Контроль качества ЛС. Система GMP. к.фарм.н. Тихонова Ю.А. кафедра ОЭФ фарм. ф-та МГМУ

Лекарственные средства (ЛС) по причине их особых свойств были одним из первых видов товаров, качество которых общество начало контролировать. Особенности ЛС как товара: 1- потребитель не сам принимает решение о покупке ЛС 2- ни врач, ни потребитель не могут в полной мере оценить качество предлагаемого ЛС 3- врач, рекомендующий препарат, не оплачивает его 4 – спрос мало зависит от цены

Факторы, влияющие на выбор потребителей при покупке лекарственных средств

Нормирование лекарств, т. е. установление определенных требований к их производству и качеству, имеет очень большое значение. Ненадлежащий состав лекарства, неправильное его изготовление или неправильное дозирование могут привести к снижению или потере лечебного эффекта или даже к появлению токсического действия лекарства. В отличие от других предметов потребления, качество лекарств не может быть определено больным. Это особенно подчеркивает важность государственного нормирования производства и качества лекарств.

К любому ЛС предъявляются 3 основных требования: эффективность, безопасность, качество.

Безопасность лекарственных средств - характеристика лекарственных средств, основанная на сравнительном анализе их эффективности и оценки риска причинения вреда здоровью (ни для одного другого вида товаров, кроме ЛС, в понятие "безопасность" не включается их эффективность как необходимая составляющая); Эффективность лекарственных средств - характеристика степени положительного влияния лекарственных средств на течение болезни.

Фармаконадзор - вид деятельности по мониторингу эффективности и безопасности лекарственных препаратов, направленный на выявление, оценку и предотвращение нежелательных реакций или любых других возможных проблем, связанных с применением лекарственных препаратов. Фармаконадзор осуществляется уполномоченным федеральным органом исполнительной власти – Росздравнадзором Приказ Росздравнадзора от N 1071 – «Об утверждении Порядка осуществления фармаконадзора»

Медицинские организации обязаны предоставлять в Росздравнадзор информацию (извещение) обо всех побочных действиях, не указанных в инструкциях по применению лекарственных препаратов, а также о серьезных и непредвиденных нежелательных реакциях, об индивидуальной непереносимости препаратов, и пр. Также они должны способствовать принятию мер, направленных на устранение негативных последствий применения лекарственных препаратов, предупреждение причинения вреда жизни или здоровью человека, на дополнительный сбор данных об эффективности и безопасности таких лекарственных препаратов.

Обязанность держателей регистрационных удостоверений лекарственных препаратов - прием, учет, обработка, анализ, хранение и передача в Росздравнадзор поступающих сообщений о побочных действиях, серьезных нежелательных и непредвиденных нежелательных реакциях при применении лекарственных препаратов, об особенностях их взаимодействия с другими лекарственными препаратами, индивидуальной непереносимости, а также об иных фактах и обстоятельствах, представляющих угрозу жизни или здоровью человека или влияющих на изменение отношения ожидаемой пользы к возможному риску применения лекарственных препаратов.

Таким образом, своевременность и качественность результата мониторинга эффективности и безопасности лекарственных препаратов напрямую зависит от активности в установлении взаимодействия между фармацевтическими компаниями, медицинскими работниками, пациентами и органами исполнительной власти (Росздравнадзором).

Категория «качество» является чисто фармацевтической проблемой. В частности, неверно говорить, что если ЛС обладает высокой эффективностью и обладает при этом минимальными побочными эффектами, то, следовательно, это качественное ЛС. В развитых странах значительные административные и технические усилия направлены на то, чтобы пациенты получали эффективные ЛС высокого качества.

Качество продукции – это совокупность свойств продукции, обуславливающих ее пригодность удовлетворять определенные потребности в соответствии с ее назначением. Качество лекарственных средств – это соответствие лекарственного средства требованиям фармакопейной статьи либо в случае ее отсутствия нормативной документации или нормативного документа ( ГОСТы, ОСТы, ТУ и пр.). Обеспечение качества – планируемые и систематически выполняемые организацией- производителем действия, создающие уверенность в том, что качество продукции будет соответствовать предъявляемым требованиям.

