварительного тракта по типу НПВП- индуцированной гастропатии, торможение агрегации тромбоцитов и геморрагии) связаны с подавлением активности ЦОГ-1 [28]. Медицинский тренинг НПВС

Это предположение стало теоретической предпосылкой для разработки новых НПВП и отбора среди уже имеющихся препаратов средств с наибольшей избирательностью по отношению к ЦОГ-2, лечение которыми было бы высокоэффективным и в то же время максимально безопасным. Медицинский тренинг НПВС

В последние годы была открыта еще одна лизоформа ЦОГ-3, которая локализуется преимущественно в клетках коры головного мозга и блокируется парацетамолом, метамизолом и фенацетином. Открытие лизоформ ЦОГ впервые позволило выделить не только химические, но и «патофизиологические» классы НПВП и ненаркотических анальгетиков. Медицинский тренинг НПВС

Были сделаны следующие выводы: Медицинский тренинг НПВС Ингибирование ЦОГ-1 не приводит к подавлению боли и воспаления ЦОГ-2, а не ЦОГ-1, индуцируется в процессе развития воспаления и боли у экспериментальных животных Ингибирование ЦОГ-2, при сохранении активности ЦОГ-1, подавляет воспаление и боль Следовательно, именно ЦОГ-2 - основная терапевтическая мишень для подавления боли и воспаления Ингибирование ЦОГ-1 не приводит к подавлению боли и воспаления ЦОГ-2, а не ЦОГ-1, индуцируется в процессе развития воспаления и боли у экспериментальных животных Ингибирование ЦОГ-2, при сохранении активности ЦОГ-1, подавляет воспаление и боль Следовательно, именно ЦОГ-2 - основная терапевтическая мишень для подавления боли и воспаления

Однако в сентябре 2004 г в связи с кардио-васкулярными осложнениями при приеме рофекоксиба (специфического ЦОГ-2 ингибитора) были опубликованы новые данные о физиологической роле ПГ Е 2 Медицинский тренинг НПВС

В 2005 г. приняты рекомендации FDA, в которых указывается, что все НПВП должны иметь в аннотациях указания на риск кардиоваскулярных событий и желудочно-кишечных кровотечений (специальное предостережение Black box warning for NSAIDs). Медицинский тренинг НПВС

Теоретической базой для рассмотрения этого вопроса стала гипотеза об антагонистическом воздействии на тромбоцитарно- сосудистый гомеостаз двух продуктов ЦОГ тромбоксана A 2 и простагландина I 2 (простациклина). Специфические ингибиторы ЦОГ-2, уменьшая продукцию простациклина без влияния на синтез тромбоксана A 2, могут усиливать эффекты тромбоксана A 2, облегчать взаимодействие тромбоцитов и нейтрофильных гранулоцитов с сосудистой стенкой и тем самым способствовать развитию тромбозов и повышать риск кардиоваскулярных событий. Медицинский тренинг НПВС

Повышение степени селективности для ЦОГ-2 ассоциируется с нарастанием кардиоваскулярного риска, Повышение степени селективности для ЦОГ-1 с риском развития желудочно-кишечных осложнений. Медицинский тренинг НПВС

Роль ПГ: Сердечно-сосудистая система: модуляция агрегации тромбоцитов и образования бляшек вазодилатация повышение проницаемости сосудов Медицинский тренинг НПВС

Респираторный тракт: бронхоспазм (ПГF 2 ) бронходилатация (ПГЕ2) повышение реактивности бронхов сужение сосудов легких Медицинский тренинг НПВС

Почечная система: ПГЕ 2 – основной простагландин, высвобождаемый клетками почки ингибирование вазопрессина ингибирование всасывания натрия и хлора (увеличение образования мочи) сосудорасширяющее действие (увеличение циркуляции в почках) Медицинский тренинг НПВС

Желудочно-кишечный тракт: цитопротекторное действие угнетение синтеза соляной кислоты повышение секреции слизи Медицинский тренинг НПВС

