Кафедра биохимии и химии Ферменты. Энзимопатии. Выполнила: Сапаева Камилла Приняла: Ержанова Сара Саид-Алиевна Группа: СТ Факультет: Стоматологический

План Энзимопатии Причины возникновений наследственных энзимопатий Энзимопатии обмена аминокислот Энзимопатии обмена углеводов Энзимопатии обмена липидов Энзимопатии соединительной ткани Литература

Энзимопатии (ферментопатии) в широком смысле слова патологические изменения активности ферментов. В более узком смысле этим термином обозначают наследственные заболевания, при которых вследствие изменения активности ферментов нарушается течение соответствующих биохимических реакций в организме и развиваются болезни обмена веществ

Ферментопатии наследственная алиментарная вследствие мутации при хроническом расстройстве питания (белковое голодание)

Наследственные болезни заболевания человека, обусловленные хромосомными и генными мутациями Наследственные энзимопатии Наследственные энзимопатии связаны с генетически обусловленной недостаточностью одного или нескольких ферментов

Причины возникновения энзимопатий Полная блокада (выключение) синтеза фермента; Снижения активности фермента; Нарушения других систем или биохимических реакций, от которых зависит активность фермента 1 2 3

Причиной наследственных энзимопатий является генетически обусловленная недостаточность или полное отсутствие синтеза ферментов. Дефектные ферменты наследуются, в основном, по аутосомно-рецессивному типу. Гетерозиготы, чаще всего, не имеют фенотипических отклонений. При наследственных энзимопатиях происходит нарушение определенных метаболических путей, возникает дефицит их конечных продуктов и накопление промежуточных продуктов, что приводит к клиническим проявлениям.

В норме: 1) Дефекты регуляторных участков белков, которые контролируют синтез ферментов, вызывает полное или частичное нарушения биосинтеза ферментов: 2) Дефекты гена синтеза фермента. У образовавшегося фермента наблюдаются структурные изменения, которые проявляются в изменении его каталитической активности (как правило, она исчезает), чувствительности к активаторам и ингибиторам, сродству к субстратам, оптимумам рН, температуры. В связи с этим изучением констант фермента является решающим в постановке диагноза врожденных энзимопатий.

Особенностью течения наследственных энзимопатий является наличие скрытого периода, когда болезнь клинически не проявляется, но может быть заподозрена или установлена на основании биохимических исследований. Обычно первые клинические симптомы врожденных энзимопатий обнаруживаются в раннем детском возрасте. Многочисленные патологические состояния, обусловленные дефицитом одного или нескольких ферментов, характеризуется большим разнообразием течения.

Классификация наследственных энзимопатий Классификация наследственных энзимопатий до конца не разработана, обычно их разделяют по типу нарушений метаболизма : 1. нарушения метаболизма аминокислот: фенилкетонурия, альбинизм, алкаптонурия и др.; 2. нарушения углеводного обмена: галактоземия, наследственная непереносимость фруктозы, гликогенозы; 3. нарушения липидного обмена: липидозы; 4. нарушения метаболизма нуклеиновых оснований: подагры, синдром Лёша-Нихана и др.; 5. нарушение обмена в соединительной ткани: мукополисахаридозы и др.; 6. дефекты ферментов в ЖКТ: муковисцидоз, непереносимость лактозы и др. 7. нарушения обмена стероидов и т.д. Все это относится к генным заболеваниям

Примеры: Синдром Лёша Найхана наследственное заболевание, характеризующееся увеличением синтеза мочевой кислоты (у детей) вызванное дефектом фермента гипоксантин- гуанинфосфорибозилтрансферазы, который катализирует реутилизацию гуанина и гипоксантина в результате образуется большее количество ксантина и, следовательно, мочевой кислоты. Частота встречаемости 1:

Фенилпировиноградная олигофрения – наследственное заболевание, приводящее в раннем детстве к гибели ребенка или к развитию тяжелой умственной отсталости. Молекулярный дефект заключается в блокировании превращения незаменимой аминокислоты фенилаланина в тирозин:

Фермент, катализирующий данную реакцию, не синтезируется в клетках печени, единственном органе, где он в норме открыт. Это приводит к развитию тяжелого наследственного заболевания, обусловленного избыточным накоплением самого Фен и продуктов его побочного пути обмена – фенилпировиноградной кислоты, а затем фенилмолочной и фенилуксусной кислоты в ткани мозга и сыворотке крови больных детей. Диагноз ставят на основании химического метода открытия Фен или фенилпировиноградной кислоты на пеленках детей. Лечение в основном сводится к исключению из питания ребенка Фен. Для такого ребенка Тир оказывается незаменимой аминокислотой

Приобретенные Аллиментарные энзимопатии – это стойкие нарушения активности ферментов, связанные с характером питания: 1. отсутствием или снижением в пище количества белка; 2. дефицитом в пище витаминов, макро- и микроэлементов, некоторых низкомолекулярных биологически активных веществ; 3. нарушением соотношения в пище белков, жиров и углеводов.

