Қарағанды Мемлекеттік Медицина Университеті Жалпы фармакология кафедрасы Фармацевтикалық пәндер және химия кафедрасы Стереоизомерия және оның ДЗ-пен биологиялық белсенділігі арасындағы байланыс Орындаған:Бейсенбай Ұлбала Садуақас Нурбану Тексерген:Кокжалова М.З. Қарағанды 2018

Изомерия Құ рылымды қ изомерия Ке ң істіктегі изомерия немесе стереоизомерия энантиомерл ер диастереомериял ар п- диастереомериял ар Альфа- диастерео мериялар Класаралы қ изомерия Бір класс арасында ғ ы байланыс

Стереоизомерлер -атомдардың және атомдар тобының кеңістікте орналасуымен ерекшеленетін изомерлер. Стереоизомерлер тұрақтылық құрылымына байланысты конфигурациялық және конформациялық деп бөлінеді

Конфигурациялық стереоизомерлері олардың жеке нысан түрінде өмір сүре алатындығымен ерекшеленеді, яғни, конфигурация тұрақтылығына ие. Олардың әрқайсысы басқа изомерден өзгеше физикалық және химиялық қасиеттер жиынтығы бар тәуелсіз зат ретінде оқшаулануы мүмкін.

Конформациялық стереоизмерлер (конфорорлар) қарапайым байланыстар айналасындағы жекелеген үзінділердің айналуынан туындайды. Конформациялар бір- бірімен жеке атомдар мен топтардағы кеңістікте әртүрлі өзара орналасуы бар молекуланың геометриялық нысандарының бір жиынтығы түрінде болады.

Симметрия к ө ріністері т ұ р ғ ысынан барлы қ стереоизомерлер энантиомерлерге ж ә не диастеромерлерге б ө лінеді. Энтаниомерлер - б ұ л стереоизомерлер, оларды ң молекулалары бір-біріне объект ретінде ж ә не ү йлесімсіз айна бейнесі. Диастереомерлер - стереоизомерлер, оларды ң молекулалары бір-біріне объект ретінде емес ж ә не ү йлесімсіз айна бейнесі.

Молекулаларды ң ке ң істіктік құ рылымын бейнелеу ә дістері 1.Шар құ рылымды қ моделі

Дрейдинг моделі

3. Стюарта-Бриглебті ң жартышар т ә різді моделі

5. Ньюменні ң проекциялы қ формалары

6. Перспективті формалар. «лесопильный козел» типі

7. Фишерді ң проекциялы қ формуласы Фишер формулаларыны ң к ө мегімен асимметриялы қ к ө міртегі атомы бар молекулалар ұ сыныл ғ ан, я ғ ни, тетраэдрлік атомдары бар 4 т ү рлі лигандтар. Құ рылымды қ формулаларда м ұ ндай атомдар * білдіреді.

Фишерді ң проекция формуласын жазы қ ты қ та ө згерту керек бол ғ анда, стереохимиялы қ ма ғ ынаны б ұ рмалауды ң алдын алу ү шін, белгілі бір ережелерге с ә йкес қ айта жасалады Проекция формуласында сіз бірдей асимметриялы қ C атомдары бойынша кез-келген орынбасар ауыстыра аласыз, тіпті бірнеше рет: Проекция формуласы жазы қ ты қ та 180 градус қ а айналуы м ү мкін:

хиральдылы қ Біздің айналамыздағы барлық заттарды олардың симметриялық элементтеріне қатысты бөлуге болады Хиральды ж ә не ахиральды

хиральдылы қ

Молекулалардың хиралділігінің себебі - асимметриялық көміртек атомының болуы

Бір-бірімен үйлеспейтін айна бейнесі болып табылатын жұп хиральды молекулалар энантиомерлер деп аталады. Энантиомерлер әдетте оптикалық белсенді болып табылады, яғни. Полярлық жарықтың жазықтығын белгілі бір бұрышқа айналдыра алады. Айналу бұрышын өлшеу поляриметр арқылы жүзеге асырылады. Оң (сағат тілі бойынша) - дестораторлық (+), Сол жақ - пегагират (-)

Хиральді молекулалардағы асимметриялық C атомдарының конфигурациясын көрсету үшін 1951 жылы ұсынылған R, S жүйесі қолданылады. rectus (оң жақта), S - қатерлі (сол жақта).