Репродуктивная система: генерация и поддержание сокращений матки за счет индукции поступления Са ++ в клетку (ПГF 2α ) расширение шейки матки при родах (ПГЕ 2 ) децидуализация эндометрия (ПГЕ 2 ) Медицинский тренинг НПВС

Центральная нервная система: повышение температуры (действие на центр терморегуляции) головная боль лихорадка Медицинский тренинг НПВС

Установлена важная физиологическая роль ЦОГ-2 зависимого синтеза ПГ в : 1. заживлении язв верхних отделов ЖКТ, 2. «адаптивной цито протекции» клеток ЖКТ к токсическим веществам и стрессу, 3. овуляции, 4. регуляции электролитного баланса, 5. синтезе простациклина (PGI2) клетками сосудистого эндотелия Медицинский тренинг НПВС

В последнее время показано, что добавление ацетилсалициловой кислоты к неселективным НПВП и коксибам предупреждает развитие сердечно- сосудистых событий. Информация по этому поводу представлена на конгрессе EULAR (The European League Against Rheumatism Европейская антиревматическая лига) в 2006 г. в докладе G. Singh и соавторов (2006) «Влияние дополнительного назначения ацетилсалициловой кислоты на риск развития острого инфаркта миокарда при лечении ОА и РА ингибиторами ЦОГ-2 и неселективными НПВП», основанном на анализе пациенто-лет из базы данных California Medicaid Database. Медицинский тренинг НПВС

У этих больных зарегистрировано случая инфаркта миокарда, из которых 1233 (8%) фатальные. У больных, не принимавших ацетилсалициловую кислоту, рофекоксиб повышал риск развития инфаркта миокарда на 1,31, индометацин на 1,65, мелоксикам на 1,52, сулиндак на 1,47, в то время как целекоксиб и ибупрофен ухудшали кардиоваскулярный прогноз в значительно меньшей степени на 1,12 и 1,08 соответственно. Медицинский тренинг НПВС

В тех случаях, когда к рофекоксибу, целекоксибу, мелоксикаму и сулиндаку добавляли ацетилсалициловую кислоту, регистрировалось практически полное нивелирование повышения риска развития инфаркта миокарда под влиянием данных препаратов (1,03; 0,88; 0,53 и 0,77 соответственно). Медицинский тренинг НПВС

Но это нельзя отнести к ибупрофену: на фоне сочетания ибупрофена и ацетилсалициловой кислоты риск развития инфаркта миокарда повышался на 20%. Следовательно, у лиц, нуждающихся в приеме ацетилсалициловой кислоты, следует избегать назначения ибупрофена. Медицинский тренинг НПВС

В дополненных рекомендациях Американской ассоциации сердца по применению НПВП (2007) для устранения боли у пациентов с ОА и РА рекомендуется применять препараты этого класса только при отсутствии эффекта от Ацетаминафена (парацетамола) и ацетилсалициловой кислоты, а также при развитии гепатотоксичности на фоне приема Ацетоминафена в высоких дозах. Медицинский тренинг НПВС

Ревматоидный артрит - хроническое системное воспалительное заболевание соединительной ткани с преимущественным поражением суставов по типу деструктивно - эрозивного полиартрита. Медицинский тренинг НПВС

PA - болезнь женщин среднего возраста, сопровождающаяся нарушениями гуморального (наличие ревматоидных факторов - РФ) и клеточного иммунитета, которые придают ревматоидному воспалению характер иммуноопосредованного, самопрогрессирующего с момента развития болезни, сопровождающегося безудержной пролиферацией синовиоцитов, сравниваемой в последние годы с пролиферацией клеток при опухолевом процессе. Медицинский тренинг НПВС