Токсические энзимопатии обусловлены избирательным угнетением активности или синтеза отдельных ферментов или неспецифическим угнетением биосинтеза белка в результате длительного воздействия токсических агентов. Например, соли тяжелых металлов, пестициды. Токсические агенты могут находиться не только в чужеродных соединениях, но и в пищевых продуктах. Например: 1) ингибиторы, содержащиеся в соевых продуктах, яйцах домашней птицы угнетают активность протеаз ЖКТ - трипсина, химотрипсина, эластазы. 2) антивитамины. Например: антивитамином витамина B1 (тиамина) является пиритиамин, вызывающий явления полиневрита) 3) цианиды или оксиды углерода (II) угнетают активность ферментов, содержащих в активном центре Fe2+. 4) длительное действие фторидов угнетает активность ферментов, содержащих в активном центре Mg2+.

Энзимотерапия Использование ферментов в качестве терапевтических средств имеет много ограничений вследствие их высокой иммуногенности. Тем не менее энзимотерапию активно развивают в следующих направлениях: 1) заместительная терапия - использование ферментов в случае их недостаточности; 2) элементы комплексной терапии - применение ферментов в сочетании с другой терапией.

Заместительная энзимотерапия эффективна при желудочно-кишечных заболеваниях, связанных с недостаточностью секреции пищеварительных соков. Например, пепсин используют при ахилии, гипо- и анацидных гастритах. Дефицит панкреатических ферментов также в значительной степени может быть компенсирован приёмом внутрь препаратов, содержащих основные ферменты поджелудочной железы (фестал, энзистал, мезим-форте и др.).

В качестве дополнительных терапевтических средств ферменты используют при ряде заболеваний. Протеолитические ферменты (трипсин, химотрипсин) применяют при местном воздействии для обработки гнойных ран с целью расщепления белков погибших клеток, для удаления сгустков крови или вязких секретов при воспалительных заболеваниях дыхательных путей. Ферментные препараты рибонуклеазу и дезоксирибонуклеазу используют в качестве противовирусных препаратов при лечении аденовирусных конъюнктивитов, герпетических кератитов.

Ферментные препараты стали широко применять при тромбозах и тромбоэмболиях. С этой целью используют препараты фибринолизина, стрептолиазы, стрептодеказы, урокиназы. Фермент гиалуронидазу (лидазу), катализирующий расщепление гиалуроновой кислоты, используют подкожно и внутримышечно для рассасывания контрактур рубцов после ожогов и операций (гиалуроновая кислота образует сшивки в соединительной ткани).

Ферментные препараты используют при онкологических заболеваниях. Аспарагиназа, катализирующая реакцию катаболизма аспарагина, нашла применение для лечения лейкозов: Предпосылкой антилейкемического действия аспарагиназы послужило обнаружение в лейкозных клетках дефектного фермента аспарагинсинтетазы, катализирующего реакцию синтеза аспарагина. Лейкозные клетки не могут синтезировать аспарагин и получают его из плазмы крови. Если имеющийся в плазме аспарагин разрушать введением аспарагиназы, то в лейкозных клетках наступит дефицит аспарагина и в результате - нарушение метаболизма клетки.

Наследственные болезни обмена аминокислот, напр., фенилкетонурия (дефект ферментов, превращающих фенилаланин в тирозин) и гистидинемия (недостаточность фермента, расщепляющего гистидин), характеризуются нарушениями функции центральной нервной системы, что проявляется изменением мышечного тонуса, судорогами, отставанием в психомоторном развитии, слабоумием и др.

Фенилкетонурия Впервые описал A. Foiling в 1934 году. Поражение ЦНС вызывается недостаточностью фермента гидроксилазы-4-фенилаланина, управляющего превращением фенилаланина в тирозин. В результате этого концентрация фенилаланина увеличивается в десятки раз, нарушая деятельность ЦНС. Фенилаланин и его соединения выделяются с мочой. Нарушение обмена связывают с геном, находящимся в 12-й хромосоме и передающимся по аутосомно- рецессивному типу.

Альбинизм. Блокада активности фермента тирозиназы, катализирующей синтез меланина из тирозина через дигидроксифенилаланин Основными проявлениями ее служат отсутствие меланина в клетках кожи, волос и радужной оболочки глаза. Частота в популяции от 1:5000 до 1: Различают около шести форм альбинизма.

Девочка-альбинос из Гондураса

Лечение 1 Ограничение в диете белка и соответствующей аминокислоты. 2. Дополнительное назначение незаменимых аминокислот. 3. Назначение препаратов, активирующих альтернативные пути метаболизма. 4. Введение препаратов, усиливающих связывание и выведение накапливающихся в организме продуктов нарушенного обмена. 5. Применение кофакторов энзимных реакций (биоптерин). 6. Лечение противосудорожными средствами и ноотропами. 7. Интенсивная терапия в остром периоде с использованием гемофильтрации и перинатального диализа.

