Фторхинолоны клиническая фармакология и особенности действия Карева Е.Н.,д.м.н., профессор кафедры молекулярной фармакологии РГМУ, кафедры фармакологии 1-го МГМУ им. Сеченова

В последние годы многие патогены проявляют резистентность к большинству традиционных АБ, поэтому как альтернатива все чаще используются ФХ Jacobs MR, Felmingham D, Appelbaum PC, et al. The Alexander Project 1998–2000: susceptibility of pathogens isolated from community-acquired respiratory tract infection to commonly used antimicrobial agents. J Antimicrob Chemother 2003;52:

Tracking Resistance in the US Today (TRUST 9 – TRUST 13) Surveillance Study

согласно докладу TRUST 13*(2009) 26.4% изолятов S. pneumoniae полученных в проявляют свойства полирезистентности.

Факторы риска выявления резистентных штаммов S.pneumoniae: 1. возраст старше 65 лет, 2. терапия АБ в течение последних 3 месяцев, 3. хронический алкоголизм, 4. иммунодефицитные заболевания, 5. множественные сопутствующие заболевания внутренних органов. Этиологическая значимость P. aeruginosa возрастает при "структурных" заболеваниях легких (бронхоэктазы, муковисцидоз), кахексии, длительном лечении ГК, терапии АБ широкого спектра действия более 7 дней за последний месяц.

вероятность развития резистентности МО после курса терапии Высокая средняя низкая макролиды и амино- пенициллины защищенные пенициллины, цефалоспорины III и фторхинолоны защищенные пенициллины, цефалоспорины III и фторхинолоны Цефалоспорины II/ Ш

фторхинолоны у МО нет естественных механизмов защиты Медленное развитие резистентности Отсутствие плазмидной резистентности

Резистентность к левофлоксацину Частота образования мутаций в диком типе клинического штамма S. pneumoniae (Spn-058) для лево очень мала =

ФХ эффективны в отношении полирезистентных МО: левофлоксацин эрадицировал все полирезистентные штаммы пневмококков - Penicillin + cephalosporin Penicillin + TMP-SMX Cephalosporin + TMP-SMX Penicillin + cephalosporin + TMP-SMX полученные из отделяемого у детей с реккурентным гнойным отитом. Carolina Soley, ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, 2005

АБ и гиразная активность АБ активность + Гр(+) эффект Абсолютно необходимы для бак.транспорта и связывания с гиразой связывание с гиразой Контроль АБ активности, фармакокинетика Фармако- кинетика анаэробная активность контроль активности, Ф/кинетика адаптировано по M.I.Andersson, A.P.MacGowan, 2003.

ОСНОВНЫЕ ГРУППЫ И ПРЕПАРАТЫ ФХ моча системные Налидиксовая кислота Оксолиновая кислота Пипемедиевая кислота НорфлоксацинПефлоксацинЛомефлоксацин Моксифлоксацин Гатифлоксацин Гемифлоксацин +anaerobe +S.pneumoniae +pseudomonas Entero- bacteriaceae

Механизм действия ФХ Фторхинолоны блокируют 2 фермента со строго определенными функциями, блокируя ДНК репликацию. Топоизомераза IV (parC, parE) Фторхинолон ДНК - гираза (gyr A, gyr B)

ДНК- гираза ФХ

Результат блокады ФХ топоизомеразы IV типа

Препараты Ингибирование фермента, ИД 50 мг/л * ДНК-гираза Е.coli KL-16 Топоизомераза тимуса теленка (топоII ) Индекс - ИД 50 топоII:ИД 50 ДНК-гираза Ципрофлоксацин0, Офлоксацин0, Норфлоксацин1, Спарфлоксацин0,39>200>513 Ломефлоксацин0, Активность ФХ в отношении ДНК-гиразы E.coli и топоизомеразы II млекопитающих С.М. Навашин, П.С. Навашин, "Антибиотики и химиотерапия"

ММД ФХ – 2.

