Глюкокортикоиды Клиническая фармакология

ПЛАН ЛЕКЦИИ История открытия глюкокортикоидов Биосинтез глюкокортикоидов Фармакологические эффекты Фармакокинетика глюкокортикоидов Побочные эффекты. Пути профилактики ПД Глюкокортикоиды в пульмонологии, дерматологии, ревматологии Понятие о пульс-терапии

« …гормональная терапия заменяет одно патологическое состояние другим, нередко даже более тяжелым» Дж. Глин «Гораздо легче начать стероидную терапию, чем прекратить ее» Е.М. Тареев

Биосинтез ГК Пучковая зона коры надпочечникиков человека секретирует кортизол и кортикостерон, которые синтезируются из холестерина У здоровых людей при отсутствии стресса ежедневно секретируется мг кортизола Т 1\2 кортизола составляет мин

1934 г. Хенч – субстанция Е (кортизон) 1936 г. субстанция F (кортизол) 1948 г. Хенч, Кенделл – Нобелевская премия 1950 г. – гидрокортизон 1954 г. – преднизон и преднизолон 1955 г. – флуорогидрокортизон 1956 г. – триамцинолон 1958 г.- дексаметазон HORROR CORTISONI – кортизон новый ужас

Биоритмы ГК Циркадный ритм содержания кортикостерона в плазме крови крыс, нмоль\л Время суток СамкиСамцы

Биоритмы ГК Секреция кортикостерона у крыс в разное время года Время года Кортикостерон, нмоль\л Осень Зима Весна Лето 20736

Биоритмы ГК Прием ГК должен проводиться в ранние утренние часы: Для пациентов, длительно принимающих ГК, возможно применение 2/3 дозы в и 1/3 дозы позже, но до 12.00

Р Рецептор Р С Активация С С мРНК Синтез белка Стероидныйответ РНК С Экзогенные гормональные средства Кортикостероиды (гидрокортизон, альдостерон) Кора надпочечникиков

Механизм действия ГК Противовоспалительный эффект: 1) анти экссудативный (стабилизирующее действие на биологические мембраны, уменьшение капиллярной проницаемости) 2) антипролиферативный (угнетение пролиферации фибробластов и их активности в отношении синтеза коллагена) 3) стабилизация лизосомальных мембран (ограничение выхода протеолитических ферментов и предупреждение деструктивных процессов)

Механизм действия ГК Ингибируют экспрессию генов провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ- 8) Ингибируют металлопротеиназы (коллагеназа, стромелизин) Подавляют экспрессию молекул, принимающих участие в Т-клеточном распознавании антигенов

Механизм действия ГК Снижают экспрессию молекул адгезии на мембранах эндотелиаль-ных клеток таким образом подавляют миграцию лейкоцитов в очаг воспаления, что позволяет объяснить снижение резистентности больных к инфекции и развитие лейкоцитоза на фоне ГК-терапии

Механизм действия ГК Иммунодепрессивный: - избирательное торможение функции и развития иммунокомпетентных лимфоидных клеток - не обусловлен проявлением неспецифического цитостатического действия

Механизм действия ГК Пермиссивный (под влиянием ГК увеличивается количество рецеп-торов к физиологически активным веществам - катехоламинам) Ингибируют циклооксигеназу, активатор плазминогена

Побочные эффекты ГК Катаболический : - остеопороз (уменьшают влияние витамина D на всасывание кальция) необратимый ПЭ - снижение мышечной массы - слабость - у детей – подавление роста необратимый ПЭ - угнетение метаболизма суставного хряща - гиповитаминоз (D, A, E, B c ) - катаракта необратимый ПЭ

Побочные эффекты ГК Метаболический: - активация липолиза (накопление жира) - активация глюконеогенеза (диабетогенное действие) - усиливают всасывание жиров

Побочные эффекты ГК Влияние на ЦНС: - замедляется -ритм на ЭЭГ - повышение внутричерепного давления - нарушения поведения (эйфория, депрессия, психоз)

Побочные эффекты ГК Влияние на ЖКТ: - ульцерогенное действие - диспепсия (тошнота, рвота)

Побочные эффекты ГК Другие: - повышение АД - задержка натрия и жидкости - нарушения менструального цикла - лихорадка - расстройства сна - гипокалиемия - акне - замедление регенерации ран

Побочные эффекты ГК Другие: - в физиологических дозах (5-7,5 мг) стимулируют, а в больших угнетают метаболизм суставного хряща - недостаточность коры надпочечникиков - запаздывание полового развития у детей - гипертрихоз

Синтетические ГК Преднизолон (5 мг/таб) Преднизон (5 мг/таб) Метилпреднизолон (4 мг/таб) Триамцинолон (4 мг/таб) Дексаметазон (0,75 мг/таб) При необходимости замены одного препарата другим действует правило «таблетка на таблетку»

ГК в пульмонологии Ингаляционное применение ГК занимает сегодня ведущее место в лечении и профилактике приступов бронхиальной астмы, тяжелого течения хронического обструктивного бронхита

ГК в пульмонологии (базовая терапия БА) Беклометазон 250 мкг Будезонид 200 мкг Мометазон фуроат 200, 400 мкг Флутиказон 25, 50, 100, 125, 250 мкг Практически не вызывают системных побочных эффектов, местные ПЭ – охриплость голоса, кандидоз полости рта, при длительном применении высоких доз – остеопороз, задержка роста у детей, угнетение коры надпочечникиков

ГК в пульмонологии Противовоспалительное, противоаллергическое, иммунодепрессивное действие Повышают плотность β- адренорецепторов, устраняют их десенситизацию Уменьшают отек слизистой оболочки бронхов, продукцию слизи, улучшают мукоцилиарный транспорт

