Эндотелиальная дисфункция в неврологии Каф. неврологии 1 НМАПО им. П.Л.Шупика Проф. Головченко Ю.И., Трещинская М.А., Ключникова О.А.

Актуальность 1.Сердечно-сосудистые заболевания – главная причина внезапной смерти в большинстве европейских популяций, являются важным фактором потери трудоспособности и вносят значительный вклад в увеличение затрат на здравоохранение. 2.Основной патологией является атеросклероз, который может бессимптомно развиваться на протяжении многих лет и обычно со временем прогрессирует. 3.Смерть, инфаркт миокарда и инсульт часто происходят внезапно и до начала лечебных мероприятий, поэтому многие терапевтические вмешательства являются несоответствующими или паллиативными. 4.Большинство случаев возникновения ССЗ связано со стилем жизни и модифицируемыми психо-физиологическими факторами. 5.Модификация факторов риска убедительно продемонстрировала снижение заболеваемости и смертности у лиц как с диагностированными, так и с недиагностированными ССЗ.

Атеросклероз Пенистые клетки Жировые полоски Промежуточное поражение Атерома Фиброзная бляшка Разрыв бляшки Дисфункция эндотелия С первых десятилетийС 30 летС 40 лет Рост за счет накопление липидов ГМК и коллаген Тромбоз, гематома

СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ (ССЗ) Коронарогенные заболевания сердца; Ишемический инсульт или ТИА; Заболевания периферических артерий;

Факторы риска инсульта Немодифицируемые : возраст пол семейный анамнез этническая принадлежность. Модифицируемые : Артериальная гипертензия СД Курение Злоупотреблением алкоголем Фибриляция предсердий Употребление наркотических и психотропных средств Прием пероральных контрацептивов Мигрень Гипергомоцистеинемия

Основные факторы риска АС: Гиперлипидемия Артериальная гипертензия Сахарный диабет Курение Хронический стресс Ожирение Употребление оральных контрацептивов Гипергомоцистеинемия

Факторы риска эндотелиальной дисфункции Курение Дислипидемия Сахарный диабет Артериальная гипертензия

Патогенез сердечно-сосудистых заболеваний КурениеГипертензия СД Дислипидемия Воспаление Адгезия и агрегация клеток крови Пролиферация,рост, и миграция гладкомышечных клеток Вазоконстрикция Дисфункция эндотелия Возраст Dzau VJ. J Cardiovasc Pharmacol. 1990; Cohn JN. J Hypertens Glasser SP et al. Am Heart J 1996; Zhuo JL et al. Circulation Атеросклероз ИНФАРКТ МИОКАРДА ЦЕРЕБРАЛЬНЫЙ ИНСУЛЬТ

Строение сосуда

Основные функции эндотелия: Регуляция сосудистой проницаемости; Регуляция текучести/вязкости крови; Регулирование баланса между вазодилатацией и вазоконстрикцией; Модулирование иммунных и воспалительных процессов; Контроль сосудистого ремоделирования через продукцию клеточных компонентов матрикса и секрецию субстанций, способствующих или ингибирующих клеточную пролиферацию.

Оксид азота Синтез NO усиливается при динамическом напряжении мышечных элементов сосуда, сниженном содержании кислорода в ткани, в ответ на выброс в кровь ацетилхолина, гистамина, норадреналина, брадикинина, АТФ и др. Оксид азота выполняет функции нейромедиатора, транслятора нервных импульсов, обеспечивает бактерицидный эффект. Играет важную роль в процессах обучения и памяти, особенно красочной и пространственной.

