Мониторинг и аудит клинических исследований

Определение Мониторинг - деятельность, заключающаяся в контроле за ходом клинического исследования, обеспечении его проведения, сбора данных и представления результатов в соответствии с протоколом, стандартными операционными процедурами, надлежащей клинической практикой (GCP) и нормативными требованиями ICH GCP / ГОСТ Р

Мониторирование может осуществляться сотрудник спонсора контрактно-исследовательская организация (Contract Research Organisation, CRO) независимый монитор

Цели мониторирования Убедиться что: права и благополучие субъектов защищены представленные данные являются точными, полными и подтверждаются первичной документацией исследование проводится в соответствии с текущей версией протокола/поправок и требованиями GCP

Виды визитов визит селекции исследовательского центра визит открытия центра плановый мониторинговый визит внеплановый мониторинговый визит ко-мониторинговый визит аудит визит закрытия центра

Обязанности монитора проверить адекватность квалификации исследователей и достаточность имеющегося персонала для проведения исследований проверка соблюдения исследователем протокола убедиться в том, что письменное информированное согласие каждого субъекта было получено до начала участия в исследовании проверить соблюдение критериев включения / исключения проверить правильность, полноту и своевременнность регистрации данных проверить правильность и полноту данных в ИРК, первичных документах и других относящихся к исследованию записях путем сопоставления их между собой

Обязанности монитора проверить сроки годности и условия хранения препарата убедиться в том, что назначение препаратов сделано правильно проверить правильность регистрации распределения и движения препарата должен сообщить исследователю о выявленных ошибках в документах пациентов, и проследить за их исправлением предоставить отчет спонсору

Аудит клинических исследований

Контроль качества главный исследователь, исследовательская команда монитор центра (мониторинговый визит) спонсор / КИО (ко-мониторинговый визит) Data Management (DCF, queries) Проверка качества аудит спонсор КИО независимый аудитор инспекция Министерство здравоохранения и социального развития FDA EMEA

Определение Аудит - комплексная и независимая проверка относящихся к исследованию деятельности и документации, проводимая для подтверждения соответствия этой деятельности, а также процедур сбора, анализа и представления данных протоколу, стандартным операционным процедурам спонсора, надлежащей клинической практике (GCP) и нормативным требованиям. ICH GCP / ГОСТ Р

Цели и задачи аудита Убедиться что: обеспечивается безопасность и соблюдаются права субъектов исследования исследователь и персонал исследования достаточно квалифицированы, имеют соответствующую подготовку для проведения исследования соблюдают протокол и процедуры исследования собранные данные являются достоверными мониторы клинических исследований выполняют свою работу правильно и своевременно подготовка к возможной проверке со стороны официальных инстанций

Виды аудитов Внутренний – проводится сотрудниками отдела качества фармацевтической компании или КИО, которые непосредственно участвуют в данном исследовании Внешний - аудит проводиться независимой третьей стороной, т.е. сотрудниками отдела качества или КИО, которая не принимала никакого участия в организации и проведении данного исследования Аудит организации (qualification audit) - проверяется деятельность сотрудников спонсора или КИО, непосредственно вовлечённых в процесс организации, проведения и контроля клинического исследования Аудит исследовательского центра (on-site audit) - обеспечивает гарантию качества деятельности сотрудников исследовательского центра – непосредственного места проведения клинического исследования.

Аудит исследовательского центра Плановый – 10-25% центров Вне плановый (For Cause Audit) – критерии выбора: большое количество и высокая скорость набора пациентов одновременное участие исследователя в нескольких исследованиях исследовательский центр, в котором довольно часто регистрируются отклонения от протокола и процедур исследования исследовательский центр, в котором зарегистрирован большой процент серьёзных нежелательных явлений, по сравнению с другими центрами, и наоборот, центр в котором исследователь не сообщает или сообщает о незначительном количестве нежелательных явлений по сравнению с другими исследователями факт получения сомнительных данных об эффективности исследуемого препарата подозрение на обман или фальсификацию данных

Время проведения аудита Перед исследованием (обычно для фазы I) В период включения В период наблюдения за пациентами После окончания активной работы с пациентами После закрытия центра

Объекты проверки Случайно выбранные ИРК 100% информированные согласия 100% несовершеннолетних пациентов 100% серьезные нежелательные явления Регуляторные документы Учет и расход препарата Сличение всех документов исследования с первичной документацией

Классификация находок аудита Значительное несоответствие правилам ICH GCP и существенные ошибки в данных исследования – (major findings) - требуются срочные меры для их разрешения. Незначительные ошибки в организации работы мониторов и исследователей – (minor findings) – требуются меры для их разрешения. Советы аудитора - (recommendations), не требующие каких-либо мер со стороны исследователей, направленные на улучшение качества проведения исследования в дальнейшем.

