Механизмы онкогенеза. Выполнила студентка группы БН-32 Андрюсенко А.
Канцерогенез Это сложный патофизиологический процесс зарождения и развития опухоли. (сын. онкогенез). Две регулирующие системы, оказывающие кардинальное влияние на процесс клеточной пролиферации (разрастания): 1. Протоонкогены 2. Гены-супрессоры опухолей
Генетические аспекты этиологии и патогенеза злокачественных новообразований у человека изучаются очень давно. Первым предположил роль наследственности, как одного из механизмов канцерогенеза, французский хирург Брока, описавший в 1869 г. родословную семьи своей жены, где из 24 женщин 10 умерли от рака молочной железы. Как и для всех мультифакториальных заболеваний реализация механизмов канцерогенеза обеспечивается совместным действием целого ряда генетических и средовых факторов. Основными генетическими механизмами, запускающими процесс канцерогенеза, у человека являются мутации генов двух групп семейств, контролирующих процессы жизнеобеспечения клетки: протонкогенов и антионкогенов (генов-супрессоров опухолевого роста).
Протоонкогены это группа нормальных генов клетки, оказывающая стимулирующее влияние на процессы клеточного деления, посредством специфических белков продуктов их экспрессии. Превращение протонкогена в онкоген (ген – определяющий опухолевые свойства клеток) является одним из механизмов возникновения опухолевых клеток. Это может произойти в результате мутации генетического кода протонкогена с изменением структуры специфического белка продукта экспрессии гена, либо же повышением уровня экспрессии протонкогена при мутации его регулирующей последовательности (точечная мутация) или при переносе гена в активно транскрибируемую область хромосомы (хромосомные аберрации). Хромосомный набор нормальной (слева) и раковой клетки
Протоонкогены представляют собой группу семейств генов, которые играют ключевую роль в пролиферации и дифференцировке клеток, функционировании клеточных рецепторов, репарации ДНК и формировании ответа на внешние регуляторные сигналы. Продукты этих генов в норме регулируют многостадийный процесс сигнальной трансдукции. Передача сигналов опосредована тремя механизмами: фосфорилированием серина, треонина и тирозина в остатках белков путем отщепления фосфатной группы от АТР, в результате чего изменяется конфигурация белка-фермента и его активность; регуляцией активности GTPазы, осуществляющей GDP/GTP-превращение и выполняющей роль молекулярного медиатора мембрана-ассоциированных тирозин-киназы и серин-треонин-киназы; регуляцией репликации ДНК, экспрессии ядерных генов и процессов агюптоза. Гены- супрессоры опухолевого роста в норме отвечают за подавление клеточной пролиферации на определенных стадиях онтогенеза, т.е. регулируют (тормозят) экспрессию протонкогенов.
Гены-супрессоры представлены группой генов, чья функция противоположна функции протонкогенов. Гены-супрессоры оказывают тормозящее влияние на процессы клеточного деления и выхода из процесса дифференцировки. Доказано, что в ряде случаев инактивация генов-супрессоров с исчезновением их антагонистического влияния по отношению к протонкогенам ведет к развитию некоторых онкологических заболеваний. Так, потеря участка хромосомы, содержащего гены-супрессоры, ведет к развитию таких заболеваний, как ретинобластома, опухоль Вильмса и др.
Таким образом, система протонкогенов и генов-супрессоров формирует сложный механизм контроля темпов клеточного деления, роста и дифференциации. Нарушения этого механизма возможны как под влиянием факторов внешней среды, так и в связи с геномной нестабильностью теория, предложенная Кристофом Лингауром и Бертом Фогельштейном. Питер Дюсберг из Калифорнийского университета в Беркли утверждает, что причиной опухолевой трансформации клетки может быть анеуплоидия (изменение числа хромосом или потеря их участков), являющаяся фактором повышенной нестабильности генома.
По мнению некоторых ученых, еще одной причиной возникновения опухолей мог бы быть врожденный или приобретенный дефект систем репарации клеточной ДНК. В здоровых клетках процесс репликации (удвоения) ДНК протекает с большой точностью благодаря функционированию специальной системы исправления пострепликационных ошибок. В геноме человека изучено по крайней мере 6 генов, участвующих в репарации ДНК. Повреждение этих генов влечет за собой нарушение функции всей репаративной системы, и, следовательно, значительное увеличение уровня пострепликационных ошибок, то есть мутаций.
Наименование гена Хромосома Заболевание APC (аденоматозного полипоза кишечника) 5q21Семейный полипоз кишечника Rb1 (ретинобластомы)13q14Ретинобластома, остеосаркома и др. WT-1 (опухоли Вильмса)11p13Опухоль Вильмса, другие опухоли p5317p12-13Опухолевый сындрои Ли- Фромени 2 NF-1 (нейрофиброматоза) 3 17q11Нейрофиброматоз (1 тип) DCC (делегированный при раке кишечника) 18q21Рак кишечника
Трансформация нормальной клетки в опухолевую представляет собой длинную цепь событий, инициируемых каскадом мутаций в протонкогенах и генах- супрессорах. Механизмы канцерогенеза, запускаемые мутациями в генах этих двух групп семейств, несколько различаются. Мутации в протонкогенах, обусловливающие их трансформацию в так называемые клеточные (целлюлярные) онкогены (с-опс), могут затрагивать структурную часть гена и приводить к изменению его продукта или повышать уровень экспрессии гена за счет хромосомных перестроек и/или мутаций в регуляторной части (в области промотора или энхансера) или амплификации (увеличения числа копий).