Хиральдік орталы қ ты қ оршайтын лигандтарды ң,я ғ ни атомдар мен атомды қ топтарды ң ү лкендігін орнату ү шін мынадай ережелерді басшылы ққ а алады:: Орынбасушыны ң ү лкендігін тікелей хиральді орталы қ пен байланыс қ ан N- элементіні ң реттік н ө мірімен аны қ тайды. N к ө п бол ғ ан сайын,орынбасушы да ү лкен болады;

Не ғұ рлым к ү рделі жа ғ дайларда екінші, ү шінші ж ә не одан да к ө п алыс қ абатты ң N сомасы бойынша аны қ талады:

Атомны ң келесі қ абатты ң атомдарымен еселенген байланысы бол ғ ан жа ғ дайда, ресми т ү рде ол осы т ү рдегі екі немесе ү ш атоммен байланысты деп есептеледі

Осындай атомдар қ ос немесе ү ш есе байланыстар есебінен к ө рінетін на қ ты топтардан ү лкен атомдары бар топтар R-конфигурациялы орынбасушылар S- тен үлкен, қос байланыстың Z-конфигурациясы E-ден үлкен.

Саралаудан кейін орынбасушыларды кіші орынбасушы ба қ ылаушыдан(Фишер формуласында вертикальді орналас қ ан) кететіндей қ ылып орналастырады И «Р ө л ережесі бойынша » конфигурацияны ө згертеді: (S)-бутанол-2

(R)-бутанол-2

Энантиомерлер R ж ә не S конфигурациялы қ белгілеумен байланысты емес оптикалы қ белсенділік белгісімен ерекшеленеді Энантиомерлі ж ұ птар оптикалы қ антиподтар деп аталады: [α] = α / l.c α-оптикалы қ айналу, l-ДМ-да ғ ы кюветті ң қ алы ң ды ғ ы, c-концентрация г / 100мл. Екі энантиомерді ң те ң м ө лшеріні ң қ оспасы рацемат деп аталады. Рацематтар оптикалы қ белсенділікке ие емес.

Рацематтарды ыдырату ү шін қ олданылады: Айналы нысандары бар кристалдарды маханикалы қ талдау; Диастереомерлерге аудару ж ә не б ө лу; Хиральді ортада ғ ы хроматография; Биохимиялы қ ә дістер.

Диастереомерия σ-Диастереомерлер – 2 немесе одан да к ө п хиральді орталы ғ ы бар заттар.Стереоизомерлер санын мына формула ар қ ылы аны қ тайды N- стереоизомерлер саны n- асимметриялы қ орталы қ тар саны

При n=2 N=4

С асимметриялы қ атомдары бірдей ше ң берге ие бол ғ ан жа ғ дайларда конфигурациялы қ стереоизомерлерді ң жалпы саны формуласына жауап бермейді

Цикльдік қ осылыстарды ң диастереомериясы 2 ж ә не одан да к ө п орынбасарлары бар циклоалкандарда орынбасарлары ж ұ п циклды ң бір жа ғ ы бойынша – цис- изомер, немесе ә рт ү рлі – транс-изомер орналасуы м ү мкін

К ө міртекті ң асимметриялы қ атомдарыны ң конфигурациясын белгілеу ү шін ауыстырыл ғ ан циклоалкандарда R, S-ж ү йені қ олдану ғ а болады

π-диастереомерлер Алкендер мен оларды ң туындыларыны ң жалпы формуласы Цис -, транс-изомерлер бар, ө йткені π- байланыс айналасында еркін айналу болмайды

π-Диастереомерлерді физико- химиялы қ ерекшеліктер бойынша ажыратады

Қ ос байланыс конфигурациясын белгілеу ү шін қ азір ә мбебап Е-ж ә не Z-ж ү йесін пайдаланады

Оптикалық изомерлердің әсеріндегі фармакокинетикалық айырмашылықтар Дәрілік препараттардың әртүрлі физиологиялық белсенділіктерінің бір себебіне олардың ағзаға әртүрлі өтуі жатады. Бұл айырмашылықтар оптикалық белсенді, асимметриялық материалдан жасалған биологиялық мембраналардың ерекше құрылысы мен қасиеттеріне, сол сияқты метаболиттерді мембрана арқылы тасымалдайтын мембрананың құрамындағы арнайы жүйелерге де байланысты болуы мүмкін. Жасуша ішіндегі L-амин қышқылдарының концентрациясын, қоршаған ортамен салыстырғанда, 500 есе жоғарылататын стереоарнайыланған транспорттық мембраналық жүйелер белгілі. Бұл жүйелер D-амин қышқылдарын тасымалдамайды.

Сүт қышқылы энантиомері

Оптикалық изомерлердің фармакодинамикалық айырмашылықтары Көбіне энантиомерлердің біреуі (эвтомер), әлсіздеу әсер жасайтын немесе мүлдем әсер етпейтін екіншіге (дистомер) қарағанда, белсенділігі жоғары болады. Эвтомердің дистомерге қатынасы эвдисмиялық деп аталады және ол қосылыстың стереоталғампаздығының шамасы болып есептеледі. Қатынас неғұрлым жоғары болса, оптикалық изомердің біреуінің ғана биологиялық белсенділігі соғұрлым күшті болады. Егер оптикалық асимметрияның орталығы молекуланың рецептормен әрекетіне жауапты нүктеде (Пфейффер ережесі) орналасса, бұл жағдай өте айқын байқалады.

