Первичный билиарный цирроз Работа выполнена студентами 501 «А» группы: Никитиным О.И. Гарри Д.Д. Преподаватель: к.м.н., доцент кафедры госпитальной терапии 2 Косюра Светлана Дмитриевна.

Первичный билиарный цирроз печени( синоним: хронический деструктивный негнойный холангит)- хроническое, прогрессирующее заболевание печени, характеризующееся аутоиммунным поражением мелких и средних внутрипеченочных желчных протоков с последующей их деструкцией и фиброзом.

Эпидемиология ПБЦ в подавляющем большинстве случаев( половое соотношение 9:1) встречается у женщин среднего возраста. Распространенность ПБЦ в Северной Европе и США составляет чел на населения или чел на женщин старше 30.

Эпидемиология

На что жалуется пациент? Утомляемость Кожный зуд (вплоть до расчесов) Желтуха Ксантомы и ксантелазмы Проявления мальабсорбции Гиперспленизм Анемия Остеопороз и остеомаляции Симптомы печеночно-клеточной недостаточности и портальной гипертензии

Что видит врач… ПБЦ?

Дифференциальный диагноз. Вторичный билиарный цирроз; Первичный склерозирующий холангит; Хронический активный гепатит (холестатический вариант течения); Аутоиммунная холангиопатия; Гепатоцеллюлярная карцинома; Холангиокарцинома; Синдром холестаза, обусловленного приемом лекарственных средств; Саркоидоз.

Классификация по гистологическим изменениям(критерии Ludwig and Scheuer) I стадия. Начальная стадия. Дуктальная (стадия воспаления). Характеризуется лимфоплазмоклеточной инфильтрацией портальных трактов, разрушением эпителия желчных протоков и базальной мембраны. II стадия. Прогрессирующее воспаление. Дуктулярная. Портальные тракты расширяются, развивается перипортальный фиброз. Могут обнаруживаться очаги воспаления, расположенные перипортально. Происходит пролиферация мелких желчных протоков. Фокальные некрозы. III стадия. Септальный фиброз. Возникает септальный фиброз. Обнаруживаются признаки активного воспалительного процесса. Портальные тракты запустевают и замещаются рубцовой тканью. Возникают более обширные некрозы паренхимы. IV. Терминальная. Мелкоузловой портальный цирроз

Этиология Этиология заболевания на настоящий момент точно не установлена. Однако: Заболевание аутоиммунной природы Генетические факторы. Полиморфизм генов локусов HLA–DR53, HLA-А Данные участки презентируют эпитопы ПВК дегидрогеназного комплекса. Инфицирование Enterobacteriaceae sp. Перекрестная реактивность антигенов возбудителя и митохондриальных антигенов. Вспомним о предположительно симбионтом происхождении митохондрий в эукариотических клетках

Почему аутоиммунное заболевание? Заболеванию часто сопутствуют: склеродермия, ревматоидный артрит, тиреоидит Хашимото, кальциноз кожи, почечный тубулярный ацидоз, синдромы Шегрена, Рейно, CREST-синдром (склеродактилия и телеангиоэктазии), нарушения моторики пищевода. В крови пациентов с данными нозологиями часто обнаруживают такие маркеры, как : ревматоидный фактор, антимитохондриальные антитела( 95% случаев), антигладкомышечные, тиреоидные и антинуклеарные антитела

Кроме того, у пациентов с первичным билиарным циррозом выявляются расстройства гуморального или клеточного иммунитета (например, повышение значений иммуноглобулинов в крови, в частности IgM); нарушения регуляции продукции Т- и В-лимфоцитов.

Патогенез Механизм повреждения холангиоцитов, а затем и паренхиматозных элементов печени имеет сложный мультифакторный характер. антителами E2 пируватдегидрогензаного комплекса Прямое поражение антимитохондриальными антителами E2 пируватдегидрогензаного комплекса внутренней мембраны митохондрий холангиоцитов. Предположительно, через рецептор управляемый эндоцитоз. СD 8+ лимфоцитарная инфильтрация холангиол => прямое цитотоксическое действие на клетки через взаимодействие TCR активированных T-киллеров с HLA 1 ассоциированными эпитопами. Индукция выработки IL 1, IL-2, ФНО-а, TGF-beta и других факторов воспаления, апоптоза и фиброгенеза.