Инспекция клинических исследований

Определение Инспекция - действие уполномоченных органов, заключающееся в официальной проверке документации, оборудования, иных материалов, имеющих, по мнению уполномоченных органов, отношение к клиническому исследованию и находящихся в исследовательском центре, в помещениях спонсора и/или контрактной исследовательской организации, а также иных организациях, имеющих, по мнению уполномоченных органов, отношение к исследованию. ICH GCP / ГОСТ Р

Проводится Министерство здравоохранения и социального развития – для исследований, проводящихся на территории Российской Федерации Food and Drug Administration (FDA) – для исследований с подписанием форм FDA-1572 (Обязательства исследователя) и FDA-3455 (Раскрытие финансовой заинтересованности) European Medicines Agency (EMEA) – для исследований, проводящихся на территории стран Европы

Инспекция Министерства здравоохранения и социального развития Инспектируемый центр предупреждается о проверке в письменной форме Объекты проверки: Случайно выбранные ИРК 100% информированные согласия 100% несовершеннолетних пациентов 100% серьезные нежелательные явления Регуляторные документы Учет и расход препарата Сличение всех документов исследования с первичной документацией

FDA инспекция Плановые - центры для проведения плановых инспекций выбираются наугад, когда нет подозрений в каких-либо дефектах работы исследователей; ежегодно FDA проводит около 200 плановых проверок. Внеплановые – критерии выбора: Исследователь выполняет слишком большое количество работы Исследователь выполнил работу, которая не входит в его специальность Показатели эффективности и токсичности препарата, высылаемые исследователем, значительно превышают показатели эффективности данного препарата, полученные другими исследователями Исследователь набрал слишком много подходящих для исследования пациентов, чем кажется возможным

FDA инспекция Внеплановые – критерии выбора: Исследователь набрал запланированное количество пациентов для проведения клинического исследования «слишком быстро». Исследователь предоставляет лабораторные результаты, которые «слишком постоянны» (слишком незначительны изменения от визита к визиту) или они «слишком отличаются» от результатов, предоставляемых другими исследователями. В FDA поступило замечание на конкретного исследователя со стороны спонсора. Ежегодно FDA проводит около 40 внеплановых проверок работы исследователей.

Объекты инспекции Роль каждого участника исследования, входящего в группу исследователя Степень делегирования полномочий от исследователя. Где проводились конкретные процедуры Как и где собирается и хранится информация Контакты с монитором – как часто происходят и по какой причине Соблюдение требований к Информированному Согласию Пациента Соблюдение постановлений этического комитета Учет препарата Соблюдение Протокола. Выборочный Аудит Данных - Сопоставление ИРК с первоначальной документацией, находящейся в центре. Могут быть запрошены истории болезни выбранных пациентов для сравнения их с ИРК или первоначальной документацией.

Классификация результатов NAI no action indicated. Требования к проведению исследования соблюдены полностью; VAI voluntary action indicated. Неточное соблюдение требований к проведению исследования. Исследователю даются рекомендации на будущее. Данные, полученные исследователем, принимаются FDA для изучения и принятия решения о регистрации препарата; OAI official action indicated. Исследование проводилось с серьезным нарушением международных и/или местных требований, выявлена необходимость регуляторных или административных санкций в отношении исследователя и/или медицинского учреждения вплоть до дисквалификации исследователя и/или предъявления ему судебного иска, либо вплоть до аннулирования полученных результатов.

Дисквалификация исследователей В том случае, если в ходе инспекции будет выявлено, что исследователь неоднократно или намеренно нарушил правила GCP или сообщал заведомо ложные данные спонсору, то: FDA впоследствии не примет данные от этого исследователя FDA уведомит спонсора о том, что данные от этого исследователя не могут быть приняты Черный список – Debarment list

Дисквалификация исследователей

FDA инспекция В течение 15 дней в FDA должен быть послан ответ с планом корректирующих мероприятий Классификация результатов D – дисквалификация. Исследователь лишается возможности участвовать в FDA исследованиях R – ограничение. Исследователь соглашается с ограничениями своих полномочий при участии в исследовании A – восстановление. Исследователь предоставил приемлемые письменные или устные гарантии в том, что он будет следовать GCP

FDA инспекция в России Согласно данным FDA на 7 января 2009 года в российских центрах было проведено 13 инспекций FDA это рекордное количество, начиная с 1995 года, когда в России была проведена первая инспекция Москва – 3 Санкт-Петербург – 6 Саратов – 2 Новосибирск – 1 Ярославль – 1