Элементы качества Материалы Механические ср-ва Методы и процедуры Персонал

Высокое качество лекарства подразумевает: 1) высокую химическую чистоту действующего вещества (примеси есть всегда, вопрос в том - сколько их в процентном отношении к общему составу и нет ли среди них вредных, даже в очень малых количествах);

2) точное соответствие содержания действующего вещества заявленному (например, устаревшее оборудование не может обеспечить точность дозировки при серийном изготовлении или недобросовестные производители могут "экономить" на содержании действующего вещества и лечебный эффект лекарства может снижаться - что не только наносит потребителям финансовый ущерб, но и может быть попросту опасно для здоровья);

3) высокое качество и безопасность "наполнителей" (большинство лекарственных форм состоит не только из действующего вещества, но и из дополнительных ингредиентов, служащих для правильного введения действующего вещества в организм - так называемого "механизма доставки");

4) качество упаковки, соответствие реальной и заявленной даты производства, правильность транспортировки и хранения (большинство химических веществ с течением времени трансформируется, например, распадется, улетучивается, вступает в химические реакции от воздействия температуры, света, кислорода и влаги атмосферы и т.п.);

Качество лекарственного средства должно быть обеспечено технологией и организацией производства так, чтобы продукция, не соответствующая установленным требованиям, не могла появиться. Для этого фармацевтическому производству необходима система обеспечения качества.

Система обеспечения качества – комплекс организационных и технических мер, обеспечивающих выпуск лекарственных средств в соответствии с заданными требованиями. Система обеспечения качества в производстве лекарственных средств должна гарантировать выполнение следующих основных требований к выпускаемой продукции: - соответствие спецификации (фармакопейной статье) - сохранение своих свойств в течение установленного срока годности; - наличие правильной и четкой маркировки Все звенья этой системы следует укомплектовать квалифицированным персоналом, обеспечить необходимыми помещениями, оборудованием и пр. Ответственность за функционирование системы возлагается в первую очередь на руководителей и уполномоченных лиц.

СИСТЕМА ОБЕСПЕЧЕНИЯ КАЧЕСТВА На национальном уровне включает: -Фармацевтическое законодательство - Порядок регистрации продуктов -Порядок лицензирования предприятий - Фармакопейную программу - Лабораторную службу - Инспекторат - Систему фармаконадзора

-На уровне производственного предприятия: -Положения GMP - Разработка прописи, технологии, спецификации, валидации - Оценка и выбор поставщиков

Качественный фармацевтический продукт должен соответствовать: -всем условиям регистрации по прописи - всем условиям изготовления (технология, производственная площадка, кадры) - обладать всеми заявленными свойствами

Контроль качества это часть «Правил GMP», включающая отбор проб, проведение испытаний и выдачу соответствующих документов, гарантирующих, что все необходимые испытания действительно проведены, процесс производства соответствовал требованиям регламентов, а готовый продукт был реализован только в том случае, если его качество отвечало требованиям НД. Система контроля качества (объекты контроля, операции, техническое оснащение, методы и др.) является неотъемлемой частью производственного процесса. Обеспечение надлежащего производства и контроля качества на всех этапах процесса производства ЛС называется управлением качеством в фармацевтической промышленности.

Отечественная система контроля качества лекарственных препаратов состоит из трех частей: -входной контроль - межоперационный (внутрипроизводственный) контроль -приемочный контроль (готовой продукции).

Входной контроль Проводится для всех поступающих серий исходного сырья (активные субстанции и вспомогательные вещества). Лабораторные испытания проводятся в аттестованных производственных лабораториях. В соответствии с требованиями Приложения 8 GMP аналитический тест на подлинность проводится для каждого тарного места в серии сырья. На основании результатов лабораторного контроля Уполномоченное Лицо принимает решение о возможности использования каждой серии сырья в производстве.

Межоперационный контроль Объем определяется технологом, разрабатывающим технологическую документацию, согласовывается службой качества и руководителем производственного участка. Необходимость контроля максимально возможного числа параметров процесса и качества продуктов. Все решения, связанные с несоответствующей продукцией, принимает Уполномоченное Лицо.