Разрушение холангиокапиллярного и холангиосинусоидального барьеров Холестаз. Развитие внутрипротоковой желчной гипертензии. Холестаз. Рост уровней токсического и гипоксического повреждения паренхимы печени. Фиброз Фиброз

Клинический случай Больная 63 лет, поступила в плановом порядке в гастроэнтерологическое отделение ГКБ 12 в ноябре 2011 года с жалобами на общую слабость, отсутствие аппетита, повышение температуры тела, желтуху, потемнение мочи, кожный зуд, сонливость днем и бессонницу ночью. Объективно: состояние средней тяжести. Телосложение астеническое. Желтушность кожных покровов и склер, множественные телеангиоэктазии на коже лица, туловища, плеч. Живот безболезненный. При пальпации в правом подреберье определяется округлое образование плотной консистенции, не смещаемое, до 10 см в диаметре, болезненное.

1982 Сахарный диабет Ауутоимунный тиреоидит 2007 L-Тироксин 75 мг 2009 Зуд в подмышечных областях Боли, желтуха, кожный зуд, слабость Госпитализация в ГКБ Папаверин, L-Тироксин, моноприл, конкор, УДХК Выписка из ГКБ 12

Биохимия крови Наименование теста РезультатЕдиницы измерения Норма АСТ 110МЕ/л 5-34 АЛТ 39МЕ/л 0-32 ЛДГ общ.428МЕ/л ГГТП 1548МЕ/л 9-39 ЩФ 308МЕ/л Альфа-амилаза 186МЕ/л Билирубин общ. 138Мкмоль/л Общий белок 78 г/л Альбумин 23.6 г/л Мочевина 4.1Ммоль/л Креатинин 74Мкмоль/л Железо 19Мкмоль/л Калий 4.6Ммоль/л Глюкоза 5.5Ммоль/л Билирубин пр. 54.3Мкмоль/л

Биохимия крови Наименование теста РезультатЕдиницы измерения Норма АСТ 70МЕ/л 5-34 АЛТ 22МЕ/л 0-32 ЛДГ общ.МЕ/л ГГТП 529МЕ/л 9-39 ЩФ207МЕ/л Альфа-амилазаМЕ/л Билирубин общ. 87Мкмоль/л Общий белокг/л Альбумин г/л Мочевина 3.1Ммоль/л Креатинин 58Мкмоль/л Железо 19Мкмоль/л Калий 3.6Ммоль/л Глюкоза 5.7Ммоль/л Билирубин пр. 20.7Мкмоль/л

ОАК Наименование теста РезультатЕдиницы измерения Норма HGB 11.9 г/л RBC(эритроциты) ^12/л HTC(гематокрит) 33,5 % PLT(тромбоз) ^9/л LYM%(лимфоциты)% WBC(лейкоциты) 7,4 10^9/л MON%(моноциты)% Цветовой показатель 1,05 Ед

ОАК Наименование теста РезультатЕдиницы измерения Норма HGB 13 г/л RBC(эритроциты) ^12/л HTC(гематокрит) 37 % PLT(тромбоз) ^9/л LYM%(лимфоциты) 13 % WBC(лейкоциты) 12,5 10^9/л MON%(моноциты) 2 % ,00 Цветовой показатель 1,05 Ед Нейтрофилы 82%47-72

Коагулограмма Наименование теста РезультатЕдиницы измерения Норма Фибриноген 2.40 г/л Протромбин по Квику в % 50.4% МНО Тромбиновое время 20.7 сек АЧТВ 44.8 сек

Коагулограмма Наименование теста РезультатЕдиницы измерения Норма Фибриноген 2.10 г/л Протромбин по Квику в % 49,2% МНО 1, Тромбиновое время 19,7 сек АЧТВ 42.5 сек

КТ брюшной полости КТ-признаки цирроза печени с наличием узлового образования в 4-5 сегментах печени. (Узел регенерации).

Классификация тяжести цирроза печени по Чайлд-пью У данной пациентки тяжесть цирроза печени соответствует классу С.

