НЕБЛАГОПРИЯТНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ РЕАКЦИИ Национальные и международные законодательные и нормативные акты. При подготовке презентации были использованы материалы авторов с кафедр фармакологии и клинической фармакологии ММА (г.Москва), РГМУ (г.Москва), РУДН (г.Москва), материалы фармацевтических фирм, опубликованные в открытой печати, руководство по Фармаконадзору ВОЗ (перевод и издание - Украина, Киев), данные с сайта ВОЗ и др. ПЕРВЫЙ МГМУ имени И.М.Сеченова Кафедра фармакологии фармацевтического факультета РОМАНОВ Борис Константинович, доктор медицинских наук, профессор каф. фармакологии фарм.ф-та

Современная фармакотерапия: - высокоактивная («агрессивная», но много ОТС), - обезличенная (официнальная, «перегрузка» MR), - вариабельная (старение популяции, экофакторы), - комбинированная (поли -терапия, -прагмазия), - глобализованная (расовые, и иные отличия). сопровождается высоким риском НЛР. Поэтому - во всем мире все больше внимания стало уделяться вопросам безопасности лекарственных средств.

Масштаб проблем безопасности ЛС оценивается результатами фармако- эпидемиологических исследований: В США: 3,5-8,8 млн. пациентов ежегодно госпитализируется вследствие НПР, а тыс. больных ежегодно погибает. Во Франции: 1,3 млн. пациентов с НПР в год, из них 33% - серьезные и в 1,4% - летальные; около 10% госпитализированых – из-за НПР. В ФРГ: НПР – причина госпитализации у 5,8% больных.

Контроль безопасности ЛС – это выявление, анализ и предупреждение любых возможных проблем, связанных с ЛС (медицинских и иных). The importance of Pharmacovigilance, WHO, 2002.

Медицинские проблемы, связанные с ЛС. 1. Нежелательные побочные реакции (НПР). 2. Off-label (не по инструкции); и Unlicensed (у детей) drug. 3. Некачественные ЛС и фальсификаты. 4. Острые и хронические отравления. 5. Злоупотребления ЛС. 6. Неблагоприятные взаимодействия ЛС. 7. Смертность, вызванная ЛС.

Типы НПР (классификация ВОЗ) Тип А - дозозависимые ПР, ~ 75% всех НПР (>1:100), невысокая летальность. Фармакологические и токси- кологические побочные эф- фекты - абсолютная и отно- сительная передозировка. Тип В - дозонезависимые, ~ 25% всех НПР (

Применимость методов выявления НПР Частота НПР Метод > 10%10-1%1-0,1%0,1- 0,02% 0,02- 0,001 % < 0,001 % Метод спонтанных сообщений -+++ Спонтанные сообщения на уровне ВОЗ (72 страны) Интенсивное монитори- рование в стационаре Мониторинг выписываемых рецептов Наблюдение типа «случай- контроль» Метод учета медицинских записей о больном Клинические исследова- ния (фаза III-IV) метод не применяется или малоэффективен; + - метод может быть полезен; ++ - метод очень подходит

Методы, оптимальные для выявления НПР Тип АТип ВТип СТип D КИ (фаза III-IV) Метод спонтанных сообщений Исследования типа «случай- контроль» Когортные исследования Мониторинг выписываемых рецептов Когортные исследования с длительным наблюдением Метод учета записей о больном Мониторинг выписываемых рецептов Исследования типа «случай- контроль» Анализ заболе- ваемости и потребления ЛП Спонтанные сообщения Данные регистров заболеваний Метод учета записей о больном Эксперимен- тальные исследования на животных Метод учета записей о больном Долговремен- ный мониторинг выписываемых рецептов.

Цель системы контроля безопасности – это снижение заболеваемости и смертности, вызываемых ЛС. Безопасность ЛП должна изучаться на всех этапах его «жизни» на рынке так как (даже после тщательно проведенных ДКИ и КИ) одно только официальное разрешение на его применение НЕ ЯВЛЯЕТСЯ ГАРАНТИЕЙ ЕГО БЕЗОПАСНОСТИ ДЛЯ ВСЕХ БОЛЬНЫХ

Этапы исследования безопасности ЛС: 1. ДКИ (вероятность предсказания переносимости человеком – 65-70%) 2. КИ (выявляют риск НПР 1%) 3. Послерегистрационные исследования (выявляют риск НПР >0,02%) при 3,255 млн.наблюдений при 2000 наблюдений Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ -GLP GCP