Приемочный контроль Осуществляется после окончания всех производственных операций. Включает лабораторные испытания контрольных образцов, отобранных из предъявленной серии лекарственного препарата и оценку досье серии (подборка всех записей (протоколы, журналы), которые велись в ходе всего производственного процесса). Серия может быть выпущена на рынок только после письменного разрешения Уполномоченного Лица.

В целях обеспечения здоровья населения чрезвычайно важно, чтобы система контроля качества ЛС была надежной. Контроль качества ЛС должен иметь предупредительный характер и не допускать появления на фармацевтическом рынке неэффективных и небезопасных ЛС, которые представляют серьезную угрозу здоровью и жизни человека. Поэтому к ЛС предъявляются особые требования на разных этапах его обращения на фармацевтическом рынке.

Система обеспечения качества, эффективности и безопасности ЛС предназначена для того, чтобы гарантировать, что разработка, испытания, изготовление, хранение и реализация ЛС осуществляются с учетом требований GxP. Система обеспечения качества напрямую связана с системой контроля качества – на государственном уровне и на уровне производственного предприятия.

На этапе доклинических исследований (фармацевтическая разработка, токсико- фармакологические исследования) контроль обеспечивается за счет системы надлежащей лабораторной практики (GLP), которая является гарантом качества и достоверности данных, полученных в экспериментальных исследованиях;

На этапе клинических исследований (КИ) за счет системы надлежащей клинической практики (GСP), которая включает контроль качества планирования и проведения испытаний ЛС на человеке и представления результатов

На этапе производства за счет надлежащей производственной практики (GMP), которая гарантирует, что технологический процесс производства ЛС осуществляется в соответствии с утвержденными общепринятыми стандартами качества.

При реализации ЛС контроль качества обеспечивается системой надлежащей дистрибьюторской (GDP) и аптечной (GPP) практик.

Производство лекарственных средств – совокупность всех операций по изготовлению ЛС и документированию результатов. Это серийное получение лекарственных средств в соответствии с правилами организации производства и контроля качества. Производство ЛС включает в себя все операции, начиная от приобретения сырья, вспомогательных, упаковочных и маркировочных материалов и полупродуктов, до изготовления и упаковки, включая выдачу разрешения на реализацию, хранение, реализацию и транспортирование готовых лекарственных средств и относящиеся к этому виды контроля, включая контроль качества готового продукта.

Производство должно быть обеспечено утвержденными технологическими регламентами, методиками и инструкциями, а также должностными инструкциями, в которых четко определена ответственность руководящего персонала за качество готового продукта. Операции технологического процесса должны выполняться и контролироваться квалифицированным персоналом с использованием необходимого оборудования и приборов в специально предназначенных для этих целей помещениях.

Контроль качества исходного сырья, вспомогательных, упаковочных материалов должен быть проведен на стадиях их изготовления или перед применением в производстве. Обязательным является проведение регистрации всех контрольных испытаний сырья, вспомогательных и других материалов, полупродуктов, готовых продуктов, постадийного контроля производства, калибровки приборов и валидация. Предприятие гарантирует, что готовый продукт произведен в соответствии с утвержденными техническими регламентами, а реализация готового продукта осуществлена только после разрешения начальника ОТК (ОКК).

Валидация – документально оформленные действия, дающие высокую степень уверенности в соответствии методики, процесса, материала и пр. заданным требованиям и в том, что их использование будет приводить к заведомо установленным результатам.

На предприятии должна быть в наличии документация, позволяющая контролировать условия хранения продукта в течение срока годности у производителя, а также при транспортировке и до реализации. Фармацевтическое предприятие должно нести ответственность за качество выпускаемых им ЛС.

GMP (Good Manufacturing Practice) – это единая система требований по организации производства, контролю качества ЛС от начала переработки сырья до получения готового продукта. GMP представляет собой свод правил по организации производства и качества ЛС, в т.ч. субстанций, предназначенных для изготовления ГЛС.