Этиология: Конкретный повреждающий фактор при РА пока не известен, однако обсуждается роль вирусных (например, вируса Эпштейн-Барр, лимфотропных Т-клеточных вирусов и др.) и бактериальных (например, Proteus mirabilis и др.) инфекций, как триггеров болезни у предрасположенных индивидуумов. Медицинский тренинг НПВС

Патогенез РА сложен и многоступенчат. Больной с РА обращается к врачу только тогда, когда развиваются разной выраженности признаки артрита (полиартрита), а, следовательно, имеет место хронический синовиит. Медицинский тренинг НПВС

Патогенез: 1. Активация нейтрофилов и эндотелиальных клеток 2. Высвобождение разнообразных провоспалительных факторов: протеиназ, лейкотриенов, ПГ и ИЛ 3. Активация системы комплемента, коагуляционных и фибринолитических процессов, существенно повышающих интенсивность воспаления в суставе. Медицинский тренинг НПВС

Критерии, отличающие РА от других сходных заболеваний: 1. утренняя скованность (более 1 часа) 2. артриты 3-х и более суставов, включая артриты суставов кисти (II-III пястно- фаланговые) 3. симметричный характер суставного процесса 4. ревматоидные узелки (РУ) 5. определение в сыворотке крови РФ (в тесте латекс - агглютинации) Медицинский тренинг НПВС

Лечение: Медицинский тренинг НПВС НПВС «Модифицирующие» (антималярийные, сульфасалазин, препарты золота и др)

Анкилозирующий спондилит - хроническое прогрессирующее воспалительное заболевание суставов с преимущественным поражением сочленений осевого скелета Медицинский тренинг НПВС

Распространенность заболевания составляет 0,05-0,1%. Значительно чаще болеют мужчины (более 90%). У 80% больных заболевание начинается в возрасте лет, а после 45 лет болезнью Бехтерева заболевают исключительно редко. Медицинский тренинг НПВС

Этиология и патогенез АС изучены недостаточно. Обсуждается роль кишечной и урогенной инфекции. Активно изучаются иммунные нарушения. Установлена генетическая предрасположенность к АС. У 90-95% больных патологический процесс в позвоночнике ассоциируется с антигеном гистосовместимости НLА- В27. Медицинский тренинг НПВС

Боль Ощущение скованности в области поясницы Боли усиливаются во второй половине ночи, могут иррадиировать в обе ягодицы и область бедер (псевдоишиалгия) Боли не связаны с механическими или статическими факторами и уменьшаются при движении Медицинский тренинг НПВС

Больному трудно подняться с постели, сгибать и разгибать туловище. Возможны боли в грудной клетке при чихании, кашле. Чем меньше больной двигается, тем интенсивнее у него болевые ощущения. Медицинский тренинг НПВС

Позвоночник фиксируется в различных положениях, образуя довольно характерные типы патологической осанки при данном заболевании Выделяется кифозный тип, при котором выражен кифоз грудного отдела позвоночника и гиперлордоз шейного отдела Ригидный тип, характеризующийся сглаживанием лордоза и кифоза грудного отдела позвоночника, вследствие чего спина больного выглядит прямой, как доска Медицинский тренинг НПВС

Лечение: Рекомендуется постоянный двигательный режим ( в состоянии покоя больные чувствуют себя хуже, чем после легкой физической нагрузки) НПВС Физиотерапия Медицинский тренинг НПВС

Остеоартрит - системное заболевание, в основе которого лежит дегенерация и деструкция суставного хряща с последующей пролиферацией подлежащей костной ткани Медицинский тренинг НПВС

Это наиболее часто встречающаяся форма патологии суставов, на долю которой приходится около 80 % всех случаев ревматических заболеваний Остеоартритом страдает до 10 % населения В большинстве случаев заболевание начинается в возрасте лет Женщины болеют чаще мужчин Медицинский тренинг НПВС

Этиопатогенез: Суставной хрящ здорового человека на 70 % состоит из воды. В нем присутствуют единственные клеточные элементы хондроциты. Они синтезируют высокополимеризованные протеогликаны (основное вещество, или матрикс хряща) и коллагеновые волокна, укрепляющие структуру матрикса. Медицинский тренинг НПВС