Оксид азота Эффекты оксида азота зависят от его концентрации, места продукции, степени диффузии через сосудистую стенку, способности взаимодействовать с кислородными радикалами, уровня инактивации

Эффекты NO - NO обеспечивает вазодилатацию - NO оказывает антитромботическое действие, так как ингибирует адгезию и агрегацию тромбоцитов, препятствует адгезии циркулирующих тромбоцитов и лейкоцитов к эндотелию (через простациклин ) - NO тормозит клеточную пролиферацию и за счет этого оказывает антиатеросклеротическое действие, поскольку задерживает образование неоинтимы и утолщение сосудистой стенки. - NO оказывает прямое отрицательное инотропное действие на сократительную функцию сердца и влияет на адрено- и холинергическую регуляцию - NO является медиатором нитрергических нервов, которые регулируют расслабление стенки кишечника, желудка, эрекцию, дилатацию трахеи, опорожнение мочевого пузыря и некоторые другие висцеральные функции.

Преобладание сосудорасширяющих импульсов

Эндотелий легочных, почечных, церебральных или коронарных сосудов, хотя и схожи анатомически, но существенно различаются по генной и биохимической специфичности, типах рецепторов, наборе белков-предшественников, ферментов, трансмиттеров. Соответственно патологические явления также избирательно развиваются в популяциях сосудистых и капилярных клеток: они неодинаково чувствительны к атеросклерозу, ишемическим нарушениям, развитию отека и др. Биологические мембраны. Методы: Пер. с англ. / под ред. Дж.Б. Финдлея, У.Г.Эванза.-М.:Мир, с.

Различия функций эндотелиоцитов в зависимости от расположения Особенность строения определяет основную функцию капилляров – обменную, без возможности влиять на общее периферическое сосудистое сопротивление. В эндотелиальных клетках сосудов среднего и крупного калибра преобладают синтетическая и метаболическая (захват и инактивация ряда веществ – ацетилхолин, гистамин, брадикинин, катехоламины и др.) функции.

Особенности сосудов головного мозга В головном мозге находятся самые мелкие капилляры; Внутримозговые сосуды имеют более тонкий эндотелий с большим числом пиноцитозных пузырьков и транспортных систем, что указывает на их большую проницаемость, которая возрастает по мере «продвижения» от мягкой мозговой оболочки к паренхиме головного мозга; Структура эндотелиоцитов церебральных вен (многочисленные микроворсы на поверхности клеток, везикулы и вакуоли) так же указывает на их высокую транспортную способность, преимущественно в отношении воды;

Особенности сосудов головного мозга Морфологическим субстратом гематоэнцефалического барьера в первую очередь являются эндотелиальные клетки мозговых капилляров, которые имеют ряд особенностей: эндотелий церебральных капилляров отличается наличием уплотненные межклеточные контакты, мелкие интрацелюлярные поры, большее количество митохондрий и концентрацию окислительных ферментов, обеспечивающих активный двухсторонний транспорт веществ между нейрональной тканью и кровью

Факторы, синтезируемые эндотелиоцитами и регулирующие их функцию Факторы, влияющие на тонус гладкой мускулатуры сосудов КонстрикторыДилататоры ЭндотелинОксид азота Ангиотензин IIПростациклин (PGI 2 ) Тромбоксан А 2 Эндотелиальный фактор деполяризации (EDHF) Факторы гемостаза ПротромбогенныеАнтитромбогенные Тромбоцитарный ростовой фактор (PDGF) Оксид азота Ингибитор активатора плазминогенаТканевой активатор плазминогена Фактор ВиллебрандаПростациклин (PGI 2 ) Ангиотензин-IV Эндотелин-I

Факторы, синтезируемые эндотелиоцитами и регулирующие их функцию Факторы влияющие на рост и пролиферацию СтимуляторыИнгибиторы Эндотелин- IОксид азота Ангиотензин-IIПростациклин (PGI 2 ) Супероксидные радикалыС-натриуретический пептид Факторы, влияющие на воспаление СтимуляторыИнгибиторы Фактор некроза опухоли (TNF-α)Оксид азота Супероксидные радикалы

Значение ЭД в неврологии Структурно-функциональные изменения стенки сосудов при артериальной гипертензии, в том числе их ремоделирование, эндотелиальная дисфункция, секреция вазоконстрикторов, нарушают аутрегуляцию мозгового кровотока и повышают вероятность ишемического повреждения головного мозга. При аневризматическом субарахноидальном кровоизлиянии отмечено повышение уровня эндотелина-1 в плазме крови (Мsaoka H., Suzuki R., Hirata Y. et.al. Raised plasma endothelin in aneurismal subarachnoid hemorrhage // Lancet V.2.-P.1402.). Наблюдается изменение уровня эндотелина-1 у больных кардиоэмболически инсультом на фоне сопутствующее хронической недостаточности кровообращения (Дубенко О.Е. и соавт., 1999).