Правила GMP – это руководящий, нормативный документ, которому и производство и фирма обязаны подчиняться. Правила GMP обязательны для всех предприятий, выпускающих готовые лекарственные формы (ГЛФ), продукцию медицинского назначения, а также субстанции. Самые жесткие требования предъявляются к инъекционным лекарственным препаратам.

Внедрение GMP - это необходимое условие развития отечественной промышленности, в том числе предприятий, выпускающих продукцию для здоровья. Проведение сертификации на соответствие GMP позволяет предприятиям повышать качество и конкурентоспособность продукции. Работа предприятий по стандартам GMP исключает нестабильность качества в процессе производства и хранения. GMP позволяет сертифицировать само производство, защитить потребителя от некачественной продукции.

Важнейшим аспектом внедрения правил GMP является гуманитарный понимание того, что в России потребитель достоин того, чтобы пользоваться безопасными, эффективными и качественными лекарственными препаратами отечественного производства, отвечающими к тому же покупательным возможностям. В то же время работа по правилам GMP позволяет производителям повысить конкурентоспособность своих препаратов как на внутреннем, так и на мировом рынках, увеличить экспортный потенциал, участвовать в международном разделении труда, что предусмотрено проектом федеральной целевой программы (ФЦП).

Правила правильного производства (GMP) предусматривают: - четкую регламентацию всех процессов производства и контроля качества пригодных для выпуска ГЛС требуемого качества: - проведение валидации всех стадий производства, которые могут оказать влияние на качество продуктов;

-обеспеченность производства обученным и квалифицированным персоналом, необходимыми помещениями, обоснованием и обслуживанием, сырьем, вспомогательными и иными материалами необходимого качества, соответствующими условиями для хранения и транспортировки сырья и материалов; - наличие однозначных и четко изложенных технологических регламентов и инструкций для каждого конкретного производства;

-регистрацию всех этапов производства, подтверждающую выполнение всех требуемых по регламенту операций и соответствие полученных продуктов установленным требованиям по количеству и по качеству; - хранение текущей производственной документации (в т.ч. по реализации готового продукта), что позволяет проследить прохождение каждой серии ЛС;

- обеспечение хранения и реализации готового продукта в условиях, позволяющих свести к минимуму риск снижения его качества; - порядок возврата любой серии ГЛС с анализом причин нарушения его качества и предупреждения повторения выявленных недостатков.

Таким образом, в соответствии с системой GMP: -весь процесс производства должен быть проверен и валидирован - оборудование должно быть квалифицировано -контрольно-измерительная аппаратура откалибрована - все эти операции должны быть задокументированы

Фармацевтическое предприятие должно иметь 10 основных стандартов предприятия, соответствующих всем разделам GMP: управление качеством, персонал, помещения и оборудование, документация, производство, контроль качества, контракты на производство продукции и выполнение анализов, рекламации и отзыв продукции, валидация, самоинспекция.

На базе этих 10 основных стандартов фармпредприятия пишутся положения о структурных подразделениях, которые, в свою очередь, дают материал для написания должностных инструкций, а технологический регламент – рабочих инструкций и методик анализов. Все это позволяет написать Досье предприятия, необходимое для лицензирования.

Производитель лекарственных средств должен организовать производство так, чтобы лекарственные средства гарантированно соответствовали своему назначению и предъявляемым к ним требованиям и не создавали риска для потребителей из-за нарушения условий обеспечения их безопасности, качества или эффективности, то есть: Качество лекарственного средства должно быть обеспечено технологией и организацией производства так, чтобы продукция, не соответствующая установленным требованиям, не могла появиться.

Все лекарственные средства, производимые на территории Российской Федерации и ввозимые на ее территорию подлежат государственному контролю. Порядок осуществления государственного контроля качества, эффективности и безопасности ЛC устанавливается согласно Федеральному закону 61-ФЗ от «Об обращении лекарственных средств» (и 429-ФЗ от «О внесении изменений в Федеральный закон «Об обращении лекарственных средств»), нормативными правовыми актами Российской Федерации, соответствующими федеральными органами исполнительной власти.