Протеогликаны состоят из белковых молекул, гиалуроновой кислоты и мукополисахаридов, главным образом из хондроитинсульфата и кератансульфата. Не имея нервных окончаний и сосудов, хрящ получает питание из синовиальной жидкости. ( Он обладает весьма слабыми регенераторными свойствами, так как биологическая активность его клеток невелика) Медицинский тренинг НПВС

Остеоартрит начинается с метаболических изменений в хряще Снижается синтез протеогликанов хондроцитами Происходят разрывы коллагеновых волокон (замещение соединительной тканью) Хрящ теряет воду, истончается, становится сухим, шероховатым, мутным, менее упругим Медицинский тренинг НПВС

Лишенные амортизатора-хряща - суставные поверхности костей отшлифовываются и уплотняются Появляется субхондральный остеосклероз Фиброзно-склеротические изменения капсулы сустава приводят к его деформации Раздражение синовиальной оболочки продуктами распада хряща, обладающего антигенными свойствами, способствует развитию реактивного синовиита Медицинский тренинг НПВС

Патологический процесс развивается одновременно во многих суставах конечностей и позвоночника Клинические проявления более выражены в суставах с наибольшей функциональной нагрузкой (тазобедренные, коленные, голеностопные, дистальные межфаланговые суставы кистей) Медицинский тренинг НПВС

Тупые ноющие боли в пораженных суставах, усиливающиеся при движении, особенно с нагрузкой Характерен симптом блокады сустава (в о время ходьбы внезапно появляется сильнейшая боль, ограничивающая движения. Подобные боли обычно провоцируются попаданием в полость сустава суставной мыши (кусочки дистрофически измененного хряща или обломки остеофитов) Медицинский тренинг НПВС

Основные формы: Коксартроз Гонартроз Артроз дистальных межфаланговых суставов кистей Медицинский тренинг НПВС

Лечение: 1. НПВС, обладающие хондронейтральностью 2. Хондропротекторы 3. Физиотерапия Медицинский тренинг НПВС

Псориатрический артрит Синдром Райтера Подагра Медицинский тренинг НПВС

Тендинит Синовиит Бурсит Фибромиозит Травмы Радикулиты Медицинский тренинг НПВС

Послеоперационные боли Альгодисменорея Медицинский тренинг НПВС

Кортикостероид ы Нестероидные противовоспалите льные препараты Медицинский тренинг НПВС

Арилалкановые кислоты Арилуксусная кислота: Диклофенак, фенклофенак, фентиазак Гетероарилуксусная кислота: Толметин, зомепирак, клоперак, кеторолак триметамин Индол/инден уксусные кислоты: Индометацин, сулиндак, этодолак, ацеметацин Арилпропионовая кислота: Ибупрофен, флурбипрофен, кетопрофен, напроксен, оксапрозин, фенопрофен, фенбуфен, супрофен, индопрофен, тиапрофеновая кислота, беноксапрофен, пирпрофен Эноликовая кислота Пиразолидиндионы: фенилбутазон, оксифенилбутазон, азапропазон, фепразон Оксикамы: пироксикам, изоксикам, судоксикам, мелоксикам II Некислотные производные Проквазон, тиарамид, буфексамак, эпиразол, набуметон, флюрпроквазон, флуфизон, тиноридин, колхицин III Комбинированные препараты артротек (диклофенак+мизопростол)

Выраженная селективность к ЦОГ-1 Ацетилсалициловая кислота, индометацин, кетопрофен, пироксикам, сулиндак Умеренная селективность к ЦОГ-1 Диклофенак, ибупрофен, напроксен ЦОГ-1 = ЦОГ-2 лорноксикам Умеренная селективность к ЦОГ-2 Этодолак, мелоксикам, нимесулид, набуметон Выраженная селективность к ЦОГ-2 Целекоксиб, рофекоксиб Медицинский тренинг НПВС