AcrA, AcrB, and TolC Efflux Pump Complex ФХ ММД ФХ – 2.

ФХ (ципро) повреждают механизм бактериальной коммуникации (кворум- чувствительность, пневмококки) (Skindersoe ME, 2008).

ФХ ( cipro-, moxi-, grepa- и sparfloxacin): стимулируют синтез IL-2 и γIFN ; снижают продукцию про- воспалительных цитокинов Il-1 и TNFα. (Stewart et al., 2003).Stewart et al., 2003 Особенно выражено иммуномодулирующее действие ФХ на фоне латентной или хронической инфекции. (цАМФ (ФДЭ) и NF-kappa B, АР-1 + триггерное действие на эукариотический эквивалент бактериальных белков SOS сигнала).

Противовоспалительный эффект ципрофлоксацина – (синтез IL-8 S. aureus Newman) – сопоставим с действием преднизолона. F Sachse Anti-inflammatory effects of ciprofloxacin in S. aureus Newman induced nasal inflammation in vitro J Inflamm (Lond). 2008; 5: 11.

Противовоспалительная активность ципрофлоксацина показана в рандомизированных контролируемых исследованиях (Prantera C, 1994; 1996; 2001).

Терапия ципрофлоксацином вызывает: снижение чрезмерной окислительной активности фагоцитов с повышением их функционального резерва; способствует сдвигу иммунного ответа в сторону Тх2, предупреждая развитие хронической программы течения воспалительного процесса А.Н.Кузнецов и соавт. (2000)

У пациентов с тяжёлой пневмонией левофлоксацин вызывает более быстрое снижение уровня ФНОα в плазме, восстановление сатурации кислорода и ЧСС по сравнению с пациентами лечеными цефтриаксоном. Calbo E, Antimicrob Agents Chemother, 2008

Фармакокинетика ФХ препаратдоза C max (µg/ml) Т 1\2 (час) 500 mg p.o. q12h mg i.v. q12h mg p.o. q24h Gatifloxacin 400 mg p.o. q24h Clinafloxacin 200 mg i.v. q12h Moxifloxacin 400 mg p.o. q24h E. Pickerill, 2000

Фармакокинетика ФХпрепарат V d (L/kg) F (%) Связывание с белками (%) экскреция Ciprofloxacin % renal 33% hepatic Levofloxacin % renal Gatifloxacin % renal Clinafloxacin % renal Moxifloxacin % renal E. Pickerill, 2000

« ФХ - хорошо проникает в ткани – его уровень в ткани легкого в 25 раз превышает концентрацию в крови. В жидкости на поверхности эпителия нижних дыхательных путей и в слизистой околоносовых пазух он накапливается в концентрации в 12 раз большей, чем МИК для S.pneumoniae.

Биодоступность У ФХ высокая, однако одновременное введение препаратов, в состав которых входят мультивалентные ионы (алюминий, магний, кальций, цинк) – антациды, sucralfate, VIDEX® (didanosine) снижают абсорбцию хинолонов.

Ципрофлоксацин – «Ципролет ® » Разработан в 1983 г. специалис- тами АО Байер (Германия) Под торговой маркой « Ципролет ® » Выпускается по лицензии с 1992 г. (18 лет) фирмой «Dr. Reddys Laboratoris LTD»

«Ципролет ® » Зарегистрирован в FDA Доказана не только ФК, но и клиническая эквивалентность оригинальному препарату

показан для лечения инфекций, вызванных чувствительными к препарату МО, в том числе смешанных инфекций, вызванных двумя и более МО. Используется для лечения инфекций, которые вызваны мультирезистентными бактериями. Ципролет®

лидирующее положение при лечении ИМП, т.к. является наиболее активным препаратом в отношении Гр«-» флоры, которая преобладает в структуре инфекций мочевыводящих путей Ципролет®

Метаболизм ципрофлоксацина в печени - cyt P450 1A2 (CYP1A2) 4 метаболита с АБ-активностью определяются в моче oxociprofloxacin (M3) sulfociprofloxacin (M2), desethylene ciprofloxacin (M1), formylciprofloxacin (M4). Полная экскреция - 24 ч. Элиминация сбалансированная – 66% почки, 33% – ЖКТ ( с желчью + трансинтестинальная элиминация ). Ингибирует CYP1A2, что может сопровождаться повышением уровня его субстратов – эуфиллин, кофеин (и CYP3A4).