Адреналин D-(-)-адреналин максимум фармакологиялы қ белсенділік к ө рсетеді. L-(+)-адреналинні ң спирттік гидроксил тобы рецепторды ң беткейіне қ атысты д ұ рыс ба ғ ытталма ғ ан, сонды қ тан молекула рецептормен екі н ү ктеде ғ ана ә рекеттеседі. Сол себепті таби ғ и D-(-)- адреналин, жасанды синтезделген L-(+)-изомермен салыстыр ғ анда, онда ғ ан есе к ө п фармакологиялы қ белсенділік к ө рсетеді.

Морфин Морфин – таби ғ и ө сімдік шикізатында болатын, сол ғ а б ұ ратын изомерді ң бірі. Б ұ л препарат жануарлар мен адам ғ а жіберілсе, к ү шті ж ә не ұ за қ мерзімді аналгезия туындатады. Морфинні ң синтезделген о ңғ а б ұ ратын изомері еш қ андай аналгетикалы қ қ асиеттер к ө рсетпейді.

Кокаин Белгілі жергілікті анестезиялаушы препарат кокаинні ң 8 оптикалы қ изомері болуы м ү мкін. Кокаинні ң с ә йкес 4 рацематты қ формасы бар: кокаин, псевдококаин, аллококаин ж ә не аллопсевдококаин

Напроксен Напроксенні ң бір оптикалы қ изомері артритті емдеу барысында белсенділік к ө рсетеді, бас қ а изомері анальгетикалы қ ә серсіз, бауырды улайды

Ибупрофен Қ абыну ғ а қ арсы препарат ибупрофенні ң карбоксил тобына қ атысты α-жа ғ дайда бір хиральды қ С атомы бар, сонды қ тан екі энантиомері болады. Ө ндірілетін ибупрофен – рацематты қ қ оспа. Биологиялы қ белсенділікті (S)- (– )-ибупрофен к ө рсетеді. Оны ң оптикалы қ антиподы (R)-(+)- ибупрофен а ғ зада белсенді емес. Дексибупрофен деп аталатын энантиомерлік таза (S)-(–)- ибупрофен алынды. Адам а ғ засында болатын изомераза белсенді емес (R)- (+)-ибупрофенді белсенді (S)-(–)-ибупрофенге айналдырады

Сарколизин Сарколизинні ң сол ғ а б ұ рылатын т ү рі кейбір ісіктерді ж ә не ө спелерді емдеуде белсенді болып табылады,ал о ңғ а б ұ рылатын т ү рі белсенді емес (препарат фенилаланинні ң туындысы ) L-сарколизин d-сарколизинге қ ара ғ анда l-амин қ ыш қ ылдарыны ң белсенді тасымал ж ү йесіні ң к ө мегімен мембрана ар қ ылы ө теді. Рацематтық препараттар

Фармацевтикалы қ ө нерк ә сіп ХХ ғ асырды ң 1980 жылдарынан бастап хиральды қ ДЗ рацематтар т ү рінде емес, оптикалы қ белсенді изомерлер т ү рінде дайындауды қ ол ғ а алды. Б ұ л жа ғ дай шы ғ арылып жат қ ан д ә рілік субстанцияларды ң қ ауіпсіздігін жо ғ арылату ма қ сатында, ә сіресе, рацематты қ препарат талидомидке байланысты туындады. Атал ғ ан препаратты ң уыттылы ғ ы т ө мен деп есептелген, біра қ 1960 жылдарда оны ұ йы қ тат қ ыш ж ә не седативті д ә рі ретінде қ абылда ғ ан ж ү кті ә йелдерден м ү гедек балалар туатынды ғ ы аны қ талды. Сол себепті талидомидке тыйым салынды. Зерттеулерді ң н ә тижесінде, рацемат т ү рінде қ олданыл ғ ан талидомидте (+)-R-энантиомер ұ йы қ тат қ ыш ж ә не ә лсіз седативтік ә сер жасайтынды ғ ы ж ә не уытсызды ғ ы, ал оны ң (-)-S-антиподыны ң субхроникалы қ уыттылы ғ ы ( ұ ры қ ты ң дамуы барысында ғ ы ауыт қ улар) аны қ талды. Сонымен қ атар, R-форма in vivo S-форма ғ а ауысады, сол себепті қ анны ң эмбрионны ң ая қ - қ олына жетуіне тос қ ауыл қ ойылады.