Диагностика Важно отметить, что симптомы холестаза характерны и для ПСХ, однако больной ПСХ, как правило, мужчина в возрасте лет. Часто имеющий сопутствующий язвенный колит или болезнь Крона. Кроме того, выявление в крови пациента АМА-М 2 практически полностью позволяет верифицировать патологию как ПБЦ. Следует, также обратить внимание, что уровень печеночных трансаминаз может быть длительное время в норме и повышаться гораздо менее значительно, нежели уровень ферментов- маркеров холестаза.

Иногда, АМА- антитела не выявляются (<5%), однако, в таком случае, можно выявить не менее специфичные антинуклеарные антитела АNA-MND АМА (-) ПБЦ в научной литературе имеет название аутоиммунного холангита

Естественная эволюция ПБЦ

Лечение Урсодезоксихолевая кислота (УДХК) Урсодезоксихолевая кислота (УДХК) считается препаратом выбора для лечения первичного билиарного цирроза. Применение препарата способствует снижению уровня основных сывороточных маркеров холестаза и уровня иммуноглобулинов, а также приводит к снижению уровня общего IgM и IgM- АМА в сыворотке крови пациентов. Препараты УДХК (урсофальк, урсолизин, урсосан, урсохол) назначаются в дозе 13–15 мг/кг/сутки однократно вечером либо в два приема. При неэффективности стандартных доз УДХК возможно применение высоких доз препарата 20 мг/кг/сутки

УДХК при первичном билиарном циррозе Применяется с 1978 г мг/кг веса в день Единственный одобренный препарат У большинства больных замедляет прогрессирование болезни Начало терапии непосредственно после установления диагноза Лечение многолетнее (пока эффективно) Эффект зависит от клинического фенотипа ПБЦ Bowlus, Gershwin, 2014

Клинические фенотипы ПБЦ и ответ на терапию УДХК I.Женщины среднего возраста. Клиническая симптоматика скудная или отсутствует. Хороший ответ на УДХК, благоприятный прогноз. II.Пациенты любого возраста. Слабый ответ на УДХК, медленное, но неуклонное прогрессирование до цирроза. III.Дебют в среднем возрасте. Неяркая клинико-биохимическая симптоматика. Декомпенсация на 7-8 м десятилетии жизни. IV.Пациентки старческого возраста. Прогрессирование до цирроза, который остается компенсированным. V.Молодые женщины. Быстропрогрессирующая дуктопения. Абсолютная резистентность к УДХК. Hirschfield, Gershwin 2011

Иммуносупрессивные препараты Глюкокортикостероиды Глюкокортикостероиды – Преднизолон – Медрол – Будесонид Цитостатики Цитостатики – Метотрексат – азатиоприн – D-пеницилламин – Циклоспорин А – Колхицин

Лечение кожного зуда Инфузионная терапия Холестирамин, Колестипол Налмефен, Налоксон, Налтрексон Ондансетрон Терфенадин

Первичный билиарный цирроз: комбинированная терапия УДХК мг/кг/д + будесонид 9 мг/д Положительная гистологическая динамика Низкая частота побочных эффектов УДХК мг/кг/д + безафибрат 400 мг/д Положительная клинико-биохимическая и гистологическая динамика УДХК мг/кг/д + микофенолат мофетила 2 г/д Положительная клинико-биохимическая и гистологическая динамика Bowlus, Gershwin, 2014; Zhang 2014

Трансплантация Единственный метод, позволяющий количественно продлить жизнь больным ПБЦ. Новый орган, как правило, не подвергается аутоиммунному процессу деструкции желчных капилляров de novo.

Лечение. 1. Лекарственные препараты: Инфузионная терапия (Раствор Рингера 1 л) Урсосан(урсофальк) 250 мг 2 кап- 2 раза в день не менее 6 месяцев, Гептрал(гептор) 400 мг- 2 раза в день, 2 месяца Л-тироксин 75 мг утром натощак Викасол 10 мг 1 т 3 раза в день, 4 недели Дюспатлин 200 мг- 2 раза в день 10 дней, затем 1 кап на ночь 10 дней Ликвид гепа 200 мл по схеме, 2 месяца 2.Диета: Исключить острое, жирное, копченое, алкоголь, ограничить потребление соли до 3 гр. Сутки. Диета при ПБЦ должна быть физиологически полноценной по содержанию белка, углеводов, с умеренным ограничением жиров.