Мутации в структурной части гена - это, как правило, точковые мутации, меняющие конфигурацию белка, в результате чего активируется ауто фосфорилирование, увеличивается активность фермента и, следовательно, усиливается клеточный рост. Эти мутации аутосомно-доминантные, так как для злокачественной трансформации клетки не нужен второй сопутствующий онкоген.
При анализе кариотипа больных с различными типами опухолей часто выявляются транслокации (мутации, при которых происходит перенос участка хромосомы на негомологичную хромосому.), делеции (хромосомные перестройки, при которых происходит потеря участка хромосомы) и инсерции ( мутация, при которой в последовательность ДНК происходит вставка другой последовательности ДНК). В результате этих хромосомных перестроек протонкоген может попасть в зону действия активного промотора, при этом транскрипция протонкогена увеличится. Так протонкогены c-mos, с-тус и с-аbl активируются вследствие транслокаций t(8;21), t(8;14), t(9;22), соответственно, что приводит к развитию следующих опухолей: острого миелоидного лейкоза, лимфомы Беркитта, хронического миелоидного лейкоза. Делеции 11 р рядом с областью расположения гена c-ras - Пр 13, могут привести к развитию аниридии или опухоли Вилмса.
Результатом транслокации может быть и амплификация гена, например, амплификация протонкогена аЫ при хроническом миелолейкозе. Предполагается, что инсерции в регуляторные участки гена представлены преимущественно последовательностями генома некоторых ДНК-содержащих вирусов или про вирусной ДНК ретровирусов (РНК- содержащие). Встраивание в определенные участки генома регуляторных ДНК- последовательностей ретровирусов и/или активация провирусами промоторов клеточных онкогенов может привести к резкому усилению экспрессии протонкогенов и развитию опухоли.
Возникновение опухолей, ассоциированных с ДНК-содержащими вирусами, обусловлено тем, что вирусная ДНК становится частью клеточного генома и вместе с ним передается дочерним клеткам. При этом репликация и экспрессия вирусной ДНК частично или полностью регулируются клеточными механизмами, в зависимости от степени интеграции генома вируса. Вирусы папилломы человека. У 80% больных раком шейки матки находят ДНК этих вирусов. Вероятно, вирус служит необходимым, но недостаточным условием развития большинства этих опухолей.
Вирус Эпштейна Барр. В первые 20 лет жизни им заражаются более 90% людей, но болезнь обычно не возникает. Вирус заражает В-лимфоциты и эпителий носоглотки, так как эти клетки несут рецепторы вируса. Однако под действием факторов, вызывающих пролиферацию (например, малярии), они могут перерождаться в опухолевые. Вирус участвует в патогенезе рака носоглотки, эндемической формы лимфомы Беркитта, В- клеточных лимфом при иммунодефиците, Т-клеточной лимфомы кожи, рака желудка.
Вирус гепатита В. Вирусную ДНК почти всегда находят при печеночно клеточном раке. Она кодирует белки, стимулирующие сынтез РНК. Вирус может вызывать перерождение клеток и путем встраивания в геном и нарушения экспрессии генов, регулирующих пролиферацию.
Парвовирус В19 может подавлять опухолевый рост
Амплификация (увеличение числа копий ДНК) гена может быть выявлена в виде малых добавочных хромосом, известных как мини хромосомы, гомологичные соответствующим участкам хромосом. Увеличение числа копий некоторых протонкогенов, например, N-myc при нейробластомах, характерно для поздних стадий малигнизации (озлокачествления) и предположительно может служить тестом для определения стадии развития рака и прогноза течения заболевания. Повышение экспрессии протонкогена возможно и вследствие других механизмов, приводящих к эффекту дозы гена. Так усиление транскрипции гена может быть обусловлено эпигеномными изменениями: снижением/отсутствием действия специфического репрессора и гиперметилированием.
Вирусные онкогены были обнаружены у ретровирусов, вызы вающих опухоли животных. Описано около 20 таких онкогенов. Клеточные онкогены были открыты путем выделения ДНК из опухолевых клеток и внедрения ее в здоровые клетки, которые после этого становились опухолевыми. Описано более 20 таких онкогенов. Гены супрессоры опухолевого роста кодируют белки, подав ляющие пролиферацию. Мутации этих генов способны вести к бесконтрольному делению клеток. Описано более 10 таких генов. Протоонкогены это нормальные гены, регулирующие про лиферацию и дифференцировку клеток; они служат предше ственниками онкогенов. Об этом говорит сходство протон- когенов с онкогенами ретровирусов.
Протоонкогены необходимы для жизни клетки, и в течение эволюции их структура изменилась очень слабо: у дрожжевых грибов и человека многие из них почти одинаковые. Белки, кодируемые протонкогенами, образуются в определенных периодах клеточного цикла и на определенных стадиях дифференцировки клеток. Отличия онкогенов. Клеточные онкогены содержат экзоны и интроны, а вирусные только экзоны. Вирусная ДНК имеет длинные концевые повторы, служащие мощными промоторами, которых нет у клеточных онкогенов. Вставка таких повторов вблизи клеточного онкогена усиливает его экспрессию и может вызвать трансформацию клетки.