Рацемиялы қ д ә рілік препараттарды ң негізгі фармакологиялы қ белсенділігі ә детте бір ғ ана энантиомерді ң ә серімен байланысты. Екіншісіні ң белсенділігі аз, немесе м ү лдем белсенді емес, немесе бас қ а фармакологиялы қ ә серлерін к ө рсетеді L-варфаринні ң изомері-D-изомерге қ ара ғ анда 5 есе к ү шті антикоагулянтты қ ә сері бар қ осылыс. Қ абыну ғ а қ арсы препараттар тек L-варфаринні ң метаболизмін та ң дап тежейді, демек, осы изомерді ң плазмада ғ ы концентрациясын селективті арттырады

Қ осылыстарды ң ке ң істік құ рылысы мен биологиялы қ белсенділігіні ң арасында ғ ы байланыс Реакциялар а ғ зада биокатализаторлар – ферменттерді ң қ атысуымен орындалады. Ферменттер α-амин қ ыш қ ылдарыны ң хиральды қ молекулаларынан құ рал ғ ан, сонды қ тан олар хиральды қ реагенттерді ң, хиральдылы қ ты сезгіш, олармен ә рекеттесетін субстраттарды ң ролін ат қ ара алады. Осылайша, молекулаларды ң ке ң істіктегі құ рылысы биохимиялы қ процестерді ң стереоарнайылы ғ ына байланысты болады. А ғ зада ж ү ретін процестерді ң стереоарнайылы ғ ына байланысты реакция ғ а белгілі стереоизомерлер қ атыстырылады ж ә не реакцияны ң н ә тижесінде стереохимиялы қ белгілі ө німдер пайда болады. Стереоарнайылы қ энантиомерлерді ң біреуіні ң биологиялы қ ә сер жасауыны ң, бас қ а энантиомерді ң белсенді болмауыны ң, кейде тіпті қ арсы ә сер жасауыны ң негізін қ алайды. Д ә рілік препараттарды ң ә рт ү рлі физиологиялы қ белсенділіктеріні ң бір себебіне оларды ң а ғ за ғ а ә рт ү рлі ө туі жатады. Б ұ л айырмашылы қ тар оптикалы қ белсенді, асимметриялы қ материалдан жасал ғ ан биологиялы қ мембраналарды ң ерекше құ рылысы мен қ асиеттеріне, сол сия қ ты метаболиттерді мембрана ар қ ылы тасымалдайтын мембрананы ң құ рамында ғ ы арнайы ж ү йелерге де байланысты болуы м ү мкін. Жасуша ішіндегі L-амин қ ыш қ ылдарыны ң концентрациясын, қ орша ғ ан ортамен салыстыр ғ анда, 500 есе жо ғ арылататын стереоарнайылан ғ ан транспортты қ мембраналы қ ж ү йелер белгілі. Б ұ л ж ү йелер D-амин қ ыш қ ылдарын тасымалдамайды

Қ орытынды Айтыл ғ ан м ә ліметтер биологиялы қ белсенді заттар молекуласында ғ ы бір топтарды ң ке ң істіктік орналасуыны ң ө згеруі осы топтарды ң химиялы қ таби ғ атыны ң ө згеруі сия қ ты елеулі салдарлар ғ а ие болатынын к ө рсетеді. Молекуланы ң физиологиялы қ белсенділігіне стереоспецификалы қ синтез ә дістемелеріні ң к ө мегімен стереоспецификалы қ ерекшеліктерді ң ә серін білу не ғұ рлым тиімділікке ж ә не (немесе) е ң аз уыттылы ққ а ие д ә рілік препараттарды алу ғ а м ү мкіндік береді. Д ә рілік заттарды ә зірлеу сатысында жеке стереоизомерлерді ң терапиялы қ белсенділігін, уыттылы ғ ын, метаболизмін, фармакодинамикасын ж ә не фармакокинетикасын салыстырмалы талдау қ ажет.

Пайдаланыл ғ ан ә дебиеттер Жау ғ ашева С.К. Ихамбаева А.Н. Клиникалы қ фармакологияны ң ө зекті м ә селелері. – Қ ара ғ анды, Т. С. Сейтембетов Химия п ә ні « Қ аза қ стан»: Ұ лтты қ энцклопедия / Бас редактор Ә. Нысанбаев – Алматы « Қ аза қ энциклопедиясы» Бас редакциясы, 1998 ISBN , VII том Химия: Жалпы білім беретін мектепті ң жаратылыстану-математика ба ғ ытында ғ ы 11- сыныбына арнал ғ ан о қ улы қ / Ә. Темірболатова, Н. Н ұ рахметов, Р. Ж ұ маділова, С. Ә лімжанова. – Алматы: «Мектеп» баспасы, www. stud. kz