К наследственным болезням углеводного обмена относят гликогенозы, галактоземию, нек-рые формы диабета сахарного и др. Наследственные болезни обмена липидов включают липидозы сыворотки крови, характеризующиеся повышением содержания в крови липидов, холестерина или липопротеинов, и липидозы с внутриклеточными включениями.

Галактоземия Описана в 1908 году, однако дефект обмена, ее обуславливающий, был открыт лишь в 1956 году. Частота синдрома от 1 на до 1 на новорожденных Галактеземия (непереносимость молочного сахара), связана с отсутствием синтеза в клетках печени фермента, катализирующего превращение галактозы в глюкозу. Мутация структурного гена, ответственного за синтез фермента галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы. Следствием подобной аномалии является накопление галактозы в тканях и развития катаракты в раннем возрасте, поражение тканей печени и мозга, нередко приводящие к гибели ребенка. Лечение в данном случае сводиться к исключению из диеты молочного сахара.

Дефицит фермента галактозо-1-фосфат- уридил-трансферазы (Г-1 -ФУТФ). В результате галактоза (молочный сахар) не усваивается, а промежуточный продукт обмена, галактозо-1-фосфат, являющийся токсическим веществом, накапливается, повреждает ЦНС и другие органы и системы. Заболевание может иметь три генетические формы: 1)форма с 50% активностью фермента (Г-1-ФУТФ); 2) форма с нестабильным ферментом (Г-1-ФУТФ); 3) форма с недостаточностью Г-1-ФУТФ (классическая форма). Наследование галактоземии происходит по аутосомно-рецессивному типу.

Проявляется вскоре после рождения у ребенка : отказом от пищи, поносом, рвотой, непереносимостью голода, падением массы тела, желтухой, увеличение печени и селезенки, поражение почек, водянка живота, возрастает внутричерепное давление, и повышается риск сепсиса, развивается катаракта. Выживший ребенок умственно отсталый, с нарушениями зрительно- пространственных представлений, недоразвитием речи, расстройствами поведения, тревогой, робостью и трудностями в общении. Лечение – безмолочная диета

Наследственные болезни пуринового и пиримидинового обмена включают некоторые формы подагры, синдром Леша-Найхана (возникает при недостаточности гипоксантин фосфорибозилтрансферазы и характеризуется накоплением мочевой кислоты в тканях, повышенным выведением ее с мочой, развитием умственной отсталости) Выделяют также наследственные болезни стероидного обмена, напр. адреногенитальный синдром; обмена билирубина, напр. синдромы Криглера-Найяра, Жильбера- Мейленграхта и др., проявляющиеся желтухой; обмена металлов - гемохроматоз, гепатоцеребральная дистрофия; порфиринового обмена

Наследственными болезнями обмена соединительной ткани являются мукополисахаридозы, Марфана синдром, хондродистрофия; наследственными болезнями крови и кроветворных органов - гемофилия, микросфероцитарная гемолитическая анемия

МУКОПОЛИСАХАРИДО3 1 Н (СИНДРОМ ГУРЛЕРА) Описан G. Gurler в 1919 году. Встречается с частотой 1: Существует еще 15 типов мукополисахаридоз ов

Внешний вид больных увеличенная голова, выдающиеся лобные бугры, почти отсутствующая шея и маленький рост. Форма лица: нос с запавшей переносицей, густые брови, вывернутые ноздри, толстые губы, большой язык, низко посаженные уши. Грудная клетка укорочена, кифоз в грудном нижнем или верхнем поясничном отделе позвоночника. Ограничена или невозможна подвижность в суставах. Живот большой, увеличена печень и селезенка, пупочная грыжа. Помутнение роговицы, снижен слух. Нарушено строение и функции сердца, развивается легочно-сердечная недостаточность. Больные часто болеют пневмонией, воспалением мочевыводящих путей. Гипертензионно-гидроцефальный синдром

Основное значение в диагностике наследственных энзимопатий имеют биохимические методы исследования: определение активности ферментов, продуктов обмена веществ, особенно в тех случаях, когда болезнь клинически не проявляется. скрининг-тесты, т. е. простейшие методы для массовых исследований; напр. для ранней диагностики фенилкетонурии у новорожденных используют тест Гатри, позволяющий ориентировочно судить о количестве фенилаланина в крови (по степени воздействия крови исследуемого на рост чувствительных к фенилаланину штаммов микроорганизмов).

Список литературы: 1. Клиническая биохимия: учеб. Пособие для вузов/ под ред. В. А. Ткачука. -2-е изд., испр.и доп. –М., Тапбергенов С. О Медицинская биохимия: молекулярные механизмы физиологических функций: учеб. Для мед. Спец. Вузов- Астана, Клиническая биохимия: учеб. Пособие/ А.Я. Цыганенко.-М., Бадалян Л.О., Таболин В.Α., Вельтищев Ю.Е.Наследственные болезни у детей.-М.: Медицина, 1971, 366 с. 5. Болезни обмена веществ. Эффективные способы лечения и профилактики: Е. А. Романова Санкт- Петербург, АСТ, ВКТ, 2009 г с.

Интернет-источники: