ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ

ПЛАН ЛЕКЦИИ ЧТО ТАКОЕ ИММУНИТЕТ, ЕГО ВИДЫ. ЧТО ТАКОЕ ИММУНИТЕТ, ЕГО ВИДЫ. ХАРАКТЕРИСТИКА ВРОЖДЕННОГО И ПРИОБРЕТЕННОГО ИММУНИТЕТА. ХАРАКТЕРИСТИКА ВРОЖДЕННОГО И ПРИОБРЕТЕННОГО ИММУНИТЕТА. ВИДЫ И СВОЙСТВА АНТИГЕНОВ. ВИДЫ И СВОЙСТВА АНТИГЕНОВ. СОСТАВ И СТРОЕНИЕ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ. СОСТАВ И СТРОЕНИЕ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ. МЕХАНИЗМ ФОРМИРОВАНИЯ ИММУННОГО ОТВЕТА, ХАРАКТЕРИСТИКА ЕГО СТАДИЙ. МЕХАНИЗМ ФОРМИРОВАНИЯ ИММУННОГО ОТВЕТА, ХАРАКТЕРИСТИКА ЕГО СТАДИЙ. РЕГУЛЯЦИЯ ИММУННОГО ОТВЕТА РЕГУЛЯЦИЯ ИММУННОГО ОТВЕТА НАРУШЕНИЯ ИММУНИТЕТА, ИХ ВИДЫ. НАРУШЕНИЯ ИММУНИТЕТА, ИХ ВИДЫ. ХАРАКТЕРИСТИКА ПЕРВИЧНЫХ ИММУНОДЕФИЦИТОВ. ХАРАКТЕРИСТИКА ПЕРВИЧНЫХ ИММУНОДЕФИЦИТОВ. ВТОРИЧНЫЕ ИММУНОДЕФИЦИТЫ. ВТОРИЧНЫЕ ИММУНОДЕФИЦИТЫ. АУТОИММУННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ. АУТОИММУННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ.

immunis Латинское слово immunis употреблялось ( в медицине древнего Рима (устойчивый к болезни, чистый). иммунитет В настоящее время понятие иммунитет включает в себя способ защиты организма от чужеродных патогенов и обеспечение генетической целостности особи.

различают: I.Врожденный или естественный иммунитет II. Специфический иммунный ответ (истинный или приобретенный иммунитет)

I. Врожденный (естественный) иммунитет В основе его лежат воспаление и фа гоцитоз, включаются быстро. Ранее считалось, что фа гоцитоз неспецифичен, сейчас доказано, что фа гоциты с помощью рецепторов распознают молекулы присущие только микроорганизмам и отсутствующие у многоклеточных и таким образом отличают микробы от клеток своего организма.

Неспецифическая резистентность или система врожденного иммунитета обусловлена наследственными анатомо- физиологическими особенностями организма (см. учебник). Факторы естественной резистентности включаются в защиту сразу после преодоления возбудителем кожных или слизистых оболочек и внедрения его во внутреннюю среду организма. В течение первых 4-х часов после внедрения микроба, они являются практически единственными защитниками организма.

II. Специфический иммунный ответ (истинный или приобретенный иммунитет) иммунитет адаптивный или приобретенный, вырабатывается в процессе жизни индивида. активируется после размножения лимфоцитов и их дифференцировки в эффекторные клетки. в его основе – способность лимфоцитов распознавать антигены (их в природе ) и организовывать их деструкцию. Иммунитет = распознавание а г+ деструкция.

Антигены – это генетически чужеродные вещества, вызывающие иммунный ответ.

Основные свойства полного антигена: макро молекулярность ( не менее 10 к Да ) генетическая чужеродность. объемность (молекула не м. б. антигенной, если имеет плоскостную структуру, н-р желатина – высокомолекулярный белок, но он лишен третичной структуры и не может участвовать в реакциях типа «ключ-замок»). это белки и белоксодержащие соединения.

Молекула полного а г состоит из 2-х частей – информационной и несущей. Информационная часть (а г детерминанта) определяет специфичность антигена, несущая - способствует проникновению а г в организм. Эпитоп - наименьшая распознаваемая единица Аг. У одного «большого» Аг может быть множество различных эпитопов. Чем сложнее молекула тем с большей вероятностью она проявит себя как иммуноген.

Неполные антигены (гаптены) – это низкомолекулярные небелковые молекулы, состоящие из информационной части, они приобретают антигенные свойства в соединении с белками организма.