Спектр уропатогенов в амбулатории и стационаре

МПК ФХ против главных уропатогенов

Время, за которое достигается элиминация 90% клеток E. Coli

ИМП ФХ являются препаратами 1-ой линии в лечении: 1. Острого цистита; 2. Острого неосложненного ПН; 3. Осложненных форм ИМП; 4. Острого и обострении хр. бактериального простатита; 5. Эпидидимита, орхита и орхоэпидидимита. Федеральное рук-во по использованию ЛС, М., 2009

Применение Ципролета в клинической практике Инфекции дыхательных путей: 1. Пневмонии 2. бронхиты 3. инфекционный плеврит 4. эмпиема 5. абсцесс легкого 6. инфицированные бронхоэктазы Инфекции ЛОР-органов: 1. средний отит 2. Cинусит Инфекции мочевыводящих путей: 1. острый и хронический пиелонефрит 2. простатит 3. цистит 4. эпидидимит

Применение Ципролета в клинической практике Инфекции ЖКТ: 1. брюшной тиф 2. бактериальные диареи Инфекции кожи и мягких тканей: 1. Инфицированные язвы 2. Раневые инфекции 3. Абсцессы 4. Инфицированные ожоги Заболевания, передаваемые половым путем: 1. Гонорея 2. Мягкий шанкр Сифилис: при сифилисе ципрофлоксацин не эффективен. Трихомониаз: при трихомониазе ципрофлоксацин не эффективен.

Применение Ципролета в клинической практике Инфекции костей и суставов: 1. острый и хронический остеомиелит 2. септический артрит Хирургические инфекции Тяжелые системные инфекции: 1. Септицемия 2. Бактериемия и инфекции у больных с ослабленным иммунитетом

Практические рекомендации Всемирной Гастроэнтерологической Организации (ВГО) ОСТРАЯ ДИАРЕЯ Март 2008

cумм ПЭ ЖКТ ПЭ ЦНС ПЭ Кожа ПЭ ФХ (%) ссылки Ciprofloxacin5,83,41,10,7 Schacht et al. (1988) Levofloxacin 2 – 10 5,1 0,2 – 1,1

Один из самых безопасных и быстродействующих АБП, что подтверждено его более чем 18-летним использованием на рынке и почти 500 миллионов назначений! Ципролет ® Ретроспективный анализ не выявил достоверных различий в профиле безопасности ципрофлоксацина у пациентов до и после 65 лет. [Heyd A, Haverstock D; Clin Ther 22 (10): (2000)]

Высокоэффективный антимикробный препарат с широкими показаниями для лечения бактериальных инфекций различной локализации, включая тяжелые формы заболевания. Ципролет ®

Левофлоксацин разработан в конце 1980-х годов в Японии Под торговой маркой «Леволет ® Р» выпускается по лицензии с 2009 г. «Dr. Reddys Laboratories LTD»

Левофлоксацин – МПК для основных возбудителей ВозбудительМПК 90, мкг/мл Грамположительные микроорганизмы Streptococcus pneumoniae1,0 Staphylococcus aureus0,25 Streptococcus pyogenes0,78 Грамотрицательные микроорганизмы Haemophilus unfluenzae0,03 Moraxella catarrhalis0,1 Klebsiella pneumoniae0,12 Escherichia coli0,06 Атипичные микроорганизмы Chlamydia pneumoniae0,25 Mycoplasma pneumoniae0,06