IC 50 ЦОГ-1 / ЦОГ-2 < 1 ЦОГ-2 селективность IC 50 ЦОГ-1 / ЦОГ-2 > 1 ЦОГ-1 селективность Медицинский тренинг НПВС

Препарат Коэффициент ЦОГ – 1/ ЦОГ - 2 G. Engelhardt, 1995 De Witt et al., 1993 Пироксикам 339,54 Мелоксикам 0,33 Теноксикам 16 Толфенамовая кислота 5,7 Флурбипрофен 317 Диклофенак 2,2 Индометацин 3022,3 Сулиндак 30,9 Ибупрофен 0,67 Тенидал 122 Меклофенамат 6,92 Набуметон 0,14

Медицинский тренинг НПВС

Основные нежелательные явления связаны со снижением уровня простагландинов. Особенно чувствительна к этому процессу пищеварительная система, осложнения со стороны которой наблюдаются почти у 40% пациентов. Спектр побочных эффектов широк: от диспепсических расстройств до возникновения язв, их перфораций и кровотечений. Медицинский тренинг НПВС

НПВС обладают нефротоксичностью и вызывают нарушения ауторегуляции почечного кровотока. Это побочное действие приводит к задержке воды, гипернатриемии, увеличению уровня креатинина в сыворотке крови и повышению артериального давления. Осложнением применения некоторых НПВС является интерстициальный нефрит; отдельные препараты (фенилбутазон) вызывают отеки. Медицинский тренинг НПВС

Со стороны сердечно-сосудистой системы, помимо уже отмечавшегося повышения артериального давления, возможно развитие сердечно- сосудистой недостаточности, стенокардии, нарушений сердечного ритма, цереброваскулярных явлений и т.п. Медицинский тренинг НПВС

Прием лекарственных средств группы может вызвать такие серьезные реакции, как угнетение кроветворения, метгемоглобинемия, анемия, лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитопения. Возможны поражения печени, сопровождаемые, как правило, желтухой. Медицинский тренинг НПВС

Аллергические реакции вероятны при приеме любого представителя группы. Развитие «аспириновой триады» (синдрома Видаля), а у детей формирование синдрома Рейя (гепатоэнцефалопатия с высоким риском летального исхода) являются наиболее тяжелыми проявлениями побочного действия НПВС и, прежде всего, ацетилсалициловой кислоты. Медицинский тренинг НПВС

Могут наблюдаться нарушения со стороны нейросенсорной сферы; возможны головные боли, головокружение, расстройства сна, иногда галлюцинации и спутанность сознания. Медицинский тренинг НПВС

Опиоидные анальгетики и седативные препараты усиливают обезболивающее действие НПВС. Синергизм, развивающийся при совместном применении опиоидных и неопиоидных анальгетиков, позволяет снижать дозы опиоидов, замедлять развитие привыкания и зависимости. Медицинский тренинг НПВС

Глюкокортикоиды и НПВС синергически действуют на воспалительные процессы. Однако они взаимно усиливают и негативное влияние на слизистую желудочно- кишечного тракта. Медицинский тренинг НПВС

Влияя на почечный кровоток, НПВС снижают мочегонное действие диуретиков. При сочетании с калийсберегающими диуретиками увеличивается риск гиперкалиемии. Медицинский тренинг НПВС

НПВC снижают гипотензивный эффект некоторых антигипертензивных препаратов (бета-адреноблокаторов, ингибиторов АПФ и др.) Медицинский тренинг НПВС

НПВС вытесняют из связи с белками плазмы крови другие лекарственные средства, усиливая тем самым их действие. Так, увеличивается риск развития гипогликемических состояний и кровотечений при одновременном приеме этих препаратов с пероральными сахароснижающими средствами и непрямыми антикоагулянтами. Медицинский тренинг НПВС