Иммунная система Это система, обеспечивающая иммунитет, эволюционно она формировалась для защиты макроорганизма от любых объектов, чужеродных в антигенном отношении. Органы иммунной системы подразделяются на центральные и периферические.

Центральные органы – костный мозг и тимус. В них происходит лимфопоэз – это дифференцировка рф из стволовой кроветворной клетки до зрелого неиммунного рф (в костном мозге идет антиген независимое созревание Врф, в тимусе – Трф ); Зрелые неиммунные рф по-английски называют наивные или девственные. Периферические органы – селезенка, лимфатические узлы и лимфоидные образования в коже и слизистых. В них происходит контакт рф с а г, после чего лимфоцит вступает в иммуногенез, т.е. начинает пролиферировать и продуцировать эффекторные молекулы, это антигензависимый этап созревания лимфоцитов.

Основные функции иммунной системы 1. Защита от «чужого», 2. Удаление «модифицированного своего» (опухолевые, инфицированные, стареющие и другие клетки), 3. Регуляция роста и развития клеток и тканей.

Клетки иммунной системы (см.учебник) Антигенпредставляющие клетки: макрофа ги, дендритные клетки, В - рф ; Регуляторные клетки: Т-хелперы и Т-reg; Эффекторные клетки: плазматические клетки, цитотоксические Т-рф (К-клетки), ТГЗТ-рф, натуральные киллеры (NK-клетки), моноциты/макрофа ги, тучные клетки, гранулоциты – нейтрофильные, эозинофильные и базофильные. Клетки памяти: Т- и В-клетки памяти.

Молекулы клеточных мембран лимфоцитов Выделяют 4 основных типа молекул: 1.CD-молекулы (cluster of differentiation – кластеры дифференцировки). Они позволяют различать клетки между собой, служат адгезивными и ко стимулирующими молекулами, рецепторами сигналов апоптоза, маркёрами активации рф.

Молекулы клеточных мембран лимфоцитов 2. TCR – специфический рецептор Т- лимфоцитов для распознавания и связывания определенного антигена. TCR бывает 2-х типов: - распознаёт эпитоп на фоне мембранных молекул МНС, - распознаёт а г вне связи с другими молекулами (так же как и ВCR)

3. ВCR – специфический рецептор В- лимфоцитов для распознавания и связывания определенного антигена (ВСR это молекула Ig). TCR и ВCR синтезируются во время лимфопоэза, т.е. в отсутствие антигена. Каждый лимфоцит экспрессирует только один вариант антигенсвязывающего рецептора и предназначен только для одного конкретного антигена. Молекулы клеточных мембран лимфоцитов

4. Антигены главного комплекса гистосовместимости – МНС (major histocompatibility complex), у человека они называются – Human leukocytes antigens – HLA, у представителей других видов называются иначе, н-р у мышей – Н 2, у собак –DLA. Называются так, поскольку способны вызывать сильную реакцию отторжения при пересадке тканей в пределах одного вида. Молекулы клеточных мембран лимфоцитов

Гены МНС расположены на 6 хромосоме Спектр MHC определяет биологическую индивидуальность организма. Молекулы класса I - на всех ядросодержащих клетках ( кроме трофобластов ). Молекулы класса II - на иммунокомпетентных клетках (макрофа ги, моноциты, Т- и В-лимфоциты). В представлении антигена лимфоцитам участвуют HLA-1 и HLA-2.

Гуморальные факторы специфического иммунитета – это антитела (иммуноглобулины) цитокины см.учебник

ИММУННЫЙ ОТВЕТ это процесс взаимодействия клеток иммунной системы, который индуцируется антигеном и приводит к образованию антител или иммунных лимфоцитов. по механизму формирования различают 2 типа иммунного ответа: клеточный и гуморальный.

Клеточный иммунный ответ Формируется в основном на АГ вирусов, опухолевых клеток и пересаженных чужеродных клеток, а также клеток, инфицированных микробами или вирусами. Его основные эффекторные клетки – Т-рф: цитотоксические Трф (ЦТЛ), Трф (ТГЗТ), отвечают за гиперчувствительность замедленного типа, Т-клетки памяти.

Гуморальный иммунный ответ Это основа антитоксического, антибактериального и анти грибкового иммунитета. В его развитии участвуют В-рф: они превращаются в плазматические клетки, синтезирующие антитела и В-клетки памяти.

Развитие пути иммунного ответа зависит от: Природы антигена. Участия в презентации антигена молекул HLA-1 или HLA-2. От вида Т-хелперов и от цитокиновых сигналов активации.