Государственный контроль (надзор) в сфере обращения ЛС, согласно требованиям ФЗ 61- ФЗ «Об обращении лекарственных средств», гл. 4, ст.9 включает в себя: 1) лицензионный контроль в сфере производства ЛС и в сфере фармацевтической деятельности; 2) федеральный государственный контроль в сфере обращения ЛС. 3) выборочный контроль качества лекарственных средств. Государственному контролю за соблюдением действующего законодательства в области безопасности и качества ЛС подлежат все ЛC, находящиеся в обращении.

Действующая в настоящее время система государственного контроля качества, эффекти вности и безопасности лекарственных средств включает в себя: -оценку эффективности, безопасности и утверждение стандартов качества на лекарственные средства при регистрации; -оценку качества впервые производимых и впервые ввозимых лекарственных средств при допуске в обращение; -выборочную экспертизу качества лекарственных средств, находящихся в обращении; -мониторинг качества, эффективности и безопасности лекарственных средств, находящихся в обращении; -инспекционный контроль.

Структура государственной системы контроля качества, эффективности и безопасности ЛC: - Федеральный орган исполнительной власти и органы исполнительной власти субъектов РФ, в компетенцию которых входят осуществление государственного контроля качества, эффективности и безопасности ЛC, надзор за фармдеятельностью и иные действия в сфере обращения ЛС; - Научно-исследовательские учреждения, лаборатории по разработке, исследованию и осуществлению государственного контроля качества, эффективности и безопасности ЛС; - Экспертные советы по обращению ЛС при Правительстве РФ; - Этические советы, действующие при учреждениях здравоохранения.

Основные задачи системы государственного контроля качества ЛС: Выявление недоброкачественных и фальсифицированных ЛС в рамках мониторинга качества, выборочный контроль качества ЛС, контроль производства, контроль за качеством и достоверностью испытаний ЛС, мониторинг безопасности ЛП, контроль проведения клинических исследований, взаимодействие с правоохранительными органами, взаимодействие с общественными организациями в сфере обращения ЛС (ассоциациями производителей, аптечных организаций и др.).

Мероприятия по государственному контролю (надзору) имеют своей целью проверку соблюдения требований в части безопасности лекарственных средств для животных и человека, а также проверку и контроль процессов разработки, испытания, производства, изготовления, хранения, перевозки, реализации и утилизации ЛС.

Государственный контроль, помимо контроля конечного продукта, включает также контроль за работой производителя (реализуемый путем инспектирования). Минздрав РФ большое значение придает организации производства и обеспечения контроля качества ЛС на промышленных предприятиях в процессе их производства.

Обеспечение качества производимых ЛС является комплексной задачей, в которую входят: -использование материалов, отвечающих заданным требованиям; -производство продукции в помещениях и на оборудовании, гарантирующих выпуск продукции в соответствии с заданными требованиями; -надлежащая подготовка производства; - соответствие персонала требованиям к профессиональной подготовке, личной гигиене, исполнительности и добросовестности.

Для соблюдения требований по обеспечению качества производство должно быть обеспечено утвержденными технологическими регламентами, методиками и инструкциями (в т.ч. должностными инструкциями, в которых определена ответственность руководящего персонала за качество готового продукта); должен быть разработан обязательный контроль качества промежуточных продуктов, исходного сырья, вспомогательных, упаковочных материалов на стадиях их изготовления или перед применением в производстве.

Система обеспечения качества в производстве лекарственных средств должна гарантировать выполнение основных требований к выпускаемой продукции: -соответствие спецификации (фармакопейной статье); -сохранение своих свойств в течение установленного срока годности; - наличие правильной и четкой маркировки.

Таким образом, в целях обеспечения здоровья населения чрезвычайно важно, чтобы государственная система обеспечения и контроля качества ЛС была надежной, ведь она гарантирует потребителю высокое качество лекарственных препаратов, а производителю - нормальные условия работы.

Производитель лекарственных средств, в свою очередь, должен организовать их производство так, чтобы они гарантированно соответствовали своему назначению и предъявляемым к ним требованиям и не создавали риска для потребителей из-за нарушения условий безопасности, качества или эффективности. Ответственность за выполнение этих требований и организацию системы контроля качества на предприятии несут руководители и все работники предприятия-производителя, а также поставщики и дистрибьюторы.