Абсолютная биодоступность – 99% Т1/2 - 6,8 – 8,9 ч Постантибиотическое действие 3-4-часа Левофлоксацин – фармакологические свойства

Обладает хорошей переносимостью Наиболее часто встречающиеся ПЭ при приёме левофлоксацина обычно варьируют от лёгкой степени к средней: тошнота % диарея % Разрешён к применению с 18 лет Левофлоксацин – Безопасность и переносимость

Инфекции ЛОР - органов ( острый синусит ) Инфекции нижних дыхательных путей ( обострение хронического бронхита, внебольничная пневмония ) Инфекции кожи и мягких тканей В составе комплексной терапии лекарственно устойчивых форм туберкулеза Осложненные инфекции почек и мочевыводящих путей ( пиелонефриты ) Простатит Левофлоксацин – Основные показания

Левофлоксацин - Противопоказания Пациенты с гиперчувствительностью к ФХ Детский и подростковый возраст (до 18 лет) Беременность и период лактации Эпилепсия Поражение сухожилий при ранее проводившемся лечении фторхинолонами

ДОЗЫ

серийные образцы аспирата из синусов во время лечения продемонстрировали быструю эрадикацию патогенов после первой дозы левофлоксацина

Исследование высокодозового кратковременного лечения левофлоксацином острого бактериального синусита ВЫВОД: лечение левофлоксацином в дозе 750 мг 5 дней обладает не меньшей эффективностью по сравнению с дозой 500 мг 10 дней. Michael Poole, Otolaryngology-Head and Neck Surgery (2006) 134, Эрадикация n (%) Рецидив n (%) Левофлоксацин 750 (N = 135) b 127 (94,1)8 (5,9) Левофлоксацин 500 (N = 130) 123 (94,6)7 (5,4)

Предпочтительный термин системы органов а Левофлоксацин 750 мг (N = 389) n (%) Левофлоксацин 500 мг (N = 391) (%) 95%-ный ДИ b Нарушения со стороны центральной и периферической нервной системы Головокружение12 (3,1)5(1,3)(-4,0, 0,4) Головная боль18 (4,6)12 (3,1)(-4,4, 1,3) Нарушение со стороны органов ЖКТ Боль в животе4(1,0)10 (2,6)(-0,5, 3,5) Диарея20 (5,1)19 (4,9)(-3,5, 2,9) Диспепсия8 (2,1)8 (2,0)(-2,1, 2,1) Сухость во рту10 (2,6)6(1,5)(-3,2, 1,1) Тошнота с 32 (8,2)17 (4,3)(-7,4, -0,4) Рвота d 14 (3,6)5(1,3)(-4,6, 0,0) Психиатрические нарушения Бессонница11 (2,8)10 (2,6)(-2,7, 2,1) Нарушения, в основе которых лежит развитие устойчивости Кандидоз половых органов3 (0,8)10 (2,6)(-0,1, 3,7) Вторичные термины Реакция в месте процедуры6(1,5)8 (2,0)(-1,5, 2,5) Общее количество пациентов с нежелательными явлениями 155(39,8)135 (34,5)(-12,2, 1,6)

Резистентность короткий срок влияние левофлоксацина и азитромицина на чувствительность орофарингеальной флоры к АБ. 143 здоровых добровольца 71 -левофлоксацин в дозе 750 мг 1 раз в сутки 5 дней 72 -азитромицин в дозе 500 мг в 1 день, затем 250 мг 1 раз в сутки со 2 по 5 день. Nord CE., Curr Med Res Opin 2009.

резистентные стрептококки (S. mitis, S. salivarius, S. Sanguis) 53 из 117 штаммов – гр.азитро 0 из 121 штаммов – гр.лево Nord CE., Curr Med Res Opin 2009

Нижние дыхательные пути частота выделения полирезистентных штаммов S. Pneumoniae при ВБП в некоторых странах составляет >30% и H. Influenzae, продуцирующих beta-lactamase - 12% to 27% Karlowsky J.,2003

В исследовании TRUST : 96–100% штаммов S. neumoniae, резистентных к трем и более АБП, были чувствительны к левофлоксацину. Karlowsky J., Antimicrob Аgents Сhemother 2008.