Т-хелперы бывают 1-го и 2-го типа и образуются из наивного Т-лимфоцита (Тх-0). Th1 или Т-хелперы 1- го типа выделяют ИЛ - 2, 7,9,12,15, γ-ИФН и TNF-α. Эти цитокины – основные участники клеточного иммунного ответа и соответствующего воспаления. Th2 выделяют ИЛ – 2, 4, 5, 6, 10, 13, 14 и др., участвующие в гуморальном иммунном ответе.

стадии иммунного ответа 1. Эндоцитоз антигена, его обработка и презентация лимфоцитам; 2. Распознавание антигена лимфоцитами; 3. Активация лимфоцитов; 4. Клональная экспансия или пролиферация лимфоцитов; 5. Созревание эффекторных клеток и клеток памяти. 6. Деструкция антигена.

1. Стадия поглощения, переработки и презентации антигена Антиген проникает во внутреннюю среду организма. Его поглощают дендритные клетки и макрофа ги, по «дороге» расщепляющие АГ ( ДК способны мигрировать в лимфоузлы, поэтому в первичном иммунном ответе они являются основной АПК). расщепленный а г за гружается на молекулу HLA и выводится на поверхность клетки для презентации лимфоцитам. при связывании а г с рецептором рф активируется и с этого момента начинается иммунный ответ. Вероятность контакта специфических клонов рф (т.е. рф с рецептором, комплементарным данному антигену) с АПК крайне мала, но существует механизм улавливания циркулирующих лимфоцитов:

Рециркуляция Т-клеток после проникновения антигена в лимфоидную ткань. При вирусной (или бактериальной) а грессии локально развивается процесс воспаления, в него вовлекаются региональные лимфоузлы, в них задерживаются циркулирующие рф, туда же поступают АПК, несущие антигенный пептид. Контакт АПК с лимфоцитами специфического клона останавливает его движение, а остальные клоны продолжают циркуляцию. Таким образом в лимфоузлах избирательно скапливаются рф тех клонов, которым предстоит реа гировать на этот АГ.

2. Стадия распознавания антигена Т-хелперы могут узнать чужеродный АГ на поверхности макрофа га только на фоне собственной HLA-молекулы (так называемое двойное распознавание) соединение антигена с HLA необходимо.

Клеточный иммунный ответ

Гуморальный путь иммунного ответа В лимфоузле АПК представляет расщепленный антиген лимфоцитам. В этом процессе участвуют Врф, контактирующий с информационной частью а г и наивный Тх 0 рф, который контактирует с несущей (?) частью антигена, а также получает цитокиновый сигнал – ИЛ 4 от АПК и тучных и дифференцируется в Т-хелпер 2-го типа. В-рф распознаёт информационную часть антигена с помощью BCR ( это поверхностные IgM и D, ассоциированные с CD -молекулами (19, 21, 79, 81). Т-хелпер распознаёт антиген, с помощью TCR (некоторые Т- независимые бактериальные АГ распознаются рецептором BCR без помощи Т-хелперов). Каждый рецептор – BCR или TCR распознаёт одновременно -цепью антиген, -цепью HLA. АПК Информаци - онная часть Несущая часть В- рф Тх-0 Тх- 2 ИЛ-1 ИЛ-2 ИЛ-4,5,6,10,13,14 Плазмати - ческие клетки В-клетки памяти JgM JgG JgA Идёт иммуногегез: пролиферация и дифференцировка Врф Поглощение АГ фа гоцитом

3. Стадия активации. Ещё во время распознавания и В-рф и Т-рф должны получить три стимула – один специфический и 2 неспецифических: специфический сигнал – связывание АГ с BCR или TCR неспецифические сигналы активации: а) взаимодействие рф с цитокинами б) сигнал от костимулирующих молекул.

Механизм активации Для пролиферации требуется экспрессия генов, кодирующих ИЛ-2 (ключевой ростовый фактор) После активации Тх 2 выделяют цитокины - модуляторы клеточного ответа. Тх 1 секретируют цитокины – опосредующие гуморальный ответ.

4. Стадия клональной пролиферации. После распознавания антигена и активации В- и Т-рф начинают размножаться (пролиферировать). Этот процесс регулируется цитокинами.

5. Стадия дифференцировки. Цитокины Тх 1 стимулируют в лимфоузлах и селезенке размножение и созревание Т-рф (ЦТЛ или Т ГЗТ ) в зрелые клетки и Т-клетки памяти Цитокины Тх 2 способствуют образованию из В-рф плазматических клеток, которые мигрируют в костный мозг и слизистые оболочки, и там синтезируют антитела. Часть активированных Врф сохраняется как долгоживущие В-клетки памяти.