Значение ЭД в неврологии Установлено повреждение эндотелия капилляров, сосудов мелкого и среднего калибра головного мозга и капилляров периферической нервной системы при рассеянном склерозе, что свидетельствует о системном сосудистом синдроме. По мнению ряда авторов, повышение плазменной концентрации эндотелина-1 является маркером острого церебрального инфаркта (Encabo A., Ferrer M., Marin Y. et.al. vasoconstrictive responses elicited by endotelin in bovine cerebral arteries // Clin. Pharmacol V.23,#1.-P ).

Значение ЭД в неврологии Одним из патогенетических механизмов повреждения и гибели нейронов при острой церебральной ишемии является свободнорадикальный путь (Jesberger J.A. Oxygen free radicals and brain dysfunction // Int. J. Neurosci #57.-P.1-17.). Одним из неспецифических механизмов активации свободнорадикального окисления в мозге является повышенная продукция важного радикального соединения – оксида азота при активации индуцибельной NO-синтазы и увеличеснии продукции цитокинов.

Патогенез сосудистых заболеваний

Механизм ЭД нарушением экспрессии или транскрипции eNOS снижением доступности запасов L-аргинина для эндотелиальной NOS ускоренным метаболизмом NO (при повышенном образовании свободных радикалов комбинация механизмов.

Эндотелийзависимые механизмы L–аргинина: восстанавливает эндотелийзависимую вазодилатацию при атеросклерозе. - стимулирует синтез оксида азота; - уменьшает адгезию лейкоцитов к эндотелию; - уменьшает агрегацию тромбоцитов; - увеличивает элластичнсоть артерий; уменьшает уровень эндотелина в крови;

L–аргинин (Тивортин) способствует улучшению настроения, повышению активности, инициативности и выносливости за счет стимуляции продукции соматотропного гормона гипофиза активирует противоопухолевую цитотоксичность макрофагов, увеличивает число и функциональную активность Т- хелперов Drexler H., Zeiher A.M., Meinzer K., Just H. Correction of endothelial dysfunction in coronary microcirculation of hypercholesterolemic patients by L-arginine // Lancet #338.-P ) (Crager M.A., Gallagher S.j., Girerd X.J. et.al. L-arginine improves endothelium-dependent vasodilatation in hypercholesterolemichumans // J.Clin.Invest #90.-P )

Основные направления терапии ЭД –«Специфическое" воздействие, направленное на улучшение синтеза NO - Тивортин –Коррекция факторов риска ЭД: Отказ от курения Диета Гипотензивная терапия Антиоксиданты (витамины Е, С) Физические нагрузки (умеренные и регулярные) Контроль гликемии у больных с сахарным диабетом Нормализация липидного профиля крови

Коррекция эндотелиальной дисфункции при ССЗ (атеросклерозе) должна быть рутинной и обязательной частью терапевтических и профилактических программ, а также жестким критерием оценки их эффективности.

СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ!

ЭД Негативные последствия данного патологического состояния приводят к нарушению сосудодвигательной функции, пролиферации сосудистой стенки (на уровне меди), изменению структуры и числа эндотелиоцитов, приобретению внутренней поверхности сосудистой стенки адгезивных свойств, увеличеснию ее проницаемости для провоспалительных агентов, модуляции циркулирующих в крови тромбоцитов и гемостатических факторов по пути тромбооразования, что в итоге приводит к макро и микроциркуляторному дисбалансу.