ГК в пульмонологии назначают в первую половину дня на фоне оптимального благоприятного внешнего дыхания перед их введением необходимо назначение бронходилататоров

ГК в пульмонологии Ингаляционные ГК: - имеют низкую биодоступность – % (меньшее количество и выраженность побочных эффектов) - быстро разрушаются в печени - не приводят к угнетению функции коры надпочечникиков % поступает в легкие - 70 % выделяются с желчью и 20 % с мочой в виде метаболитов

Побочные эффекты ГК при ингаляционном применении микоз (кандидоз или аспергиллез) полости рта, глотки, гортани сухость во рту, кашель (прямое раздражающее действие) истончение и эрозия эпителия бронхов головокружение увеличение аппетита аллергия кожи век и носа, акне

ГК в дерматологии Группа I - с низкой активностью – гидрокортизон, преднизолон Группа II - умеренно активные – гидрокортизон бутират, триамцинолон Группа III - активные – бетаметазон, флуоцинолна ацетонид, мометазон, метилпреднизолона ацепонад, флутиказон Группа IV - высокоактивные - клобетазол Уже через 3 дня после начала лечения могут вызывать атрофию кожи, при применении в дозе 2 г/сут через 2 нед наблюдается угнетение функции надпочечникиков, присоединение инфекции, угревая болезнь

ГК в дерматологии ГК в виде мази менее активны, чем крем или лосьон всасывание на различных участках отличается (предплечье –1,0; подошва – 0,14; ладони – 0,83; лоб – 6,0; мошонка – 42; вульва – 9,0) при тяжелых эксфолиативных заболеваниях (псориаз) всасываемость значительно снижается

Биодоступность при накожном применении увеличена: –у детей –при нанесении на пораненную кожу –после мытья Фармакокинетика ГК

хорошо всасываются из ЖКТ проходят через слизистые оболочки и гистогематические барьеры (кроме фторированных ГК) биотрансформацию проходят в печени

Биодоступность –при пероральном приеме колеблется от 50 до 100% –прием пищи не влияет на биодоступность ГК –антацидные препараты существенно снижают биодоступность ГК Фармакокинетика ГК

Естественные ГК Синтетические ГК Связь с белками крови Свободная фракция 90-97% до 10% до 60% 40% и выше более высокая биологическая активность большая опасность побочных эффектов

Фармакокинетика ГК у здоровых людей связывающая способность белка транс картина подвержена суточным колебаниям у здоровых людей связывающая способность белка транс картина подвержена суточным колебаниям у лиц длительно принимающих ГК связывание с транскортином значительно ниже у лиц длительно принимающих ГК связывание с транскортином значительно ниже у лиц длительно принимающих ГК суточные колебания отсутствуют у лиц длительно принимающих ГК суточные колебания отсутствуют

Препарат Глюкокор тикоидная активность Минерало кортик.активность Экви- валент. доза, мг Т1/2 в крови, мин С короткой активностью Гидрокортизон Кортизон 0, Со средней продолжительностью Преднизолон 40,85200 Преднизон 40,8560 Метилпреднизолон 50,54200 С длительной активностью Триамцинолон 504 > 200 Бетаметазон 3000,75 Дексаметазон 3000,75

Сравнительная фармакологическая активность Препарат Противоал лергич. активность Противовос палит. активность Угнетение функций надпочечник. Задержка ионов натрия и воды Гидрокортизон 1111 Преднизолон 4340,75 Метилпреднизо лон 4,86,240,5 Дексаметазон?26170 Триамцинолон?540

Основные варианты ГК-терапии при ревматических заболеваниях Локальная (внутрисуставная) Локальная (внутрисуставная) Системная Системная низкие дозы низкие дозы высокие дозы высокие дозы альтернирующая альтернирующая пульс-терапия пульс-терапия «мини-пульс» терапия «мини-пульс» терапия сочетанная (с цитостатиками) сочетанная (с цитостатиками)

Основные показания к локальному применению ГК при ревматических заболеваниях Основные показания к локальному применению ГК при ревматических заболеваниях Моно-, олигоартрит с умеренной или высокой местной активностью Моно-, олигоартрит с умеренной или высокой местной активностью Преимущественное поражение 1-2 суставов при полиартрите Преимущественное поражение 1-2 суставов при полиартрите При РА в начале базисной терапии при высокой местной активности 1-2 суставов При РА в начале базисной терапии при высокой местной активности 1-2 суставов Предотвращение деформаций в качестве компонента программы реабилитации Предотвращение деформаций в качестве компонента программы реабилитации

Пульс-терапия ГК при ревматических заболеваниях Пульс-терапия - быстрое (в течение мин) внутривенное введение мг метил- преднизолона 1 раз в сутки в течение 3 дней при в\в введении пик концентрации через 1 час, через 6 час снижение, через 4 суток в плазме лишь следы при в\в введении пик концентрации через 1 час, через 6 час снижение, через 4 суток в плазме лишь следы активно накапливается в различных тканях ( в большей степени в зоне воспаления) активно накапливается в различных тканях ( в большей степени в зоне воспаления) имеет минимальную минералокортикоидную активность имеет минимальную минералокортикоидную активность

Пульс-терапия ГК при ревматических заболеваниях Критерии отбора больных РА для пульс- терапии высокая степень активности процесса высокая степень активности процесса низкая эффективность применения средних и высоких доз пероральных ГК низкая эффективность применения средних и высоких доз пероральных ГК системность поражения системность поражения

Переход на альтернирующую схему возможен только после установления контроля над процессом заболевания