Очередное воздействие того же Аг вызывает более быстрый и выраженный (по сравнению с первичным) вторичный ответ. Иммунологическая память сохраняется длительно.

6. Стадия деструкции антигена происходит с привлечением неспецифических факторов защиты. Деструкция антигена при клеточном ответе: а) цитолиз клеток-мишеней лимфоцитами б) индукция апоптоза лимфоцитами в) фа гоцитоз клеток - мишеней Т ГЗТ -рф с помощью цитокинов (ИФН-γ и МИФ) привлекают фа гоциты в оча г воспаления и активируют их. Активированные макрофа ги и нейтрофилы уничтожают клетки-мишени.

Механизмы деструкции антигена при гуморальном иммунном ответе а) Комплемент-зависимый лизис иммунных комплексов АГ+АТ; б) Фа гоцитоз и расщепление растворимых ИК макрофа гами; в) Антителозависимая клеточная цитотоксичность (АЗКЦ): АТ опсонизируют клетки-мишени, затем клетки-киллеры (NК-клетки, моноциты/макрофа ги, гранулоциты) присоединяются к Fc-фра гменту антитела и разрушают клетку-мишень. IgG в гуморальном ответе могут нейтрализовать вирусы, но только находящиеся в межклеточном пространстве. Вирионы внутри для них недоступны, главными эффекторами противовирусного иммунитета являются Трф. г) простая нейтрализация антигена при связывании его антителом.

Дендритные клетки м.б. миелоидного или лимфоидного происхождения (по другим данным ДК – происходят из монобластов), презентируют АГ лимфоцитам. Без взаимодействия лигандов CD 28 на Трф и стимулирующих молекул B7-1 на дендритных клетках – неполная активация, анергия или апоптоз рф. Контакт АГ с неспецифического звена иммунитета приводит к секреции цитокинов, определяющих ход иммунного ответа. Трф, продуцирующие общий набор цитокинов относят к Th-0. Ил-12 и ИФН-γ переводят нулевые в Th-1 ИЛ-4, 6 стимулируют их дифф-ку в Th-2 Эффекторы клеточного пути - фа гоциты и ЦТЛ, гуморального - плазмоциты ЦТЛ уничтожают с вирусными или опх АГ (экспрессия вирусных АГ опережает сборку вирионов важно для остановки распространения инфекции). Эффективная защита от внутриклеточных патогенов не может обеспечиваться только АТ. При дисбалансе между Th-1 и Th-2 - склонность к аллергии (преобладание Th-2) - реже инфекции с внутриклеточными патогенами (преобладание Th-1)

Регуляция иммунного ответа Внутрисистемная (или саморегуляция) Печеночная Нейро-эндокринная Генетическая См учебник.

Регуляторные Т-клетки Будучи частью популяции CD4+-Tрф, они поддерживают согласие между иммунной системой и организмом, подавляя чрезмерную активность и пролиферацию эффекторных рф. Определяют реакцию иммунной системы на инфекцию, опухолевые клетки, трансплантат, клетки плода при наступлении беременности и т. д

Свойства Т-reg T-reg-клетки подавляют аутоиммунную реакцию, улучшают иммунологическую память и помогают организму, противостоять повторному заражению патогенными микробами, защищают от уничтожения полезные бактерии, населяющие кишечник. способствуют нормальному протеканию беременности, причиной спонтанных абортов у некоторых женщин оказывается низкая активность T-reg-клеток. Отрицательные свойства: помогают раковым клеткам избежать атаки со стороны иммунной системы.

Свойства Т-reg На поверхности данных клеток присутствуют молекулы CD25, а внутри содержится много белка Foxp3, регулирующего работу определенных генов и синтез кодируемых ими белков. Изменение экспрессии любого клеточного гена может повлиять на функционирование всей клетки. Фактор Foxp3 перенастраивает клеточные гены таким образом, что Т-клетки превращаются в T-reg.

Механизм подавления аутоиммунной активности T-reg, блокируют амплификацию клеток иммунной системы, секрецию сигнальных молекул – цитокинов.

Нарушения иммунитета: иммунодефицитные состояния, аутоиммунные заболевания аллергии. Иммунодефициты - состояния, обусловленные функциональной недостаточностью иммунной системы вследствие отсутствия или снижения уровня одного или нескольких факторов иммунитета. Клинические проявления: снижение резистентности к инфекциям, доброкачественные или злокачественные (лимфомы, лимфосаркомы) опухоли.