Короткий курс левофлоксацина при внебольничной пневмонии 530 пациентов. Частота НЯ была низкой и не отличалась между группами. Dunbar L., Clin Infect Dis, 2003.

А.Н. Цой, 2003 применение левофлоксацина при: лечении ВП в амбулаторных условиях (монотерапия) 1. у больных при неэффективности первоначального лечения (пенициллины, макролиды, п/о цефалоспорины и др.), 2. у больных с высоким риском инфекции, вызванной резистентным пневмококком: возраст > 65 лет, лечение b-лактамами в течение последних 3х мес. алкоголизм иммуносупрессивные состояния, включая терапию ГК тяжелые сочетанные заболевания.

Дозирование Левофлоксацин применяется : При остром синусите, обострении хронического бронхита, внебольничной пневмонии, инфекциях кожи и мягких тканей по 500 мг 1 раз в сутки, При почечной недостаточности ( клиренс креатинина 20–50 мл/мин ) необходимо снизить дозу на 50%, а при тяжелом поражении почек ( клиренс креатинина

Пиелонефрит Хронический бактериальный простатит

Пиелонефрит – Определение Пиелонефрит неспецифическое воспалительное заболевание почек бактериальной этиологии, характеризующееся поражением почечной лоханки, чашечек и паренхимы почки Признаки пиелонефрита: высокая температура тела (до 40°С) с ознобом симптомы интоксикации боль в области поясницы нарушения мочеиспускания Основные причины пиелонефрита: инфекций (кишечная палочка, стафилококк, стрептококк, энтерококк) переохлаждение застой мочи гормональный сдвиг изменение внутрипочечного давления перенесенные ИППП

Хронический бактериальный простатит – Определение Хронический бактериальный простатит заболевание, характеризующееся периодически рецидивирующей инфекцией мочевыводящих путей и длительной персистенцией бактерий в секреторной системе простаты Признаки ХБП: болях в области малого таза, промежности и половых органов Основные причины ХБП: МО Хроническое переохлаждение Несвоевременное опорожнение мочевого пузыря Длительные периоды воздержания (дизритмия половой жизни) Малоподвижный образ жизни Сопутствующие заболевания мочеполовой системы (пиелонефрит) Вредные привычки

Полимикробная этиология хронического бактериального простатита Наиболее распространенными этиологическими агентами ХБП являются представители семейства грамотрицательных бактерий: Escherichia coli (кишечная палочка) - 65% - 80% Pseudomonas aeruginosa (синегнойная палочка), виды Serratia, виды Klebsiella, Enterobacter aerogenes, Acinetobacter spp % Энтерококки – 5-10%

Левофлоксацин хорошо проникает в ткани предстательной железы, и его концентрация там составляет 3:1 по отношению к концентрации в плазме крови Левофлоксацин – Проникновение в ткани

Двойное слепое рандомизированное сравнительное исследование применения левофлоксацина 750 мг /день 5 дней с ципрофлоксацином 400/500 мг два раза в день 10 дней при лечении осложненных инфекций мочевыводящего тракта и острого пиелонефрита 1109 участников с подтвержденным диагнозом ОП или оИМП Пациентки с ИМП имели как минимум один осложняющий фактор: нейрогенный мочевой пузырь или задержка мочи; частичная обструкция, почечная опухоль или фиброз, деформацию уретры; и/или интермиттирующую катетеризацию UROLOGY 71: 17 – 22, © 2008 Elsevier Science Inc. Peterson J.