Для чего нужна фаза-4 ? В связи с тем, что ДКИ и КИ не позволяют выявить весь спектр возможных НПР, очевидна необходимость продолжения исследований безопасности Пример: Аспирин – 39 лет применения для выявления гастродуоденотоксичности (1899 – 1938 гг.), и еще 20 лет на то, чтобы признать этот факт. С этой целью во многих странах стали создаваться национальные центры и службы по контролю безопасности лекарств. ФАРМАКОНАДЗОР

Развитие систем контроля безопасности ЛС США: 1906 г. - Харли Вашингтон Вайли - Бюро Химии (с 1931 г. - FDA) г. – Департамент по изучению дискразий крови, вызываемых лекарствами г.- FDA утверждает и спонсирует программу по мониторингу НПР. СССР: 1936 г. – Резолюция Бюро Ученого мед.совета Наркомата ЗО РСФСР «О порядке испытания новых лекарственных средств и методик, которые могут представлять опасность для здоровья и жизни человека» г. – Отдел учета, систематизации и экспресс-информации о побочном действии лекарственных средств при МЗ (выявление, анализ, отчетность в МЗ) г. – Отдел утвержден как Всесоюзный орг-метод центр (ВЦПДЛ) – до 1991 г. ФРГ: 1958 г. – Комиссия по лекарствам Германского медицинского общества начала учитывать и оценивать сообщения о НПР от врачей и фармацевтов. Великобритания: 1963 г. – Комитет по безопасности лекарств при МЗ г. – «программа желтых карт» - спонтанных добровольных сообщений Франция: 1973 г. – 6 региональных центров Фармаконадзора (с 1984 года – 29 центров) г. – законодательная обязанность врачей и фармацевтов сообщать о НПР. Китайская Народная Республика: 1998 г. – создание SDA (State Drug Administration) - государственного органа контроля качества ЛС (аналог ЕМЕА в Евросоюзе и FDA в США).

Национальные центры контроля безопасности Включенные в структуру контрольно-разрешительных систем, регламентирующих обращение ЛС: США, Канада, Австралия, ФРГ, Франция, Китай (Департамент Безопасности ЛС), Япония, Российская Федерация (ЦККиСЛС; ФГУ «НЦ ЭСМП» + 5 филиалов) и др. Входящие в структуру контрольно-разрешительной системы, но располагающиеся на базе университетов или больниц: Южно-Африканская Республика, Новая Зеландия, Хорватия, Индонезия и др. Опыт их работы показывает, что такая система обеспечивает высокий уровень фармаконадзора в стране. Децентрализованные системы: Франция (региональное расположение центров – по провинциям), Смешанные системы: Великобритания – единый НЦ КБЛ, входящий в структуру контрольно- разрешительной системы + 5 региональных университетских центров, стимулирующих активность мед.учреждений. Япония – единый НЦ КБЛ + назначенные МЗ «контролирующие больницы» (выявляют НПР) «контролирующих аптеках» (выявляют НПР на ОТС). Комбинированные системы: В Канаде, Новой Зеландии и в штате Аризона США – центры КБЛ функционируют и как информационные центры по токсикологии.

Международное сотрудничество в области контроля безопасности ЛС 1962 г. (через 9 месяцев после выявления «талидомидовой эпидемии») – Международная программа по безопасности ЛС ВОЗ г. – Всемирная ассамблея здравоохранения приняла Резолюцию по созданию международной системы мониторинга лекарств (WHA 20.51) 1967 г. – Создан Сотрудничающий центр ВОЗ по международному мониторингу лекарств (в настоящее время в Программе воз участвуют 72 страны, еще 8 стран являются ее ассоциативными членами) – более 3 млн. сообщений о НПР в базе данных (рассылки сообщений – Alerts, электронные – Vigimed) г. – начало выпуска информационных писем ВОЗ (WHO Newsletters) г. – сайт Программы ВОЗ –

Рекомендации по совершенствованию службы контроля безопасности ЛП 1.Повышение уровня компетенции мед.и фарм.работников – введение в программы обучения студентов и на ФПДО. 2.Разработка государственной политики и программы действий в области контроля безопасности лекарств. 3.Обеспечение финансирования, достаточного для функционирования Федерального и региональных центров контроля лекарственной безопасности. 4.Разработка, принятие и выполнение законодательных и регулирующих положений в области Фармаконадзора, закона о лекарствах и других нормативных актов в области безопасности лекарств.

Литература А. В. Астахова, В. К. Лепахин. Лекарства. Неблагоприятные побочные реакции и контроль безопасности. ЭКСМО, Рейхарт Д.В. Неблагоприятные побочные реакции лекарственных средств. Литтерра, А. Б. Зборовский И. Н. Тюренков Ю. Б. Белоусов Неблагоприятные побочные эффекты лекарственных средств, МИА, 2008.