Классификация иммунодефицитов По происхождению: Первичные (врожденные, или наследственные, часто связаны с Х-хромосомой и наследуются мальчиками от матерей); Вторичные (приобретенные). По локализации дефекта: дефицит фа гоцитов; дефицит антител; дефицит адгезивных молекул; дефект NK клеток; дефицит системы комплемента; дефицит В-рф; дефицит Т-рф; комбинированные иммунодефициты.

Вторичные иммунодефициты Причины развития 1.Возраст. У младенцев и стариков ослаблен гуморальный и клеточный иммунный ответ. 2. Нарушение питания - недостаток белков, витаминов и минералов. 3. ИР - нарушает созревание клеток-предшественниц иммуноцитов. 4. Лекарственные препараты - можно создать любой иммунодефицит. 5.Инфекции. Иммуносупрессия – защитный механизм ряда инфекционных возбудителей, позволяющий им выживать и размножаться в а грессивной среде организма. Наиболее тяжелые вторичные иммунодефициты вызывают ВИЧ, вирусы герпеса. 7. Опухоли (болезнь Ходжкина, миелома, лейкозы). Однако спорным остается вопрос – иммунодефицит - это причина или следствие развития опх? 8. Внутриутробная гипоксия 1 и 2 триместров беременности (предположительный механизм – преимущественная эритроидная диф- ка СКК в ущерб лимфоидным клеткам; эритробласты м. ингибировать пролиферацию В-рф), известно, что стимуляция эритроидного ростка у взрослых также приводит к иммунодепрессии

Аутоиммунные заболевания обусловлены иммунным ответом на антигены собственных тканей Основные механизмы развития аутореактивности: 1. Нарушение регуляции иммунитета при функциональной слабости Т-reg 2. Нарушение клональной делеции и активация сохранившихся аутореактивных В- и Т-клеток при инфицировании микроорганизмами, имеющими общие с хозяином (перекрестные) антигены Например – ревматизм – инфекционно- аллергическое поражение сердца и суставов как результат стрептококковой инфекции. 3. Поликлональная активация В-рф вирусами (мононуклеоза, гепатита). 4. Поступление в кровоток антигенов тканей, в норме изолированных от иммунной системы (мозг, хрусталик, щитовидная железа, тестикулы), например, при травме. 5. Молекулярная аномалия и связанная с этим выработка аутоантител. Например, ревматоидный артрит, когда вырабатываются аутоантитела к дефектному IgG (обнаружен дефект гликозилирования Fc фра гментов антител этого класса аномальные молекулы образуют м/д собой конгломераты с сильными иммуногенными свойствами). 6. Представление антигена клетками, неспециализированными для этой функции. Примером является тиреоидит как результат аномальной экспрессии HLA - 2 на клетках щитовидной железы. 7. Уничтожение «своей» клетки, несущей чужеродные антигены (а г вирусов, лекарств).

Проблемы гетерологичного иммунитета После перенесенной инфекции образуются памяти, но они узнают не весь АГ, а его эпитоп – небольшие пептиды. Ряд вирусов имеют сходные консервативные последовательности пептидов и Т памяти будут распознавать сходный вирус гетерологичный иммунный ответ. При этом эффекторные клетки менее эффективны. Трф активируются раньше, чем Врф и выделяют множество цитокинов повреждение самого организма. + пример: инфицирование людей, зараженных ВИЧ, но еще не имеющих клинических проявлений СПИДа, флавивирусом GBV-C (близким «родственником» гепатита С), во многих случаях предотвращает развитие СПИДа. Одно из вероятных объяснений состоит именно в изменении ответа активированных T-клеток на новую инфекцию. Вирус ВИЧ подавляет иммунную реакцию на себя, однако реакция на флавивирус может протекать нормально, и при наличии гетерологичного иммунитета это сказывается и на ВИЧ. - пример при вакцинации - в отличие от живых вирусов, ответ на убитые вирусы или их части, имеющиеся в вакцинах, вызывают большую активацию T-х 2, а не 1, как это происходит в естественной ситуации; увеличенное количество T-х 2 среди клеток памяти (а значит, их усиленная активация при реальной инфекции) приводит к ухудшению способности бороться с вирусом и, главное, склоняет иммунную систему в целом к аллергическим и, возможно, аутоиммунным реакциям.

за пониженную смертность существует плата – неоднократно вакцинированный от разных болезней, искусственно защищенный человек обладает иммунологической памятью, склонной вызывать аллергии и аутоиммунные заболевания.