Сравнение с Ципрофлоксацином Режим дозирования: левофлоксацин – 1 раз в сутки ципрофлоксацин - 2 раза в сутки ЛевофлоксацинЦипрофлоксацин Общая клиническая эффективность 75 %72,8 % Микробиологическая эрадикация 75%76,8% Эрадикация Escherichia coli 93,3 %81,8 %

Вывод: оба режима лечения эффективны и безопасны при лечении оИМП и острого пиелонефрита: 5-дневный курс терапии Леволетом в дозе 750 мг один раз в день, сравним с 10-дневным курсом терапии ципролетом в дозе 400/500 мг два раза в день. UROLOGY 71: 17 – 22, © 2008 Elsevier Science Inc. Peterson J.

Место ФХ в Российских стандартах лечения пиелонефрита и хронического бактериального простатита Пиелонефрит (острый неосложненный) Простатит (острый; хронический) Терапия выбора Цефтибутен 0,4 г 1 р/с Цефиксим 0,4 г 1 р/с Ципрофлоксацин 0,5 г 2 р/с или в/в 0,4 г 2 р/с Левофлоксацин вн, в/в 0,5 г 1р/с Левофлоксацин 0,5 г 1 р/с Ципрофлоксацин 0,5 г 2 р/с Альтернативная терапия Амоксициллин/клавуланат 0,625 г 3 р/с Ко-тримоксазол 0,96 г 2 р/с

Леволет® Р – Схема лечения пиелонефрита и простатита ПоказаниеРежим дозированияДлительность лечения Пиелонефрит250 – 500 мг 1 раз в сутки 7-10 дней Простатит500 мг 1 раз в сутки 28 дней

Левофлоксацин применялся у более 400 млн. пациентов по всему миру; проведено множество КИ, в которых подтверждена его высокая эффективность и безопасность при таких показаниях как острый синусит, обострение хронического бронхита, внебольничная пневмония, нозокомиальная пневмония и др.

Безопасность Левофлоксацин считается одним из самых безопасных АБП. Однако при его назначении существует ряд ограничений. Левофлоксацин не применяется у беременных и кормящих женщин, у детей и подростков. Препарат противопоказан пациентам, у которых в анамнезе имеются нежелательные реакции на лечение ФХ. У больных пожилого и старческого возраста не требуется коррекции доз.

Леволет соответствует не только фармакокинетическим характеристикам, но и клинической эффективности оригинального препарата и поэтому отвечает всем критериям рационального подхода к этиотропной терапии инфекционных заболеваний

; www2.standardandpoors.com ; ; ; ec.europa.eu ; ; ; ; online.wsj.com,

Левофлоксацин в сравнении с амоксициллин/клавуланатом при лечении рецидивирующего и персистирующего острого среднего отита у детей многоцентровое двойное слепое исследование. Дети в возрасте от 6 мес. до 5 лет рандомизировались в отношении 1:1 в группы левофлоксацина (10 мг/кг 2 р/с) или амоксициллин/клавуланата (соотношение компонентов 14:1; доза амоксициллина 45 мг/кг 2 р/с). все- 10 дней. Noel GJ, Pediatr Infect Dis J 2008; 27(6):

включено 1650 детей с ОСО Noel GJ, Pediatr Infect Dis J 2008; 27(6):

Не было различий между двумя группами по частоте и типу НЯ. Noel GJ, Blumer JL, Pichichero ME, Hedrick JA, Schwartz RH, Balis DA, Melkote R, Bagchi P, Arguedas A. A randomized comparative study of levofloxacin versus amoxicillin/clavulanate for treatment of infants and young children with recurrent or persistent acute otitis media. Pediatr Infect Dis J 2008; 27(6): Однако, следует помнить, что левофлоксацин, как и все другие ФХ, в РФ разрешён к применению только у взрослых.

левофлоксацин при лечении ВБП у детей Bradley J.S. Pediatr Infect Dis J 2007; 26(10): пациентов от 6 мес. до

До настоящего времени ни в США, ни в России ФХ не одобрены для применения у детей.

Спасибо за внимание. ; www2.standardandpoors.com ; ; ; ec.europa.eu ; ; ; ; online.wsj.com,